CN110372765B - 一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用，属于抗病毒药物技术领域。本发明的替诺福韦衍生物具有抗病毒的药效，能在肝脏富集并缓慢释放活性成分，药物作用高效，因此给药量小，毒性降低，在临床应用上具有十分重要的意义。

Description

一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于抗病毒药物技术领域，尤其涉及一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
病毒性肝炎(HBV)和艾滋病(HIV)等由病毒感染所致的疾病是严重威胁人类健康的重大疾病。国际上抗病毒药物的研究已经取得重要的进展，发现了一些临床有效的抗病毒药物，如干扰素、拉米夫定、替比夫定、克拉夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦酯、齐多夫定、司他夫定、奈韦拉平、茚地那韦和伐昔洛韦等。
开环核苷类化合物作为核苷类抗病毒药物的重要一族，具有低毒、耐受性好和广谱抗DNA病毒活性，对耐药菌株有强烈的杀伤作用，在抗病毒治疗领域占有重要地位，其中以替诺福韦酯和阿德福韦酯为代表的无环核苷酸类抗病毒药是近年研究的热点。研究表明，阿德福韦二匹伏酯和替诺福韦酯富马酸盐(TDF)均对拉米夫定耐药株有效，而替诺福韦酯对DNA聚合酶的抑制常数是阿德福韦的5倍。在体外，TDF可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。替诺福韦酯分别于2001年和2008年被FDA批准上市，用于治疗HIV和HBV感染。
近年研究发现，替诺福韦酯对丙型肝炎病毒(HCV)感染也有良好的治疗作用。与其他抗逆转录病毒药物一样，TDF也会引起病毒耐药。在体外人淋巴瘤细胞株(MT-2)中逐渐增加TDF浓度，会产生能在2μM TDF中存活的病毒株。此外，替诺福韦酯能引起急性肾功能衰竭、骨密度下降、Fanconi综合症、蛋白尿或肾小管坏死等。
因而，开发新的抗病毒药物，特别是更加高效、低毒的抗病毒药物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种替诺福韦衍生物及其制备方法和应用，该替诺福韦衍生物具有抗病毒的药效，能在肝脏富集并缓慢释放活性成分，药物作用高效，低毒。
本发明采用的技术方案如下：
一种替诺福韦衍生物具体结构式为：
Figure GDA0002385420190000021
上述替诺福韦衍生物的制备方法，反应式及具体反应过程如下：
Figure GDA0002385420190000022
(1)在氮气保护下，将二甘醇胺和三乙胺溶于四氢呋喃中，冰浴条件下，再缓慢滴加氯甲酸苄酯，常温搅拌过夜，加水稀释后萃取，干燥浓缩，纯化得到化合物2；
(2)将化合物2和beta-D-半乳糖五乙酸酯按照质量比为12-12.5：11.8-12.2溶于二氯甲烷中，冰浴条件下，再缓慢滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌过夜后，再加水和饱和碳酸氢钠淬灭，萃取，纯化得到化合物3；
(3)将化合物3溶于甲醇中，加入催化剂钯碳，在氢气条件下，常温反应过夜，过滤浓缩得到化合物4；
(4)将替诺福韦溶于乙腈中，接着缓慢滴加二氯亚砜，回流反应3-5h，然后旋干；再将化合物4和三乙胺溶于二氯甲烷中，得到混合溶液；将混合溶液滴加于旋干后的化合物中，常温反应过夜，萃取浓缩，纯化得到化合物5；
(5)将化合物5和甲醇钠混合，在氮气保护条件下，加入无水甲醇，在45-55℃反应2-3h，再常温搅拌过夜，加入氢离子交换树脂搅拌25-35min后过滤旋干，纯化，即得。
进一步地，步骤(1)中二甘醇胺、三乙胺、氯甲酸苄酯和四氢呋喃的体积比为14-16:21-23:22-24：150。
进一步地，步骤(2)中含有化合物2和beta-D-半乳糖五乙酸酯的二氯甲烷混合溶液与三氟化硼乙醚的体积比为160-185：7-8。
进一步地，步骤(3)中化合物3和甲醇的比为6-6.5g：10mL。
进一步地，步骤(4)中替诺福韦和二氯亚砜的比为500mg：1mL，化合物4、三乙胺和二氯甲烷的比为1.5-1.6g：0.25-0.35mL：10mL。
进一步地，步骤(5)中化合物5和甲醇钠的质量比为1：33-38。
进一步地，步骤(5)中化合物5和无水甲醇的比为3g：100-200mL。
上述替诺福韦衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明的替诺福韦衍生物具有抗病毒的药效，能在肝脏富集并缓慢释放活性成分，药物作用高效，因此给药量小，毒性降低，在临床应用上具有十分重要的意义；
2、本发明的替诺福韦衍生物对HBV的抑制效果显著优于替诺福韦酯富马酸盐，且对细胞的毒性较小；
3、本发明的替诺福韦衍生物在肝脏中比替诺福韦酯富马酸盐具有更高的稳定性，且吸收后，有更多的替诺福韦聚集在肝脏；
4、本发明的替诺福韦衍生物对肝炎病毒具有良好的抑制效果，且停药后病毒不容易反弹。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例所得化合物和TDF水解的替诺福韦在肝脏中随时间变化情况图；
图2为本发明实施例所得化合物体内抗HBV活性图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例
本发明较佳实施例提供的一种替诺福韦衍生物及其制备方法，反应式及具体反应过程如下：
Figure GDA0002385420190000051
(1)在氮气保护下，将15mL二甘醇胺和22.9mL三乙胺溶于150mL四氢呋喃中，冰浴条件下，再缓慢滴加23.19mL氯甲酸苄酯，常温搅拌过夜，经TLC检测反应完全后，加水稀释后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥浓缩，EA:PE＝8:1过柱，得到15g化合物2，产率41.85％，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.22(m,5H),5.87(s,1H),5.06(s,2H),3.68-3.64(m,2H),3.47-3.36(m,4H),3.33-3.28(m,2H)；
(2)将12.3g化合物2和12.02g beta-D-半乳糖五乙酸酯溶于150mL二氯甲烷中，冰浴条件下，再缓慢滴加7.64mL三氟化硼乙醚，室温搅拌过夜后，再加水和饱和碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取，EA:PE＝1:5过柱，得到13.5g化合物3，产率76.97％，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.28(m,5H),5.37(d,J＝3.4Hz,1H),5.30(s,1H),5.21(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),5.11(d,J＝3.0Hz,2H),5.02(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),4.22-4.05(m,2H),3.99-3.84(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.65-3.50(m,4H),3.39(dq,J＝10.6,5.4Hz,2H),2.13(s,3H),2.03(d,J＝6.8Hz,6H),1.98(s,3H)；
(3)将6.3g化合物3溶于10mL甲醇中，加入催化剂钯碳，在氢气条件下，常温反应过夜，过滤浓缩得到3.2g化合物4，产率69.8％，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.26(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),5.16(dd,J＝10.4,3.5Hz,1H),4.94(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),4.05(dd,J＝6.4,2.7Hz,2H),3.80(ddd,J＝11.3,5.2,3.7Hz,1H),3.63(ddd,J＝11.0,6.5,3.7Hz,1H),3.53-3.47(m,2H),3.18(s,4H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.12(s,3H),2.02(d,J＝4.3Hz,6H),1.92(s,3H)；
(4)将500mg替诺福韦溶于乙腈中，缓慢滴加1mL二氯亚砜，回流反应4h，然后将溶剂旋干；再将1.53g化合物4和0.3mL三乙胺溶于10mL二氯甲烷中，得到混合溶液；
将混合溶液滴加于旋干后的化合物中，常温反应过夜，用二氯甲烷萃取，浓缩，DCM:MeOH＝10:1过柱，得到60mg化合物5，产率3.07％，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(s,1H),5.26(d,J＝3.4Hz,2H),5.16(dd,J＝10.4,3.5Hz,2H),4.93(dd,J＝10.3,8.0Hz,2H),4.75(d,J＝8.0Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),4.05(dd,J＝6.3,1.6Hz,4H),3.84–3.75(m,2H),3.67–3.58(m,2H),3.55–3.46(m,4H),3.38(t,J＝5.9Hz,5H),3.18(m,4H),2.12(s,6H),2.01(d,J＝2.4Hz,12H),1.92(s,6H),1.80(s,6H),1.24(s,3H)；MS m/z(ESI)calcd for C45H69N7O24P[M+H]+1122.4found:1122.2,calcdfor C45H68N7O24PNa[M+Na]+1144.3found:1144.3；
(5)取150mg化合物5和0.1当量的甲醇钠混合，在氮气保护条件下，加入8mL现制的无水甲醇，50℃反应2h，再常温搅拌过夜，经TLC检测反应完全后，加入氢离子交换树脂搅拌30min，过滤旋干，过柱，即得产物替诺福韦衍生物45mg，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CH3OD)δ8.23(d,J＝10.0Hz,2H),4.38(dd,J＝14.5,3.0Hz,1H),4.22-4.29(m,3H),3.94-4.11(m,4H),3.79-3.85(m,3H),3.66-3.76(m,8H),3.47-3.62(m,10H),3.38-3.42(m,2H),2.99-3.04(m,2H),2.89-2.94(m,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)。MSm/z(ESI)calcd for C29H53N7O16P[M+H]+786.3found:786.5,calcd for C29H52N7O16PNa[M+Na]+808.3found:808.2。
实验例1
对本发明实施例制得的替诺福韦衍生物进行体外抗HBV活性实验。
(1)细胞毒性试验
利用MTT法检测化合物的细胞毒性。将处于对数生长期的HepG2.2.15细胞接种到96孔培养板中，用含10％胎牛血清的DMEM培养液调节细胞浓度为4×104/ml，每孔体积100μl，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。加入不同浓度的受试化合物对各孔细胞进行处理，每个浓度设3个复孔。实验同时设置接种细胞加入培养基的阴性对照组和未接种细胞仅加入培养基的空白对照组以及阳性对照组替诺福韦酯(TDF)，继续培养72小时。进行MTT检测，计算细胞的半数毒性浓度(CC50)。
(2)体外抗HBV活性
使用荧光PCR定量检测细胞外HBV-DNA拷贝数，评价待测化合物对细胞外HBV-DNA复制的抑制作用。实验步骤如下：
a.取对数生长期的HepG2.2.15细胞接种到24孔培养板中，用含10％胎牛血清的DMEM培养液调节细胞浓度为4×104/ml，于37℃，5％CO2条件下培养24小时。
b.分别用含有不同浓度的待测化合物与阳性对照TDF的培养液对细胞进行处理，同时设置空白对照。
c.于加药后第3、6天更换新鲜含不同浓度待测化合物和阳性对照的培养基。
d.收集培养液的上层清液，-20℃冷冻备用。
e.荧光定量PCR检测HBV-DNA的含量，按试剂盒说明书进行操作。根据检测到的各个样本HBV-DNA拷贝数，计算各个化合物对HepG2.2.15细胞外HBV-DNA复制抑制作用，用SPSS软件计算各个化合物的半数有效浓度EC50。
实验结果如下表1所示：
表1对HBV DNA的抑制作用
Figure GDA0002385420190000071
由表1中结果可知，实施例所得化合物对HepG2.2.15细胞分泌HBV-DNA具有良好的抑制作用，对HBV的抑制效果显著优于对照化合物TDF，且对HepG2.2.15细胞的毒性较小(CC50>10μM)。
实验例2
对本发明实施例制得的替诺福韦衍生物进行肝脏分布实验，考察单次灌胃给予实施例制备的化合物和TDF在小鼠肝脏中的分布情况。
供试品如下：
Figure GDA0002385420190000072
实验采用小鼠70只，购自四川省人民医院实验动物中心。设置10min、20min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h，共12个采血取样时间点，每个时间点3只小鼠。
精确称量实施例所得化合物和TDF，置成适宜浓度的生理盐水溶液。实验动物按照25mg/kg单次灌胃给予实施例化合物和TDF的生理盐水溶液。
给药动物在给药后相应时间采血，处死后取肝脏。每个时间点采集全血样品不少于0.3mL放入贴有标签的含有肝素钠(0.5％)抗凝剂的离心管中，4℃，3000rpm离心15min，取上清血浆100μl离心管中，加入乙腈(HPLC)400μl，放置于摇床30分钟后130000rpm离心15分钟，然后取上清液保存在冰箱中直到进行LC-MS/MS分析。称取肝组织样品，加入纯水，制备肝组织匀浆。取200μl匀浆加入800μl乙腈，放置于摇床30分钟后130000rpm离心15分钟，然后取上清液保存在冰箱中直到进行LC-MS/MS分析。
应用LC-MS/MS方法分析实施例所得化合物和TDF体内的游离形式在小鼠肝组织中的浓度，实施例化合物和TDF水解产物替诺福韦在肝脏中随时间的变化情况如图1所示。
由图1表明灌胃给药后的前10小时内，替诺福韦浓度先增加后减小，且来自实施例制得化合物水解的替诺福韦浓度显著高于来自TDF水解的替诺福韦浓度。以上结果表明，本发明实施例制得的化合物在肝脏中比TDF具有更高的稳定性，且吸收后，有更多的替诺福韦聚集在肝脏。
实验例3
对本发明实施例制得的替诺福韦衍生物进行体内抗HBV活性实验。
首先建立鸭乙肝，采用1日龄北京鸭，经胫静脉注射DHBV DNA阳性鸭血清，每只0.2mL，在感染后7天取血，分离血清，-70℃保存待检。
鸭乙型肝炎病毒(DHBV)感染雏鸭7天后随机分组进行药物治疗试验，每组10只，分别为：低实施例化合物(5mg)组、实施例化合物(10mg)组、TDF(10mg)组和溶剂组，灌胃，1天1次，20天。设阴性对照组(DHBV)，以生理盐水代替药物。阳性药用替诺福韦酯。
在感染后第7天即用药前(T0),用药第10天(T10)，用药第20天(T20)和停药后第5天(P5)，自鸭腿胫静脉取血，分离血清，-70℃保存待检。
取上述待检鸭血清，进行DHBV DNA定量PCR检测，测定鸭血清中DHBV DNA水平的动态，每批同时点膜。
按缺口翻译试剂盒说明书方法，用32P标记DHBV DNA探针，作鸭血清斑点杂交，放射自显影膜片斑点。
将给药治疗组不同时间DHBV DNA抑制率分别与病毒对照组相同时间DHBV DNA抑制率比较，采用方差分析统计学方法，分析差异的显著性，判断药效。
实验结果如图2所示，由图可知，本发明实施例制得的化合物对DHBV具有良好的抑制效果，且与TDF治疗组相比，停药后病毒不容易反弹。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种替诺福韦衍生物，其特征在于，具体结构式为：
Figure FDA0002487312030000011
制备方法包括反应式及具体反应过程如下：
Figure FDA0002487312030000012
(1)在氮气保护下，将二甘醇胺和三乙胺溶于四氢呋喃中，冰浴条件下，再滴加氯甲酸苄酯，常温搅拌过夜，加水稀释后萃取，干燥浓缩，纯化得到化合物2；
(2)将化合物2和beta-D-半乳糖五乙酸酯按照质量比为12-12.5：11.8-12.2溶于二氯甲烷中，冰浴条件下，滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌过夜后，再加水和饱和碳酸氢钠淬灭，萃取，纯化得到化合物3；
(3)将化合物3溶于甲醇中，加入催化剂钯碳，在氢气条件下，常温反应过夜，过滤浓缩得到化合物4；
(4)将替诺福韦溶于乙腈中，接着滴加二氯亚砜，回流反应3-5h，然后旋干；再将化合物4和三乙胺溶于二氯甲烷中，得到混合溶液；将混合溶液滴加于旋干后的化合物中，常温反应过夜，萃取浓缩，纯化得到化合物5；
(5)将化合物5和甲醇钠混合，在氮气保护条件下，加入无水甲醇，在45-55℃反应2-3h，再常温搅拌过夜，加入氢离子交换树脂搅拌25-35min后过滤旋干，纯化，即得。
2.根据权利要求1所述的替诺福韦衍生物，其特征在于：所述步骤(1)中二甘醇胺、三乙胺、氯甲酸苄酯和四氢呋喃的体积比为14-16:21-23:22-24：150。
3.根据权利要求1所述的替诺福韦衍生物，其特征在于：所述步骤(2)中含有化合物2和beta-D-半乳糖五乙酸酯的二氯甲烷混合溶液与三氟化硼乙醚的体积比为160-185：7-8。
4.根据权利要求1所述的替诺福韦衍生物，其特征在于：所述步骤(3)中化合物3和甲醇的比为6-6.5g：10mL。
5.根据权利要求1所述的替诺福韦衍生物，其特征在于：所述步骤(4)中替诺福韦和二氯亚砜的比为500mg：1mL，化合物4、三乙胺和二氯甲烷的比为1.5-1.6g：0.25-0.35mL：10mL。
6.根据权利要求1所述的替诺福韦衍生物，其特征在于：所述步骤(5)中化合物5和甲醇钠的质量比为1：33-38。
7.根据权利要求1所述的替诺福韦衍生物，其特征在于：所述步骤(5)中化合物5和无水甲醇的比为3g：100-200mL。
8.权利要求1所述的替诺福韦衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1947796A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 江苏正大天晴药业股份有限公司 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1947796A (zh) * 2005-10-13 2007-04-18 江苏正大天晴药业股份有限公司 化学修饰的阿德福韦和泰诺福韦

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A novel and efficient one-pot synthesis of symmetrical diamide (bis-amidate) prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates and evaluation of their biological activities;Petr Jansa et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20110523;第46卷;第3748-3754页 *
Photo-Sensitive RAFT-Agents for Advanced Microparticle Design;Michael Kaupp et al.;《Macromolecules》;20130820;第46卷;第6858-6872页 *

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