CN102186766B - 水分散性纳米粒子 - Google Patents
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Abstract
本文提供了制备水溶性纳米粒子的方法，所述水溶性纳米粒子包含由表面层涂布的核/壳纳米晶，该表面层包含足够的亲水性配体以使得纳米粒子为水溶性的或水分散性的。本文也提供了交联纳米粒子表面上的分子的方法，该方法可用于上述水溶性纳米粒子。本文还提供了由这些方法得到的纳米粒子组合物。
Description
对在联邦赞助的研究下进行的发明的权利声明
本文公开的实施方案的一部分是在与国家标准与技术研究院的合作协议No.70NANB4H3053的政府支持下进行的。政府对这些实施方案具有一定权利。
背景技术
纳米晶为广泛用于研究生物化学系统以及甚至生物系统的荧光粒子，因为它们易于显示和追踪。纳米晶用作通过它们的荧光发射而易于被观察到的标记，并允许使用者追踪它们，从而研究结合至纳米晶的生化试剂或细胞的位置、传输或环境。或者，可将纳米晶连接至如抗体的特定亲和试剂，然后纳米晶可用于显示相应的抗原，了解抗原的位置、传输或环境。由于纳米晶在生物化学系统和生物系统中的广泛用途，重要的是使得纳米晶与那些系统可相容。相容性的一个方面为水溶性：尽管纳米晶是不真正溶解的粒子，由于其尺寸小，其在许多方面表现得像可溶性分子。因此，具有适应于与水相容的表面的纳米粒子通常表现为似乎可溶于水中，尽管可更恰当地认为纳米粒子为水分散性的，但在本文有时将其称为水溶性的。
制备荧光性的并具有疏水性表面的核/壳纳米晶的方法是公知的。这些纳米晶的疏水性表面通常源于粒子表面上的疏水性钝化配体涂层，所述疏水性钝化配体如三辛基膦(TOP)、三辛基氧化膦(TOPO)、油酸、辛基膦酸(OPA)或四癸基膦酸(TDPA)。这些疏水性钝化配体具有许多作用，包括但不限于：通过使反应性分子(以及甚至溶剂)远离纳米晶表面而保护纳米晶表面、防止多个纳米粒子的聚结、防止可充当激发电子或空穴的阱位点并由此促进非辐射复合(即降低量子产率)的悬空键和其他类似的表面缺陷，或者保护纳米晶免于在其光活化态时可发生的反应。这些配体提供了烷基层，所述烷基层形成包围纳米晶的溶剂暴露表面，因此它们使得纳米晶有效地疏水而无论纳米晶表面本身的性质如何。这些紧密结合的配体以及与这些配体结合的纳米晶形成纳米粒子。由于纳米晶的表面具有许多用于这种配体的结合位点，这些配体在纳米晶的表面上堆积，从而形成配体分子的表面层。这通常导致纳米晶的大多数或全部暴露表面涂布有配体所悬挂的烷基层，而生成具有极疏水性的(即与水不相容的)表面的纳米晶。
已报道了改性纳米晶以使得它们更水溶性的数种方式。一种成功的方法涉及利用暴露表面的疏水性质来粘附亲水性部分。Adams等人(U.S.专利No.6,649,138)使用了该方法：他们构造了具有极性基团(羧酸酯)和长链烷基(疏水性区域)的两亲性聚合物，并将这些两亲性聚合物引入常规纳米晶的疏水性表面上。AMP的疏水性区域“粘结”至纳米粒子的疏水性表面层，使得AMP的极性羧酸酯暴露于外部环境。这制得了具有足够极性的最外表面以使纳米粒子为水溶性的纳米粒子。该方法在某些应用中是有效的，但其导致在纳米晶的外部加入了另一层，因此其实际上使得纳米粒子更大。
其他人通过用较小的部分(其不具有在常规纳米晶上生成疏水性表面的长的疏水性烷基)代替典型的膦/氧化膦或其他疏水性配体而解决了该问题。例如，Naasani等人制备了在表面上具有相对极性的二肽的纳米晶。U.S.专利No.6,955,855。这些二肽使用结合基团(例如咪唑环)配位至纳米晶表面，且除了结合基团之外，这些二肽还具有可自由的以提高水溶性和/或参与交联的羧酸酯和胺。这提供了相比于Adams等人的纳米粒子小得多的纳米粒子，也提供了足够极性的表面以使得纳米粒子为水分散性的。
对于一些应用，制备尽可能小的纳米粒子具有某些优点，尤其是对于某些生物应用而言。例如，较小的粒子更快地扩散，对它们所结合的分子具有更小的影响，并可具有更小的在体内特定组织中积聚的趋势(其中较大的粒子似乎通过‘过滤’作用而被捕集)。参见，例如Ballou等人的Bioconjugate Chem.，第15卷，79-86(2004)。因此需要将纳米晶制备成水溶性纳米粒子的更好的方法，优选将这些纳米粒子保持得尽可能小而同时使它们高度稳定并保持它们的基本荧光特性的方法。本公开提供了实现这些目的的方法，并由此提供了制备改进的纳米粒子，尤其是小的稳定的水溶性纳米粒子的组合物和方法。
发明内容
本文提供了水溶性或水分散性的、明亮的且化学和光化学稳定的纳米晶。本文还提供了提高化学稳定性并降低‘稀释变暗(dilutiondimming)’的可用于交联在纳米粒子表面上的配体层的稳固交联方法。此外，本文公开了更有效的并提供更一致的产品的改性纳米粒子表面的新型方法。本文提供的纳米粒子可易于连接至感兴趣的目标分子或细胞等。该方法产生可用于特别要求应用的具有改进的化学稳定性和光稳定性的小的明亮的纳米粒子。此外，本文公开了水溶性纳米粒子的新型组合物。本文公开的组合物和方法可用于各种生物应用，包括但不限于：细胞染色、细胞追踪、体内成像、体外成像、印迹法、流式细胞术、FISH和其他生物应用。
在一方面，提供了一种制备水分散性纳米粒子的方法，该方法包括：
a)提供由包含疏水性配体的表面层涂布，并溶解或分散于非水性溶剂中的纳米晶；
b)将该纳米晶分散体与相转移试剂和包含亲水性配体的水溶液接触，从而形成具有水相和非水相的两相混合物；以及
c)将该混合物保持在引起纳米晶自非水性溶剂转移至水相的条件下。
在另一方面，提供了一种制备水分散性纳米粒子的方法，该方法包括：
a)提供由包含疏水性配体的表面层涂布，并溶解或分散于非水性溶剂中的纳米晶；
b)将该纳米晶分散体与至少一种助溶剂和包含亲水性配体的水溶液接触，从而形成具有水相和非水相的两相混合物；以及
c)将该混合物保持在引起纳米晶自非水性溶剂转移至水相的条件下；
其中所述至少一种助溶剂在水相和非水相中均具有一些溶混性。
在另一方面，提供了一种在纳米粒子上制备交联表面的方法。在纳米粒子上交联表面层的该方法包括：
a.提供分散于合适的溶剂中的纳米晶；
b.加入交联剂和/或至少一种肽键形成试剂；以及
c.在合适的条件下培养该分散体以促进表面层的交联。
在另一方面，提供了一种纳米粒子群。所述群包含多个纳米粒子；其中每个纳米粒子包含含有第一半导体材料的纳米晶核、含有第二半导体材料的壳和赋予纳米粒子亲水性质的外层；其中所述外层包含多个亲水性配体和多个膦酸配体，所述配体的每一个都具有用于连接至壳表面的至少一个连接基团；且其中所述多个亲水性配体与所述多个膦酸配体之比为至少约0.1∶1。
在另一方面，提供了一种纳米粒子群。所述群包含多个纳米粒子；其中每个纳米粒子包含含有第一半导体材料的纳米晶核、含有第二半导体材料的壳和赋予纳米粒子亲水性质的外层；其中所述外层包含多个二氢硫辛酸(DHLA)配体和多个膦酸配体，所述配体的每一个都具有用于连接至壳表面的至少一个连接基团；且其中所述多个DHLA配体与所述多个膦酸配体之比为至少约0.25∶1。
在另一方面，提供了一种纳米粒子群。所述群包含多个纳米粒子；其中每个纳米粒子包含含有第一半导体材料的纳米晶核、含有第二半导体材料的壳和赋予纳米粒子亲水性质的外层；其中所述外层包含多个三齿硫醇配体和多个膦酸配体，所述配体的每一个都具有用于连接至壳表面的至少一个连接基团；且其中所述多个三齿硫醇配体与所述多个膦酸配体之比为至少约0.5∶1。
这些纳米粒子可连接至各种生物分子和结合部分，并用于在体外和体内追踪它们或监测它们的移动和与其他部分的相互作用。
附图说明
图1显示了与两亲性辛胺改性的聚丙烯酸结合从而形成络合物的TOPO涂布的核/壳纳米晶，所述络合物在其外表面上具有羧酸基团以提供水溶性。
图2例示了如下观察：在某个浓度范围内纳米粒子通常作为胶体而在溶液中稳定，但在更高浓度下它们开始团聚或沉淀，并趋于失去荧光强度(“稀释变暗”)，并最终在极低浓度下沉淀。
图3显示了在pH 8.3的50mM硼酸盐缓冲液中，在低浓度下(70nM)交联二肽涂布的纳米晶的荧光发射如何随时间变化。相比于如Adams等人所公开的具有AMP配体以提供水溶性的纳米粒子，荧光强度由具有交联涂层的纳米粒子保持得要久得多。
图4显示了随着来自水相的亲水性配体取代疏水性配体以使得纳米粒子为水溶性，某些添加剂如何引起纳米粒子在两相混合物中自非水(上)相迁移至水(下)相。
具体实施方式
参照如下本文公开的实施方案的详细描述以及本文包括的实例，可更易于理解本文公开的实施方案。应理解，本文所用的术语仅为了描述具体实施方案的目的，而不旨在为限制性的。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与本文公开的实施方案所属领域中的普通技术人员所通常理解的具有相同的含义。
本文所用的“一”或“一种”意指“至少一种”或“一种或多种”。
本文所用的“约”意指数值为近似的，小的变化不会显著影响本文公开的实施方案的实施。当使用数值限制时，除非上下文另外指出，否则“约”意指数值可变化±10％并保持在本文公开的实施方案的范围内。
本文所用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基及其组合，当它们为非取代的时，它们仅含有C和H。实例包括但不限于甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。在每个这种基团中的碳原子总数有时在本文进行描述，例如，当基团可含有至多10个碳原子时，其可描述为1-10C或C1-C10或C1-10。当杂原子(如N、O和S)可代替烷基、烯基或炔基的碳原子，如在杂烷基中时，例如，尽管仍然写为例如C1-C6，描述该基团的数字表示基团中碳原子的数目加上这种杂原子(其作为碳原子的替代而包含于所述环或链中)的数目之和。
通常，本文描述的实施方案的烷基、烯基和炔基取代基包括但不限于1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。有时它们包括1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。优选地，它们包括1-6C(烷基)或2-6C(烯基或炔基)。有时它们包括1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。单个基团可包含超过一种类型的多重键，或超过一个多重键；当这种基团含有至少一个碳-碳双键时，它们包含于术语“烯基”的定义中；当这种基团含有至少一个碳-碳三键时，它们包含于术语“炔基”中。
烷基、烯基和炔基常常被取代至这种取代可化学发生的程度。取代基的典型实例包括但不限于卤素、酰基、杂酰基、羧酸、磺酸、伯胺或仲胺、硫醇、羟基或其活化衍生物，或这些取代基之一的受保护形式。烷基、烯基和炔基也可由C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，所述取代基的每一个可被适合于特定基团的取代基取代。
本文所用的“酰基”涵盖了包含连接在羰基碳原子的两个可用的价态位点之一处的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基的基团，例如-C(＝O)R，其中R可为烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，且杂酰基是指其中除了羰基碳之外的至少一个碳被选自N、O和S的杂原子代替的相应基团。因此杂酰基包括，例如，-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2以及-C(＝O)-杂酰基，其中每个R独立地为H或C1-C8烷基。
“芳族”部分或“芳基”部分是指具有公知的芳香性特性的单环或稠合双环部分；实例包括但不限于苯基和萘基。类似地，“杂芳族”和“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如O、S和N)作为环成员的这种单环或稠合双环体系。杂原子的包含可在5元环以及6元环中提供芳香性。典型的杂芳族体系包括但不限于单环C5-C6芳族基团，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、唑基和咪唑基，以及通过将这些单环基团之一与苯环或任何杂芳族单环基团稠合以形成C8-C10双环基团而形成的稠合双环部分，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。优选地，芳基含有6-10个环成员，杂芳基含有5-10个环成员。
芳基和杂芳基部分可被多种取代基取代，所述取代基包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基和它们的杂形式，每个取代基本身可被进一步取代；芳基和杂芳基部分的其他取代基可包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、-C(O)R和NO2，其中每个R独立地为H或C1-C8烷基。
本文所用的“纳米粒子”是指具有至少一个在纳米尺寸范围内的主要尺寸的任何粒子。通常，纳米粒子具有至少一个约1至1000nm的主要尺寸。
纳米粒子的实例包括纳米晶，如核/壳纳米晶，加上任何紧密结合的有机涂层或可在纳米晶表面上的其他材料。纳米粒子也可包括裸露的核纳米晶，以及具有例如TOPO或其他材料层(通过常规溶剂化不会将所述层从表面去除)的核纳米晶或核/壳纳米晶。纳米粒子可在其表面上具有可被进一步交联的配体层；且纳米粒子可具有改变粒子性质(例如在水或其他溶剂中的溶解度)的其他或另外的表面涂层。在表面上的这种层包含于术语‘纳米粒子’中。
本文所用的“纳米晶”是指由通常具有有序结晶结构的无机物质制得的纳米粒子。其可指具有结晶核的纳米晶，或指核/壳纳米晶，且其最大尺寸可为1-100nm，其最大尺寸优选为约1至50nm。
核纳米晶为未施用壳的纳米晶；通常其为纳米晶，通常其可由单种或多种半导体材料制成。其可为均质的，或其组成可随纳米晶内的深度而变化。许多类型的纳米晶是已知的，且制备纳米晶核以及将壳施用至纳米晶核的方法是本领域已知的。本文公开的纳米晶实施方案为经常明亮的荧光纳米晶，且由它们制得的纳米粒子通常为明亮的和稳定的，提供大于约20％，或大于约30％，或大于约50％或大于约70％的量子产率。
本文所用的术语“群”是指具有超过一种纳米晶的溶液或结构。
纳米晶通常具有配体的表面层以保护纳米晶免于在使用或在储存过程中降解。
纳米晶核和壳可由任何合适的金属(例如Au、Co)和/或已知形成纳米晶的非金属原子制成。用于核和/或壳的合适的材料包括但不限于包括基于第2-16、12-16、13-15和14族元素的半导体的那些，如ZnS、ZnSe、ZnTe、CdS、CdSe、CdTe、HgS、HgSe、HgTe、MgS、MgSe、MgTe、CaS、CaSe、CaTe、SrS、SrSe、SrTe、BaS、BaSe、BaTe、GaN、GaP、GaAs、GaSb、InP、InAs、InSb、AlAs、AlP、AlSb、PbS、PbSe、Ge和Si及其三元和四元混合物。通常，核/壳纳米晶的核和壳由不同的半导体材料构成，这意味着核/壳的核的二元半导体材料的至少一种原子类型不同于核/壳纳米晶的壳中的原子类型。
本文所用的“量子点”是指由在本体中为半导体或绝缘材料的材料制得的纳米晶粒，其具有在近紫外(UV)至远红外(IR)范围内可调节的光物理性质。
“水溶性”或“水分散性”在本文用于意指在水性基(aqueous-based)溶液中，如在水中或者水基(water-based)溶液或缓冲溶液(包括本领域技术人员已知的用于生物或分子检测系统中的那些)中可溶或可悬浮的物质。从术语是用于描述单独溶剂化的小分子的意义上来说，尽管水溶性纳米粒子并非真正“溶解”，但它们在与它们的外表面层可相容的溶剂中溶剂化和悬浮，因此易于分散于水中的纳米粒子被认为是水溶性的或水分散性的。水溶性纳米粒子也被认为是亲水性的，因为其表面与水可相容并具有水溶性。
本文所用的“疏水性纳米粒子”是指易于分散或溶解于如己烷、甲苯等水不溶混溶剂中的纳米粒子。这种纳米粒子通常不易于分散于水中。
本文所用的“亲水性”是指固体的表面性质，或液体的整体性质，其中固体或液体在高介电介质中比在较低介电介质中显示更大的溶混性或溶解性。举例而言，在甲醇中比在烃类溶剂例如癸烷中更可溶的材料被认为是亲水性的。
本文所用的“配位溶剂”是指有效配位至纳米晶表面的溶剂，如TDPA、OPA、TOP、TOPO、羧酸和胺。‘配位溶剂’也包括常用于纳米晶的生长介质，并在纳米晶表面形成涂层或层的膦、氧化膦、膦酸、次膦酸、胺和羧酸。它们排除了不具有提供键合电子对以与纳米晶表面配位的杂原子的烃类溶剂，如己烷、甲苯、十六烷、十八烯等。不含有配位至纳米晶表面的杂原子(如O、S、N或P)的烃类溶剂在本文中称为非配位溶剂。应注意在这些术语中术语‘溶剂’以普通方式使用：其是指支持、溶解或分散材料以及使材料之间反应，但通常不参与反应材料的反应或不被反应材料的反应改性的介质。然而，在某些情况中，溶剂被反应条件改性。例如，TOP可被氧化为TOPO，或者羧酸可被还原为醇。
纳米粒子可以以不同复杂度的形状进行合成，如球形、棒状、盘状、三角形、纳米环、纳米壳、四脚状、纳米线等。这些几何形状的每一种具有不同的性质：表面电荷的空间分布、入射光波的极性的取向依赖性和电场的空间范围。在一些实施方案中，纳米晶大致为球形。
在一些实施方案中，纳米粒子可为核/壳纳米晶，其具有由半导体壳覆盖的纳米晶核。可使壳的厚度适合于提供所需的粒子性质。壳的厚度也可影响荧光波长、量子产率、荧光稳定性和其他光稳定性特性。
在一个方面，公开了一种起始于包含由疏水性配体表面涂布的纳米晶的疏水性纳米粒子，并通过用亲水性配体取代纳米晶上的疏水性配体来制备水溶性纳米粒子的方法。
通常，用于该方法的纳米晶为由疏水性配体涂布的核/壳纳米晶，所述疏水性配体如四癸基膦酸(TDPA)、三辛基氧化膦(TOPO)、三辛基膦(TOP)、辛基膦酸(OPA)等或这种配体的混合物；这些疏水性配体通常具有至少一个长链烷基(即具有至少8个碳的烷基)，或者对于膦/氧化膦配体，该疏水特性可由在单个配体分子上的具有总共至少10个碳原子的两个或三个烷基链提供。因此，在一些实施方案中，在用亲水性配体取代之前，核/壳纳米粒子或其群的表面可由不同量的TDPA疏水性配体涂布。例如，TDPA可占涂布有核/壳纳米粒子的全部表面配体的至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约80％，至少约95％，至少约98％，至少约99％或更多。此外，某些疏水性配体显示出乎意料的且明显的由亲水性配体取代的容易度。例如，已经观察到在表面上具有OPA的纳米粒子相比于在表面上具有TDPA的相同类型的核-壳更容易且更完全地转移至水性缓冲液。因此，在一些实施方案中，在用亲水性配体取代之前，核/壳纳米粒子或其群的表面可由不同量的OPA疏水性配体涂布。例如，OPA可占涂布有核/壳纳米粒子的全部表面配体的至少约10％，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约80％，至少约95％，至少约98％，至少约99％或更多。
在一些实施方案中，将由疏水性配体涂布的纳米晶溶于非水性溶剂中，所述非水性溶剂优选为在使用条件下与水不溶混的溶剂。可将纳米晶的分散体任选地与相转移试剂或至少一种助溶剂、以及包含亲水性配体的水性混合物接触。在一些实施方案中，所得的混合物可为单相的。在其他实施方案中，所得的混合物可为两相的，尤其是当水相和非水相在使用条件下不混溶时。在一些实施方案中，可在两相混合物形成之前将相转移试剂或助溶剂与水溶液或非水溶液组合。在其他实施方案中，可在两相混合物形成之后加入相转移试剂或助溶剂。除非在纳米晶表面上的至少一些疏水性配体从纳米晶解吸并被亲水性配体取代，纳米晶通常保持在非水相中，因为最初在纳米晶表面上的疏水性配体与水相中的分散(dispersal)不相容。
在一些实施方案中，可使用相转移催化剂来促进配体交换过程，如本文进一步所描述。在其他实施方案中，可使用在水相和非水相中均具有一些溶混性的至少一种助溶剂来促进配体交换反应。在一些这种实施方案中，可在接触步骤中使用一种助溶剂；在其他实施方案中，可在接触步骤中使用两种或更多种助溶剂。
通常，亲水性配体在非水相中具有有限的溶解性，疏水性纳米粒子通常不进入水相；且纳米粒子的表面层通常在室温下稳定。因此可能需要加热以引发和/或加速配体交换。可将混合物加热至至多两相的较低沸腾的沸点的温度。在一些实施方案中，将混合物加热至约40℃至100℃之间的温度。在一些实施方案中，将混合物加热至约50℃至80℃之间的温度。在一些实施方案中，将混合物加热至约50℃至70℃之间的温度。
然而，应理解，在一些实施方案中，不需要加热即可引发配体交换过程。即，已观察到纳米晶形状和发射特性(例如尺寸)可影响是否需要加热以引发配体交换发生。
在该过程中，可将混合物保持在任何合适的压力下；若需要在有机溶剂的沸点以上的温度下操作，可使用高压。然而，适当地，可在环境压力下加热单相或两相混合物。在一些实施方案中，该过程可在不含氧气，或至少基本上不含氧气的条件下进行；可使用氮气或氩气以提供用于反应的无氧气氛。
在一些情况中，可能合意的是使用另外的方法而不是加热，或者除了加热，还使用另外的方法。例如，在加热下或在无加热下，超声、搅动或搅拌的使用可促进配体转移过程。
在该过程中在纳米粒子表面上发生疏水性配体与亲水性配体的配体交换，认为该配体交换在纳米粒子自非水相迁移至水相之前，并引发纳米粒子自非水相迁移至水相。该配体交换过程可由助溶剂或相转移催化剂加速。例如，已发现许多不同的物质可用于该促进剂；已使用丁醇促进交换反应，但即使使用相对大量的正丁醇，交换过程也可能需要持久的加热以实现纳米晶自非水相完全迁移至水相。在一些实施方案中，其他促进剂可比丁醇更有效，包括相转移试剂，如PEG、冠醚、烷基铵盐(例如单-、二-、三-和四烷基铵盐)、四烷基盐和三烷基锍盐。
用于该过程的合适的温度、时间和浓度参数易于通过常规实验确定，因为反应的进行可容易地通过观察纳米粒子自非水相至水相的迁移而进行监测。当配体交换达到在纳米粒子上的亲水性配体足以克服疏水性配体的疏水作用的程度时，迁移发生。迁移可在配体交换完全之前发生；因此在水相中的纳米粒子可在它们的表面上含有疏水性和亲水性配体的混合物。然后持续加热可进一步促进配体交换，因此交换可通过在过量亲水性配体的存在下持续加热而达到完全。
亲水性配体可以是提供具有对纳米晶表面的强亲和性的至少一个连结(连接)基团、以及另外的极性官能度(当连结基团保留在纳米晶表面上时提高水溶性)的任何化合物。在一些实施方案中，可能合意的是该化合物包含多个对纳米晶表面具有亲和性的连结基团。例如，该化合物可为具有两个或更多个结合至纳米晶表面的连接基团的多齿配体(例如二齿、三齿等)。合适的连结基团可包括具有可用于与核/壳纳米晶表面相互作用的电子对的任何化合物，如氧(O)、硫(S)、氮(N)和磷(P)。举例而言，但非限制地，合适的极性官能团包括胺(例如伯胺、仲胺和叔胺)、羧酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、酰胺、羟基、硫醇、极性杂环(如咪唑和吡啶酮)等。
亲水性配体的一些合适的实例在例如Naasani的U.S.专利No.6,955,855；7,198,847；7,205,048；7,214,428和7,368,086中公开。合适的亲水性配体也包括含咪唑化合物，如具有至少一个组氨酸残基的肽(特别是二肽)，以及具有至少一个半胱氨酸残基的肽(特别是二肽)。用于该目的的感兴趣的具体配体可包括肌肽(其含有β-丙氨酸和组氨酸)；His-Leu；Gly-His；His-Lys；His-Glu；His-Ala；His-His；His-Cys；Cys-His；His-Ile；His-Val和其他二肽(其中His或Cys与任何常见的α-氨基酸成对)；以及三肽(如Gly-His-Gly，His-Gly-His)等。这些氨基酸中的手性中心可为天然L-构型，或者它们可具有D-构型或L和D的混合物。因此具有两个手性中心的二肽，如His-Leu，可具有L，L-构型，或可为L，D-或D，L；或者其可为非对映异构体的混合物。
此外，合适的亲水性配体也可包括含有单齿或多齿硫醇的化合物，例如：单齿硫醇如巯基乙酸，二齿硫醇如二氢硫辛酸(DHLA)，三齿硫醇如下述所示的式I、II、III、IV、V或VI的化合物等。
在式I、II、III、IV、V和VI的化合物中，R1、R2和R3可独立地为H、卤素、羟基、(-(C＝O)-C1-C22、-(C＝O)CF3，)烷酰基、C1-C22烷基、C1-C22杂烷基、((CO)OC1-C22)烷基碳酸基(alkylcarbonato)，烷基硫代(C1-C22)或(-(CO)NH(C1-C20)或-(CO)N(C1-C20)2)烷基氨基甲酰基。在一些实施方案中，R1、R2和R3不同。在其他实施方案中，R1、R2和R3相同。
在式I、II、III、IV、V和VI的化合物中，R4和R5可独立地为H、C1-C20烷基、C6-C18芳基、C1-C22杂烷基或C1-C22杂芳基。在一些实施方案中，R4和R5不同。在其他实施方案中，R4和R5相同。
在式I、II、III、IV、V和VI的化合物中，R6可为H或式VII的聚乙二醇基部分：
在式VII的某些实施方案中，R7可为-NH2、-N3、-NHBoc、-NHFmoc、-NHCbz、-COOH、-COOt-Bu、-COOMe、碘芳基、羟基、炔烃、硼酸、烯丙醇碳酸酯、-NHBiotin、-(CO)NHNHBoc、-(CO)NHNHFmoc或-OMe。在一些实施方案中，n可为1至100的整数。
在另外的实施方案中，三齿硫醇配体可为式VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII或XXIII的化合物：
对于交换反应，亲水性配体通常溶于水中或缓冲液例如碳酸盐或硼酸盐中。配体浓度可在约0.1mM至约2M的范围内，并通常为约10mM至1M之间，常常为约20mM至约500mM之间。将配体溶液与溶于烃或与水不溶混的其他疏水性溶剂中的疏水性纳米粒子的溶液接触；己烷可用作该溶剂，或者可使用石油醚、庚烷、环己烷、辛烷、甲苯等。这生成单相或两相混合物，可搅动、超声或搅拌该混合物以促进配体交换。可使用助溶剂或相转移试剂以加速该反应。丁醇、丙醇、异丙醇和乙醇为可用于该过程的合适的助溶剂的实例。其他合适的助溶剂包括但不限于乙二醇、甲氧基乙醇、二烷、DME、THF、丙酮、乙腈、硝基甲烷和DMSO。以不导致两层变得可溶混的量，或者以不导致亲水性配体从水层沉淀的量使用这些助溶剂。
有时，有利的是使用相转移试剂而不是助溶剂。除了丁醇之外，已发现数种不同类型的相转移试剂可有效促进配体交换。合适的相转移试剂包括但不限于烷基铵、三烷基锍、四烷基和具有疏水性阳离子组分的类似盐，以及PEG和冠醚。每个烷基铵、三烷基锍或四烷基的每个烷基部分可为饱和或不饱和C1-C20烷基，或者其可含有与这种烷基组合的苯环(例如可使用苄基或苯基乙基)。优选地，每个烷基部分选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基、癸基、苄基和苯基乙基。具有2个或更多个烷基的相转移试剂可含有相同或不同的烷基。在烷基铵盐中，相转移试剂通常为四烷基铵盐，但也可使用单-、二-和三-烷基铵盐。
待使用的相转移试剂的量可易于通过常规实验确定，因为当发生配体交换时，其易于通过目视监测纳米粒子自非水相至水相的迁移而进行观察。除了如上述公开的那些之外，合适的相转移试剂的其他实例包括但不限于三乙基苄基氯化铵、四丁基溴化铵、四己基氯化铵、四辛基氯化铵和聚醚(例如具有各种分子量的PEG、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或四甘醇二甲醚)和环状聚醚(如12-冠-4、15-冠-5和18-冠-6)。
交换过程可在室温下或室温以上进行。取决于待取代的疏水性配体和待加入的亲水性配体，在一些实施方案中，可能有利的是将混合物加热至至少约50℃，至多至溶剂的沸点。交换的合适温度通常为约50℃至约100℃之间，常常为约50℃至80℃之间，如约60℃或约70℃。该交换的反应时间取决于待取代的疏水性配体、待加入的亲水性配体、亲水性配体的浓度和相转移试剂的性质而变化。取决于待取代的疏水性配体和待加入的亲水性配体，反应时间自小于1小时至数小时以及至多一星期而变化。在一些实施方案中，可进行交换反应以在2-6小时内将基本上所有纳米粒子自非水相迁移至水相。
在交换反应之后，纳米粒子或其群的表面层可为具有多个官能团的如上所述的层。二肽、三肽、单齿硫醇或多齿硫醇是合适的，二肽、三肽、单齿硫醇或多齿硫醇与疏水性配体诸如TDPA、OPA、TOP和/或TOPO的混合物也是合适的。
在某些实施方案中，纳米粒子或其群具有可包含亲水性和疏水性配体的混合物的表面层，其中亲水性配体与疏水性配体之比为至少约25∶1，至少约20∶1，至少约15∶1，至少约10∶1，至少约5∶1，至少约1∶1，至少约0.9∶1，至少约0.8∶1，至少约0.7∶1，至少约0.6∶1，至少约0.5∶1，至少约0.4∶1，至少约0.3∶1，至少约0.2∶1，至少约0.1∶1，或至少约0.05∶1。
在某些实施方案中，纳米粒子或其群具有可包含DHLA(即亲水性配体)和TDPA(即疏水性)配体的混合物的表面层，其中DHLA与TDPA配体之比为至少约2.5∶1，至少约1∶1，或至少约0.25∶1。
在某些实施方案中，纳米粒子或其群具有可包含式I和式II的三齿硫醇(即亲水性配体)和TDPA(即疏水性)配体的混合物的表面层，其中式I和式II的三齿硫醇与TDPA之比为至少约25∶1，至少约20∶1，至少约15∶1，至少约9∶1，至少约8∶1，至少约7∶1，至少约6∶1，至少约5∶1，至少约4∶1，至少约3∶1，至少约2∶1，至少约1∶1，至少约0.5∶1，或至少约0.25∶1。
在某些实施方案中，纳米粒子或其群具有可包含二肽(即亲水性配体)和TDPA(即疏水性)配体的混合物的表面层，其中二肽与TDPA配体之比为至少约5∶1，至少约2.5∶1，至少约1.5∶1，或至少约1∶1。
当需要时，可处理这些纳米粒子或其群以交联在纳米粒子表面上的配体层。交联可通过已知方法进行，或者通过如下所述的方法进行。通常，在交联之前通过常规方法分离纳米粒子或其群。特别地，提供了交联由亲水性配体涂布(使用本文公开的方法)的纳米粒子或其群的方法。
这些方法提供了对于某些应用特别合意的小纳米粒子。例如，纳米晶核材料的慎重选择使得纳米晶核如同实践所需的荧光波长那样小；然后可使用薄壳保护所述核而不过度增大该纳米晶。如二肽和硫醇的小亲水性配体的使用使得纳米粒子比具有如TDPA、OPA、TOPO或TOP的大疏水性配体的常规纳米粒子更小。然后可交联亲水性配体的表面层以提高稳定性而不显著增加纳米粒子的总尺寸。使用该过程，可制得水溶性的并具有小于约20nm的直径的稳定交联的纳米粒子或其群。在一些实施方案中，总粒子尺寸为小于约8nm，或其为约7nm或更小，或约6nm或更小，或约5nm或更小，或小于5nm。所述方法当然适用于伸长或棒状的纳米粒子或其群以及通常为球形的纳米粒子或其群；在这种实施方案中，该尺度是指粒子的最小尺度而不是其平均直径。
这些小粒子有利于许多应用，因为它们与更大的粒子(如Adams等人的AMP涂布的粒子)相比可促进更快的扩散，这可提供在体内的更迅速的分布。它们可特别用于标记分子(其中需要在长时间段内追踪单个分子)，因为这些粒子的小尺寸意味着它们可更少地干扰单个分子的移动以及结构特性。此外，它们的改进的稳定性可降低‘稀释变暗’，因此这些纳米粒子良好适用于多种生物学应用。
典型的纳米粒子的单色制备物可具有基本上相同尺寸和形状的晶体。通常认为纳米晶的形状为球形或接近球形，但实际上其可为任何形状。或者，纳米晶的形状可为非球形。例如，对于更红的颜色，纳米晶的形状可变为扁圆球形。在一些实施方案中，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，至少约95％，且理想地约100％的粒子具有相同尺寸。尺寸偏差可作为直径的均方根(“rms”)测得，其小于约30％rms，优选小于约20％rms，更优选小于约10％rms。尺寸偏差可小于约10％rms，小于约9％rms，小于约8％rms，小于约7％rms，小于约6％rms，小于约5％rms，或在这些值的任意两个之间的范围内变化。这种粒子的集合(即群)有时称作“单分散”。本领域普通技术人员将理解，纳米晶的特定尺寸实际上作为粒子尺寸分布获得。
公知的是，来自纳米晶(即量子点)或其群的颜色(发射光)可通过改变纳米晶的尺寸和组成而进行“调节”。纳米晶可吸收广谱的波长，并发射窄的光波长。在某些实施方案中，激发和发射波长不同且不重叠。单分散群的纳米粒子的可能的特征在于，它们产生具有相对较窄的波长带的荧光发射。发射宽度(FWHM)的实例包括小于约200nm，小于约175nm，小于约150nm，小于约125nm，小于约100nm，小于约75nm，小于约60nm，小于约50nm，小于约40nm，小于约30nm，小于约20nm，和小于约10nm。在发射带的半高全宽(FWHM)处，发射宽度优选小于约100nm，且更优选小于约35nm。发射光优选具有波长的对称发射。发射最大值通常可在约200nm至约2,000nm的任何波长处。发射最大值的实例包括约200nm，约400nm，约600nm，约800nm，约1,000nm，约1,200nm，约1,400nm，约1,600nm，约1,800nm，约2,000nm，和在这些值的任意两个之间的范围内变化。
通常，本文公开的纳米晶的单分散群的荧光的特征在于，当辐射时，所述群发射光，其发射峰在约370nm至约1200nm的光谱范围内，有时为约370nm至约900nm，有时为约470nm至约800nm。
纳米粒子可具有加入各种官能度的表面涂层。例如，纳米晶可涂布有脂质、磷脂、脂肪酸、多核苷酸、聚乙二醇、初级抗体、二级抗体、抗体片断、蛋白质或核酸基适配体、生物素、链霉抗生物素、蛋白质(例如酶等)、肽、小有机分子、有机或无机染料、贵金属簇。
纳米粒子的光谱特性通常可使用任何合适的光测量或光积累装置进行监测。这种装置的实例为CCD(电荷耦合器件)摄像机、视频器件、CIT成像、荧光显微镜上安装的数码相机、光电倍增管、荧光计和光度计、各种构造的显微镜，以及甚至人类肉眼。发射可连续进行监测或在一个或多个不连续的时间点进行监测。
本文公开的纳米粒子通常包含含有由半导体壳覆盖的纳米晶核的核/壳纳米晶，所述半导体壳的特征在于其厚度。可使壳的厚度适合于提供所需的粒子性质。壳的厚度可影响荧光波长、量子产率、荧光稳定性和其他光稳定性特性。
在一些实施方案中，在本文所述的配体改性之前，可通过将外涂层或壳加至纳米晶核而改性核纳米晶或其群，从而提高其荧光发射的效率和稳定性。可优选具有壳，因为纳米晶表面的表面缺陷可能产生电子或空穴阱(其损害纳米晶核的电学和光学性质)或其他非辐射能量损失机制(其消散吸收光子能量或至少略微影响荧光发射波长)，从而导致发射带的加宽。在纳米晶核表面的绝缘层可在界面提供化学势的原子能突跃，其消除了能充当电子和空穴阱的低能态。这导致发光过程中的更高效率。
用于壳的合适材料包括具有比纳米晶核更高的带隙能量的半导体材料。除了具有比纳米晶核更大的带隙能量之外，可能合意的是壳相对于核纳米晶具有良好的导电和价带偏移。因此，其相比于核纳米晶，导带有利地更高且价带有利地更低。对于在可见光发射能量的纳米晶核(例如CdS、CdSe、CdTe、ZnS、ZnSe、ZnTe、GaP、GaAs、GaN)或在近IR发射能量的纳米晶核(例如InP、InAs、InSb、PbS、PbSe)，可使用带隙能量在紫外区域内的材料。示例性的材料包括CdS、CdSe、InP、InAs、ZnS、ZnSe、ZnTe、GaP、GaN和镁硫属化物，例如MgS、MgSe和MgTe。对于在近IR发射的纳米晶核，也可使用带隙能量在可见光内的材料，如CdS或CdSe。涂布的纳米晶的制备可在如下找到：例如，Dabbousi等人的(1997)J.Phys.Chem.B 101：9463，Hines等人的(1996)J.Phys.Chem.100：468-471，Peng等人的(1997)J.Am.Chem.Soc.119：7019-7029和Kuno等人的(1997)J.Phys.Chem.106：9869。本领域中也应理解，特定纳米晶核的实际荧光波长取决于核的尺寸及其组成，因此上述的分类是近似的，描述为在可见光或近IR发射的纳米晶核可实际上在更长或更短的波长处发射，这取决于核的尺寸。
在另一方面，提供了交联在纳米粒子或其群上的表面层的方法。待交联的表面层可为疏水性或亲水性的，在一些实施方案中，其为亲水性表面层，例如如上提供的那些。其也可为包含一些亲水性配体和一些疏水性配体的混合表面层，其可作为在表面上的散布有疏水性区域的亲水性区域存在；或者所述配体可紧密混合。当配体交换不完全时，例如，当纳米粒子刚变得水溶性时交换过程就停止时，可得到配体的混合物。因此纳米粒子或其群的总体特性不必然清楚表明其配体，因为给定纳米粒子或纳米粒子群可在其表面上具有一些疏水性配体而总体上具有足够亲水性的表面以使水溶性的。
在一些实施方案中，至少约10％的疏水性配体被亲水性配体交换。在其他实施方案中，至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或约100％的疏水性配体被亲水性配体交换。
在一些实施方案中，水分散性纳米粒子或其群的至少约10％的表面由亲水性配体涂布。在其他实施方案中，水分散性纳米粒子或其群的至少约20％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约90％，或约100％的表面由亲水性配体涂布。
表面层可为例如具有多个官能团的如上所述的层。二肽、三肽、单齿硫醇或多齿硫醇是合适的，二肽、三肽、单齿硫醇或多齿硫醇与疏水性配体诸如TDPA、OPA、TOP和/或TOPO的混合物也是合适的。
纳米粒子或其群可为具有有机分子涂层的任何纳米晶或纳米晶群。认为交联过程有可能通过降低配体从纳米晶表面解吸的能力而增加纳米粒子的稳定性。通常但非排他地，纳米晶表面由促进水溶性的表面层涂布。在一些实施方案中，由如上所述的方法，通过将疏水性表面配体交换为亲水性配体而制得纳米粒子或其群。
合适的溶剂可为有效分散待交联的纳米粒子的任何溶剂。当纳米粒子为疏水性时，分散纳米粒子的有机溶剂是合适的，合适的溶剂的实例包括己烷和其他烷烃溶剂、甲苯和其他芳族溶剂；THF、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、MTBE以及这些的混合物。当纳米粒子为水分散性时，溶剂可为水性溶剂。在一些实施方案中，水性溶剂为缓冲液。缓冲水性溶剂和其他水性溶剂可适当包含助溶剂，如THF、DME、二烷或醇，从而确保交联剂和纳米粒子的溶解性。合适的缓冲液包括但不限于PBS、HEPES、碳酸氢盐和硼酸盐。
可使用多种交联剂。通常，所选的交联剂应能够将纳米晶表面上的两个或更多个配体连接在一起。在一些实施方案中，交联剂可为包含一个或多个胺基团的化合物，如二氨基烷烃(例如1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷或1，6-二氨基己烷)或聚胺(例如聚乙烯亚胺)。在其他实施方案中，交联剂可为包含一个或多个羧酸酯基团的化合物(例如乙二胺四乙酸酯或聚丙烯酸)。在其他实施方案中，交联剂可为包含胺和羧酸酯基团的组合的化合物(例如赖氨酸和谷氨酸，其每一个包含氨基和羧基)。
然而，应理解，交联剂可基本上为可将纳米晶表面上的两个或更多个配体连接在一起的任何化合物。交联剂的实例可包括但不限于：聚碳二亚胺或羟甲基磷化合物(如三(羟甲基)膦(THP)或丙酸三(羟甲基)(THPP))或聚琥珀酰亚胺酯或硫芥(例如1，5-二氯-二乙基硫醚)；包含光气或三光气的化合物；或者包含原子硫的化合物。
在一些实施方案中，交联可经由在配体交换之后引入可交联基团而得以增强。例如，可使用由任何可正交交联的官能团改性的光反应性分子来制备交联纳米粒子。特别地，可使用由任何可交联官能团(例如胺、羧酸、硫醇等)改性的二苯甲酮衍生物。在一个实施方案中，可光反应性分子为可在光解条件下使用的氨基二苯甲酮衍生物。不束缚于具体的机制，据信当辐射时，二苯甲酮衍生物被活化为自由基物种，并通常通过与涂层分子形成碳-碳键而接枝至纳米粒子的涂层。然后，其具有可用于交联的自由胺基。在另一实施方案中，可光反应性基团为4-氨基二苯甲酮。其他二苯甲酮衍生物也可用，包括例如，可类似于氨基二苯甲酮使用的氨基甲基二苯甲酮、二氨基二苯甲酮和二氨基甲基二苯甲酮。
当在纳米粒子或其群上的涂层包含氨基酸，例如具有用于连结至纳米晶表面的至少一个硫醇或咪唑基团的二肽时，可仅使用肽键形成试剂实现交联，该肽键形成试剂在相邻二肽分子的胺和羧酸酯之间形成交联。由于二肽包含羧酸酯和胺，其可连接至两个其他表面层配体，这正是有效的小分子交联所需的。
当适当时，也可使用两种或更多种交联剂的组合。例如，当涂层包含自由的羧酸酯基团时，二氨基烷烃可用作交联剂，且其可与肽键形成试剂例如碳二亚胺一起使用。当涂层包含自由胺基时，其可通过使用羟甲基磷化合物进行交联。即使涂层既不包含羧酸酯也不包含胺，其也可通过用含有可交联官能团的光反应性分子进行光解而得以官能化。例如，用4-氨基二苯甲酮进行光解可引入自由胺，该自由胺可使用羟甲基磷化合物作为交联剂进行交联。
通过上述方法制备纳米粒子的整个过程的一些具体实例可包括，在交换进行至基本上所有的纳米粒子已迁移至水相的阶段之后：
(1)使用纳米粒子的0.7微摩尔溶液加上100微克/mL的分子量为约2000的聚碳二亚胺(PCDI)，用PCDI交联纳米粒子。然后可通过本文所讨论的渗析步骤分离产物。
(2)渗析纳米粒子以清洗它们，然后将纳米粒子与500微克/mLPCDI混合，然后用二氨基丁烷和THP处理以在渗析之前进一步交联。
(3)渗析纳米粒子，通过一次或多次使用THP和二氨基丁烷的处理进行交联，然后再次渗析。
这些方法的每一种都提供了在高度稀释下稳定的纳米粒子，这可通过在室温下在PBS中、在70nM的浓度下至少2天的稳定性得以证实。
在一些情况中，通过如上方法制得的产品通过缔合而进一步改性，所述缔合使用EDC(碳二亚胺)和s-NHS(磺基-N-羟基琥珀酰亚胺)，通过形成PEG-CO-NHS中间体而活化PEG-COOH部分，然后使用活化的PEG-CO-NHS中间体来酰化纳米粒子表面上的胺。当表面层不含足够量的用于该PEG化方法的自由胺时，其可例如用4-氨基二苯甲酮或合适的光反应性胺进行光解以配备含胺官能团，然后该配备的胺可用活化的PEG-CO-NHS中间体进行酰化。
除了结合PEG，肽涂布的纳米粒子的羧酸酯可用于将纳米粒子连接至载体(cargo)分子，然后所述载体分子可通过观察纳米粒子中的纳米晶的荧光进行监测。用于追踪分子或细胞的这种纳米粒子的用途是本领域已知的，且本发明的纳米粒子特别适用于这种方法。本文公开的将这种‘载体’连接至纳米粒子的方法是已知的，并常常涉及与羧酸酯基团形成酰胺键以将载体分子连接至纳米粒子。载体分子可为DNA或RNA，或其他核酸或核酸类似物，或者载体分子可为亲和性分子，如抗体；或者其可为蛋白质或酶或受体；或者其可为寡糖或其他生物分子。在Weiss等人的U.S.专利No.6,423,551中，一些合适的载体分子公开为‘亲和性分子’，并包括单克隆和多克隆抗体，如糖、药物和配体的小分子。本文公开的将这种载体(亲和性)分子结合至纳米粒子上的羧酸酯基团的方法是公知的。
稀释变暗
已观察到，当纳米粒子被稀释至极低的浓度时，其具有失去亮度的不利趋势。参见图2，其说明了常规纳米粒子在较广浓度范围内在溶液/分散体中趋于十分稳定，但其在较高浓度下可沉淀，或者在较低浓度下失去荧光并沉淀。这可导致使用这种纳米粒子用于涉及例如用于生物化学/生物环境中的应用更加困难。尽管在低浓度下荧光损失的机制(本文称作稀释变暗)是未知的，但其可能是由于从纳米粒子表面失去配体的倾向而造成的。表面配体可能通过保护表面免于与环境的降解相互作用而提高纳米晶的稳定性，表面配体的损失，即使是暂时的，也可导致降解。
由于溶液稳定性和在高稀释下的稳定性很重要，因而本文所述的纳米粒子的特征可在于在水性介质中高度稀释下的稳定性，从而证实它们的优点。为了该目的，将纳米粒子稀释至低浓度，如10-100nm，然后随时间观察以看出悬浮体稳定多长时间。这可通过目视观察沉淀的形成而进行判断，沉淀的形成表示纳米粒子失去完整性。可使用各种缓冲液以此方式测试纳米粒子。在测试数种不同的缓冲液之后，发现pH为7.4的1×PBS可用于测试水溶性纳米粒子的稳定性。当在这些条件下在1×PBS中在室温下静置时，通过之前的方法变得水溶性的纳米粒子或其群在约1星期内沉淀。测试的其他缓冲液包括pH为9的50mM硼酸盐和pH为8的20mM HEPES(其中现有技术的纳米粒子据报道稳定数星期)。制备本文所述的纳米粒子并用THP交联，然后在1×PBS缓冲液中在60nM下进行测试以比较在高度稀释下的稳定性。
尽管常规纳米晶在溶液中在大概微摩尔的浓度下显得十分稳定(参见图2)，但它们可能具有解离的倾向。在这些浓度下，配体的亲和性可能足够高以始终保持表面为基本上完全被占据的，因为‘松动的’(解吸的)配体以足够高的浓度存在从而确保快速的复合：在一些配体存在下，空缺的配体结合位点不会长时间保持空缺。然而，失去配体的纳米粒子的复合速率将取决于纳米粒子和自由配体的浓度。在极低浓度下，配体的极慢损失可留下在其表面具有开放结合点的粒子，该开放结合点暴露足够长时间而使得表面的降解发生，因为复合变得极慢。然而，无论机制如何，稀释变暗不利于需要在环境中(其中纳米粒子浓度极低)观察纳米粒子一段时间的应用。
在一方面，提供了相比于之前已知的纳米粒子较不趋于稀释变暗的交联的纳米粒子。图3比较了具有交联的涂层表面的纳米粒子以及Adams等人公开的具有两亲性聚合物涂层的纳米粒子，并显示了具有交联表面的纳米粒子受到小得多的稀释变暗的影响。在约2小时内，AMP纳米粒子损失了其初始发射强度的约40％，而通过本发明的交换方法制得的二肽涂布的纳米粒子在该时间内保持了其初始强度的约90％，并在超过250分钟保持了其初始发射强度的80％以上。
用于制备水溶性纳米粒子的配体交换过程
本文所述的配体交换过程允许常规疏水性纳米粒子或其群向水分散性纳米粒子或纳米粒子群的有效转化。其也允许高度稳定的并足够明亮以用于生物化学和生物学试验的小纳米粒子的制备。
配体交换过程可用于通过用所需的亲水性配体取代如TOPO、TOP、TDPA、OPA等常规疏水性配体而将各种类型的配体施用至纳米粒子表面。包含用于连结至纳米晶的至少一个咪唑或至少一个硫醇基团的二肽可特别适用于这些方法。已知这种二肽提供稳定化的纳米粒子，且它们提供自由胺和/或羧酸酯基团以促进交联，该交联可进一步稳定涂层。然而，应理解，也可使用其他合适的亲水性配体。
本文所述的用于交换纳米粒子或其群上的配体的方法利用特别有效、且提供更快交换反应的相转移催化剂。丁醇已用作此类交换反应的相转移催化剂，然而，该反应通常需要数天，并需要加热至约70℃。用于该反应的时间使得纳米粒子长时间暴露于这些反应条件，这可导致纳米粒子的最终稳定性的一些降低。本文所公开的实施方案提供了更快实现配体交换的更有效的条件，因此更好地保护了纳米粒子。加速交换反应并使用更温和条件的结果是这些相转移催化剂产生更高质量的纳米粒子。
用于该过程的相转移试剂可为冠醚、PEG、三烷基锍、四烷基和烷基铵盐，或它们的混合物。在一些实施方案中，相转移试剂为18-冠-6、15-冠-5或12-冠-4。在一些实施方案中，相转移试剂为分子量可为约500至约5000的PEG。在一些实施方案中，相转移试剂为三烷基锍、四烷基或烷基铵(包括单烷基铵、二烷基铵、三烷基铵和四烷基铵)盐。
有时优选四烷基铵盐作为相转移试剂。合适的四烷基铵盐的实例包括三乙基苄基铵、四丁基铵、四辛基铵和其他这种季盐。也可使用其中每个烷基为C1-C12烷基或芳基烷基的其他四烷基铵盐。通常，当计算三烷基锍、四烷基和烷基铵盐的烷基上的所有的碳时，相转移试剂含有总共至少2个碳，至少10个碳，并优选至少12个碳原子。三烷基锍、四烷基和烷基铵盐的每一个具有与其结合的抗衡离子；合适的抗衡离子包括卤离子(优选氯离子或氟离子)、硫酸根、硝酸根、高氯酸根和磺酸根(如甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)；也可使用这种抗衡离子的混合物。抗衡离子也可为缓冲液或碱，如硼酸盐、氢氧化物或碳酸盐；因此，例如，四丁基氢氧化铵可用于提供相转移催化剂和碱。用于这些方法的具体的相转移盐包括四丁基氯化(或溴化)铵和四辛基溴化(或氯化)铵。图4说明了通过观察纳米粒子自非水层迁移至水层是如何容易地观察交换过程的，并说明了使用优选的相转移催化剂的反应特别有效和起作用。
合适的亲水性配体为提供紧密结合至纳米晶表面的至少一个连结基团的有机分子。亲水性配体通常为分子量为约100至1500之间、并含有足够极性的官能团从而为水溶性的有机部分。合适的亲水性配体的一些实例包括具有2-10个氨基酸残基的小肽(优选包含至少一个组氨酸或半胱氨酸残基)、含化合物的单齿或多齿硫醇。
在配体交换之后，可任选地交联表面层。
纳米粒子的稳定性可通过观察纳米粒子保持分散于水性介质中的时间而进行评估。当以低浓度分散于各种类型的缓冲液中时，评估本文公开的纳米粒子的稳定性；通过记录在沉淀之前纳米粒子保持分散的时间而观察不稳定性。沉淀表示纳米粒子或其群在降解。
交联方法
除了上述的将水溶性涂层引入纳米晶上(即制备水溶性纳米粒子)的方法之外，本文公开的实施方案也提供了交联纳米粒子表面上的涂层或分子层的稳固的方法。纳米粒子可为具有紧密结合至其表面的分子层的任何合适的纳米晶。紧密结合的分子通常为有效配位至核/壳纳米晶的壳中的金属原子上的分子。这种分子通常含有使它们与纳米晶表面结合的一个或多个官能团，例如膦或氧化膦；膦酸或羧酸；硫醇；咪唑；胺；以及良好连结至纳米晶表面的类似基团。分子可含有两个或更多个这种官能团，并可含有不必然用于与表面紧密结合所需的另外的官能团。
在待交联的纳米晶表面上的分子可为疏水性或亲水性的，且该分子常常为亲水性和疏水性分子的混合物。在纳米晶表面上的分子决定了纳米粒子的总体溶解性质，因此整个表面的特征在于，其溶解性质可为疏水性(可分散于非极性溶剂，如己烷，且不是水分散性的)、亲水性(水分散性)或两亲性(可分散于极性有机溶剂，但不易分散于水中)。通常，分子的表面层包含亲水性分子(如本文所述的那些)以赋予纳米粒子水溶性。在一些实施方案中，纳米粒子或其群通过将疏水性表面配体与亲水性配体交换以提供水溶性纳米粒子或纳米粒子群的上述方法而制得。
这些方法涉及在纳米粒子上制备交联表面，其中所述方法包括：
a)提供分散于水相中的纳米晶，其中所述纳米晶由分子或配体的表面层涂布；
b)将交联剂、或肽键形成试剂、或交联剂及肽键形成试剂二者加入该纳米晶分散体；以及
d)在适于交联表面层的分子的条件下培养该分散体。
用于该过程的纳米粒子通常为在其表面上具有分子层的核/壳纳米晶，且该方法用于通过增加分子表面层的稳定性，或者通过减小分子的表面层从纳米晶解吸的倾向而进一步稳定纳米粒子。在一些实施方案中，纳米晶为通过本文所述的配体交换方法制得的水分散性纳米晶或其群，其中表面包含亲水性配体。
取决于表面层的组成，可使用多种交联纳米粒子上的表面层的方法。若表面层包含易于使用的可用官能团，其可使用适合与那些官能团使用的已知试剂和方法进行官能化。例如，若表面层包含自由胺基，交联可通过例如使表面层与羟甲基磷化合物(如THP或THPP)反应而实现。若纳米粒子已经为水溶性的，则有时优选THP用于该步骤。
若表面层包含胺基和羧酸酯(例如当表面层包含具有硫醇和咪唑基团的二肽时发生)，其可通过仅加入肽键形成试剂而得以交联。然而，当表面层不含用于酰胺键形成的合适官能团时，交联过程可包括引入这种官能团的步骤，然后是使用肽键形成试剂形成肽键的步骤。这种脱水剂的实例包括碳二亚胺(例如DCC、DIPC、EDC、聚碳二亚胺)、CDI等，且活化试剂任选与这种脱水剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等)一起使用。
因此在一些实施方案中，该方法包括加入选自羟甲基磷化合物、氨基二苯甲酮、二氨基二苯甲酮、氨基甲基二苯甲酮、二氨基甲基二苯甲酮和二氨基烷烃的至少一种交联剂。当需要时，分别地或同时地，纳米粒子也将与肽键形成试剂(如碳二亚胺)接触。
一种合适的交联剂为官能化二苯甲酮，如4-氨基二苯甲酮。也可使用其他官能化二苯甲酮，如二氨基二苯甲酮、氨基甲基二苯甲酮或二氨基甲基二苯甲酮。这些试剂可用于具有表面分子层的任何纳米粒子，因为它们可与疏水性或亲水性表面分子进行光化学反应，即使表面分子不包含特别用于这种反应的官能团：当光解时，二苯甲酮将插入C-H键，因此其可结合至纳米粒子表面上的几乎任何有机分子以引入胺基。只要二苯甲酮也具有可用于与另一表面层分子形成共价键的官能团，则除了通过其光化学接枝至可用烷基而形成的键之外，其可为交联剂。这种二苯甲酮的一个实例为4-氨基二苯甲酮。其胺基可用于共价结合至表面层的分子上的胺、羧酸酯或其他官能团；或者来自两个4-氨基二苯甲酮分子的两个胺可通过已知方法连接在一起，从而连结至表面层上的两个不同的分子。在胺结合至表面层分子之前或之后的光解提供了表面层分子的有效交联。
在一些实施方案中，使用二氨基烷烃作为交联剂。二氨基烷烃提供了两个连接在一起的胺基，若这些胺基的每一个随后连接至纳米粒子表面上的分子，则二氨基烷烃交联这些表面层分子。使用肽键形成反应和试剂，如碳二亚胺，可将二胺的胺连接至表面层分子上的羧酸酯基团。用于此类交联的羧酸酯可在Adams等人公开的两亲性聚合物化合物(AMP)上获得，其可置于纳米粒子表面上；因此二氨基烷烃可用作表面层分子(如这些AMP)的交联剂。类似地，多肽的羧酸酯基团可使用二氨基烷烃进行交联。
合适的二氨基烷烃包括具有两个连接的胺的任何饱和烃基。要提及的实例包括1，2-二氨基乙烷、1，3-二氨基丙烷、1，4-二氨基丁烷、1，3-二氨基-2，2-二甲基丙烷、1，6-二氨基己烷、1，4-二氨基环己烷等。
本文公开的实施方案也提供了通过上述方法制得的纳米粒子。这种纳米粒子可利用任何量子点或类似的荧光核/壳纳米晶，并可进一步改性以用于结合待监测或传递的目标分子或载体分子。
提供如下实例以说明但不限制本文公开的实施方案。
实施例1
使用二肽配体和作为助溶剂的丁醇的交换过程
核/壳纳米晶(量子点)通过标准方法制得，并用乙酸/甲苯洗涤数次，并悬浮于己烷中。将10nmol核/壳纳米晶悬浮于40mL己烷中。其与10mL的300mM肌肽溶液以及10mL的1M碳酸钠溶液混合。加入正丁醇(14mL)，容器用氩气冲洗。混合物在室温下剧烈混合过夜。然后加热该混合物并使之冷却至室温。然后移出水相，并通过0.2/0.8微米的注射器式过滤器过滤。
过量的肌肽通过用3.5L的25mM NaCl渗析1小时去除。然后使用10K MWCO(10,000分子量截止)Amicon centricon将溶液浓缩至1mL。然后用在9mL碳酸钠溶液中的568mg His-Leu二肽加上212mgGly-His二肽制备溶液，将该溶液与量子点的水溶液组合。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将水溶性量子点的混合物用3.5L的25mMNaCl渗析1小时。
为了交联肽配体(使澄清)，将0.5mM的4-氨基二苯甲酮的乙醇溶液加入水性量子点混合物，然后在365nm下辐射该混合物4小时以产生氨基二苯甲酮与量子点上的表面分子的反应。向其中加入5mmol的THP(三(羟甲基)膦)，将该混合物在室温下搅拌过夜以引发交联。加入另外的5mmol THP，将该混合物再次在室温下搅拌过夜。第二天加入另外的5mmol THP以及300微摩尔的PEG1000-COOH。将其在室温下混合过夜，然后加入另外的5mmol THP以及30mmol甘氨酸，将该化合物在室温下搅拌过夜。
该材料使用10K MWCO Amicon centricon通过渗析进行纯化，然后用50mM硼酸盐缓冲液(pH 9)洗涤。将最终材料分散于50mM硼酸盐缓冲液中直至2.5微摩尔的最终浓度以用于储存。
实施例2
使用三硫醇配体的交换过程
制备浓度为约0.1至10微摩尔量子点的疏水性膦酸酯涂布的量子点在有机溶剂(例如甲苯、氯仿等)中的溶液。加入大约1000至1000000当量的合适的三硫醇配体，其任选为在合适的有机溶剂(例如丙酮、甲醇等)中的溶液。将反应混合物搅拌1-48小时，然后将该溶液通过加入有机碱(例如四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵等)进行碱化。在较短的第二次搅拌阶段之后，使用水或水性缓冲液提取具有亲水性配体的量子点。该水溶液用另外的有机溶剂(例如甲苯、氯仿等)洗涤，并通过过滤纯化。
实例3
DHLA配体由TDPA配体交换的相对表面含量的XPS图
表1：所选的亲水性配体由TDPA配体交换的相对表面含量
| 核/壳纳米粒子表面涂层 | 配体比 |
| DHLA(DHLA/TDPA) | 2.3 |
| Tripod(Tripod/TDPA) | 6至25 |
上述XPS图和表1总结了亲水性表面配体(例如DHLA、tripod)由TDPA配体交换的相对表面含量的X射线光电子谱(XPS)数据，其中TDPA配体涂布DHLA涂布的和三齿硫醇(即，tripod)涂布的核/壳纳米粒子。
使用如下方案分析DHLA和tripod涂布的量子点：
1.使用10K WMCO centricon首先将缓冲液中的样品(即，涂布的量子点)用dH2O交换5次，然后使水分散的样品冻干至干燥。溶剂分散的样品不以任何特殊的方式进行处理，除了确保它们已根据既定方案充分清洁。
2.将缓冲液交换的样品分散于CHCl3中，并滴铸在硅片支持体上。将溶剂分散的样品直接滴铸在硅片支持体上。
3.然后使用配备有分析和操作软件组Thermo Avantage的ThermoScientific ESCALAB 250分析样品。
尽管如上描述了某些实施方案，应理解，实施方案仅以示例的方式进行描述。本领域技术人员将理解，在不偏离本文公开的实施方案的实质和范围下且无需过度实验，在同等的参数、浓度和条件的广泛范围内同样可以进行。因此，本文所述的组合物/化合物、过程和/或方法应当仅由结合如上描述和附图的权利要求书来限定。
Claims (54)
1.一种制备水分散性纳米粒子的方法，其包括：
a.提供由包含疏水性配体的表面层涂布并溶解或分散于非水性溶剂中的纳米晶；
b.将该纳米晶分散体与相转移试剂和包含亲水性配体的水溶液接触，从而形成具有水相和非水相的两相混合物；以及
c.将该混合物保持在引起纳米晶自非水性溶剂转移至水相的条件下以获得所述水分散性纳米粒子；
所述方法还包括：
d.用至少一种交联剂处理水分散性纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移试剂选自冠醚、PEG、三烷基锍、四烷基鏻和烷基铵盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移试剂为18-冠-6醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移试剂为四辛基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移试剂为四丁基氯化铵。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水性配体为具有100至1500之间的分子量，并足够极性从而为水溶性的有机部分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述亲水性配体为具有2-10个氨基酸残基的小肽。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在用至少一种交联剂处理之前分离所述水分散性纳米粒子。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种交联剂选自羟甲基磷化合物、氨基二苯甲酮、二氨基二苯甲酮、氨基甲基二苯甲酮、二氨基甲基二苯甲酮或二氨基烷烃。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述纳米晶分散体还与至少一种助溶剂接触，所述至少一种助溶剂在水相和非水相中均具有一些溶混性。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少一种助溶剂选自丁醇、丙醇、异丙醇、乙醇、乙二醇、甲氧基乙醇、二烷、DME、THF和DMSO、或其混合物。
12.根据权利要求10所述的方法，其中使用一种助溶剂。
13.根据权利要求10所述的方法，其中使用两种助溶剂。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述亲水性配体为具有100至1500之间的分子量，并足够极性从而为水溶性的有机部分。
15.根据权利要求10所述的方法，其中所述亲水性配体为具有2-10个氨基酸残基的小肽。
16.根据权利要求10所述的方法，其中在用至少一种交联剂处理之前分离所述水分散性纳米粒子。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述至少一种交联剂选自羟甲基磷化合物、氨基二苯甲酮、二氨基二苯甲酮、氨基甲基二苯甲酮、二氨基甲基二苯甲酮或二氨基烷烃。
18.根据权利要求9所述的方法，其中，进一步包括：
e.将肽键形成试剂加入到该纳米晶分散体中；
f.培养该分散体，由此交联表面层。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述交联剂为羟甲基磷化合物。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述交联剂为4-氨基二苯甲酮。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述交联剂为二氨基烷烃。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述肽键形成试剂为碳二亚胺。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲水性配体与所述疏水性配体之比为至少25:1。
24.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲水性配体为二肽、三肽、单齿硫醇或多齿硫醇，所述疏水性配体为TDPA、OPA、TOP和/或TOPO。
25.一种通过权利要求1所述的方法制得的水分散性纳米粒子。
26.一种通过权利要求10所述的方法制得的水分散性纳米粒子。
27.一种通过权利要求18所述的方法制得的交联的纳米粒子。
28.一种水分散性纳米粒子群，其包含：
多个纳米粒子，
其中每个纳米粒子包含含有第一半导体材料的纳米晶核、含有第二半导体材料的壳和赋予纳米粒子亲水性质的外层；
其中所述外层包含多个亲水性配体和多个膦酸配体，所述配体的每一个都具有用于连接至壳表面的至少一个连接基团，所述多个亲水性配体彼此交联；
其中所述多个亲水性配体与所述多个膦酸配体之比为至少0.1:1。
29.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述第一半导体材料与所述第二半导体材料不同。
30.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述第一半导体材料与所述第二半导体材料相同。
31.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述亲水性配体为硫醇。
32.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述亲水性配体为二肽。
33.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述膦酸配体为四癸基膦酸(TDPA)。
34.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述膦酸配体为辛基膦酸(OPA)。
35.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述纳米晶核为CdSe。
36.根据权利要求28所述的水分散性纳米粒子群，其中所述壳为ZnS。
37.一种水分散性纳米粒子群，其包含：
多个纳米粒子，
其中每个纳米粒子包含含有第一半导体材料的纳米晶核、含有第二半导体材料的壳和赋予纳米粒子亲水性质的外层；
其中所述外层包含多个二氢硫辛酸(DHLA)配体和多个膦酸配体，所述配体的每一个都具有用于连接至壳表面的至少一个连接基团，所述多个DHLA配体彼此交联；
其中所述多个DHLA配体与所述多个膦酸配体之比为至少0.25:1。
38.根据权利要求37所述的水分散性纳米粒子群，其中所述膦酸配体为TDPA或OPA之一。
39.根据权利要求37所述的水分散性纳米粒子群，其中所述第一半导体材料与所述第二半导体材料不同。
40.根据权利要求37所述的水分散性纳米粒子群，其中所述第一半导体材料与所述第二半导体材料相同。
41.根据权利要求37所述的水分散性纳米粒子群，其中所述纳米晶核为CdSe。
42.根据权利要求37所述的水分散性纳米粒子群，其中所述壳为ZnS。
43.一种水分散性纳米粒子群，其包含：
多个纳米粒子，
其中每个纳米粒子包含含有第一半导体材料的纳米晶核、含有第二半导体材料的壳和赋予纳米粒子亲水性质的外层；
其中所述外层包含多个三齿硫醇配体和多个膦酸配体，所述配体的每一个都具有用于连接至壳表面的至少一个连接基团，所述多个三齿硫醇配体彼此交联；
其中所述多个三齿硫醇配体与所述多个膦酸配体之比为至少0.5:1。
44.根据权利要求43所述的水分散性纳米粒子群，其中所述三齿硫醇配体为式I、II、III、IV、V或VI的化合物：
其中R1、R2和R3单独来看独立地为H、卤素、羟基、(-(C＝O)-C1-C22、-(C＝O)CF3,)烷酰基、C1-C22烷基、C1-C22杂烷基、((CO)OC1-C22)烷基碳酸基，或(-(CO)NH(C1-C20)或-(CO)N(C1-C20)2)烷基氨基甲酰基；
R4和R5单独来看独立地为H、C1-C20烷基或C6-C18芳基；且
R6为H或聚乙二醇部分。
45.根据权利要求44所述的水分散性纳米粒子群，其中R1、R2和R3不同。
46.根据权利要求44所述的水分散性纳米粒子群，其中R1、R2和R3相同。
47.根据权利要求44所述的水分散性纳米粒子群，其中R4和R5不同。
48.根据权利要求44所述的水分散性纳米粒子群，其中R4和R5相同。
49.根据权利要求44所述的水分散性纳米粒子群，其中所述聚乙二醇部分为式VII的化合物：
其中R7为NH2、N3、NHBoc、NHFmoc、NHCbz、COOH、COOt-Bu、COOMe、碘芳基、羟基、炔烃、硼酸、烯丙醇碳酸酯、NHBiotin、(CO)NHNHBoc、(CO)NHNHFmoc或OMe，
其中n为1至100的整数。
50.根据权利要求43所述的水分散性纳米粒子群，其中所述膦酸配体为TDPA或OPA之一。
51.根据权利要求43所述的水分散性纳米粒子群，其中所述第一半导体材料与所述第二半导体材料不同。
52.根据权利要求43所述的水分散性纳米粒子群，其中所述第一半导体材料与所述第二半导体材料相同。
53.根据权利要求43所述的水分散性纳米粒子群，其中所述纳米晶核为CdSe。
54.根据权利要求43所述的水分散性纳米粒子群，其中所述壳为ZnS。
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