CN110372561A - 一种天然产物7-羟基新片螺素a及其类似物的全合成及应用 - Google Patents

一种天然产物7-羟基新片螺素a及其类似物的全合成及应用 Download PDF

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郭修晗
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Abstract

本发明属于药物与化工技术领域，提供了一种天然产物7‑羟基新片螺素A及其类似物的全合成及应用。本发明提供7‑羟基新片螺素A类天然产物及其系列类似物。所测试化合物均具备中等至良好的HIF‑1抑制活性，且在其HIF‑1有效抑制浓度下均无明显毒性，表明这类化合物具备通过抑制HIF‑1转录活化来治疗癌症的潜力。

Description

一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物的全合成及应用
技术领域
本发明属于药物与化工技术领域，更具体地，涉及一种天然活性产物7-羟基新片螺素A及其类似物的制备方法和应用。
背景技术
肿瘤细胞增殖失控导致内部血液供应不足，氧气输送受到抑制，使肿瘤内微环境显著缺氧。缺氧是所有实体瘤的共同特征，作为一种负面预测因素，肿瘤缺氧使实体肿瘤对常规化疗和放疗具有高度耐药性，导致治疗困难。鉴于其在癌症发展中占据核心地位，在肿瘤治疗中必须积极对抗缺氧。
低氧诱导因子-1(HIF-1)是调控肿瘤低氧适应的重要因子，是具有碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)结构的一种异源二聚体转录因子，由功能型亚基HIF-1α与组成型亚基HIF-1β组成。HIF-1β在细胞内稳定表达不受氧环境影响，HIF-1α作为HIF-1活性亚基，其稳定性受氧调节。常氧条件下，HIF-1α氧依赖降解域(ODDD)两个脯氨酸残基(Pro402/Pro564)经脯氨酸羟化酶(PHD)催化，发生羟基化反应，而后被希佩尔林道肿瘤抑制蛋白特异性识别，与E3泛素连接酶结合，最终经泛素-蛋白酶体系统迅速降解。HIF-1α转录活化同样受氧环境影响：HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF-1，FIH-1)，一种氧依赖天冬酰胺羟化酶，能够羟基化HIF-1α蛋白C-TAD结构域中的天冬酰胺残基Asn 803，阻断C-TAD结构域与转录共激活因子p300/CBP之间的相互作用，从而抑制HIF-1介导转录活化。在低氧环境下，氧依赖的脯氨酸羟化酶(PHD)与HIF-1抑制因子(FIH-1)活性受到抑制，脯氨酸残基与天冬酰胺残基的羟化过程受阻，HIF-1α稳定性增强。稳定的HIF-1α大量积聚并易位进入核，与HIF-1β亚基形成异源二聚体，与下游靶基因的缺氧响应元件(HREs)结合，调控下游近百种基因的表达，包括血管内皮生长因子、糖酵解酶及葡萄糖转运蛋白等
2007年，Liu等人从深海海绵Dendrilla nigra中提取分离得到新型海洋吡咯生物碱7-羟基新片螺素A，其已被证实在T47D细胞中能够显著抑制缺氧诱导的HIF-1活性(IC50＝1.9μM)，同时下调血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白表达(Liu R,Liu Y,Zhou Y D,etal.Molecular-Targeted Antitumor Agents 15:Neolamellarins from the MarineSponge Dendrilla nigra Inhibit Hypoxia-Inducible Factor-1(HIF-1)Activationand Secreted Vascular Endothelial Growth Factor(VEGF)Production in BreastTumor Cells[J].Journal of Natural Products,2007,70(11):741-1745)。但目前，关于此化合物尚无全合成报道，且作用机制不明，为进一步地深入研究造成障碍。本发明提供了一条天然产物7-羟基新片螺素A的制备方法，旨在解决现有世界无全合成其的先例，同时设计合成一系列该天然产物类似物。所有化合物在其HIF-1有效抑制浓度下均无明显细胞毒性，表明这类化合物作为HIF-1抑制剂来治疗癌症的潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然活性产物7-羟基新片螺素A的通用、有效的全合成方法。
本发明的另一目的在于提供上述7-羟基新片螺素A类天然产物类似物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述7-羟基新片螺素A类似物在制备HIF-1抑制剂抗肿瘤药物中的应用。
本发明的技术方案：
一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物，其结构式如式(Ⅰ)-(Ⅳ)所示：
其中：
R1为羟基、C1～C2烷氧基、苯基或取代苯基，取代基选自氟、氯、羟基、C1～C18烷基、C1～C18烷氧基；
R2为羟基、C1～C2烷氧基、苯基或取代苯基，取代基选自氟、氯、羟基、C1～C18烷基、C1～C18烷氧基；
R3选自氢、羟基、氟、氯、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基；
R1和R2相同或不同；
化合物Ⅰ的制备
其中：
(a)0℃～室温条件下，甲醇为溶剂，化合物1与氯化亚砜反应24h得到化合物2，其中化合物1与氯化亚砜摩尔比为1:3；
(b)0℃～室温条件下，三乙胺为溶剂，化合物2与乙酸酐反应4.5h得到化合物3，其中化合物2与乙酸酐摩尔比为1:1.3；
(c)90℃条件下，甲醇为溶剂，在甲醇钠条件下，化合物3与4,4’-对甲氧基苯酚酯脱水缩合反应2h，加入去离子水发生酯水解得到化合物4，其中化合物3与4,4’-对甲氧基苯酚酯摩尔比为3:1，甲醇钠与4,4’-对甲氧基苯酚酯摩尔比为20:1；
(d)180℃条件下，乙醇胺为溶剂，化合物4脱羧反应2h得到化合物5；
(e)0℃～室温条件下，无水二氯甲烷为溶剂，化合物5与三溴化硼脱甲基反应2.5h得到化合物6，其中化合物5与三溴化硼摩尔比为1:6；
(f)30℃条件下，DMF为溶剂，化合物6经氢化钠拔氢后与溴化苄反应3h得到化合物7，其中化合物6与氢化钠摩尔比为1:4，化合物6与溴化苄摩尔比为1:2.5；
(g)70℃条件下，丙酮为溶剂，化合物8与碳酸钾、溴化苄反应4h后得到化合物9，其中化合物8与碳酸钾摩尔比为1:3，化合物8与溴化苄摩尔比为1:1.2；
(h)55℃条件下，在相转移催化剂TEBAC催化下，化合物9与氯仿、50wt％氢氧化钠水溶液反应12h得到化合物10，其中化合物9与TEBAC摩尔比为1:0.05；化合物9与氯仿摩尔比为1:26.67；氯仿与50wt％氢氧化钠水溶液体积比为1:1；
(i)0℃～室温条件下，二氯甲烷为溶剂，化合物10与四甲基乙二胺、氯甲酸苄酯反应3h得到化合物11，其中化合物10与四甲基乙二胺摩尔比为1:1，化合物10与氯甲酸苄酯摩尔比为1:1.1；
(j)0℃～室温条件下，氮气氛围下，二氯甲烷为溶剂，在DMF催化下化合物11与草酰氯反应2h得到化合物12，其中化合物11与草酰氯摩尔比为1:2；
(k)-83℃条件下，氮气氛围下，以无水四氢呋喃为溶剂，化合物7经正丁基锂拔氢0.5h后，加入化合物12的四氢呋喃溶液，缓慢升温至室温，反应2h得到化合物13，其中化合物7与正丁基锂的摩尔比为1:2.5，化合物7与化合物12的摩尔比为1:5；
(l)25℃条件下，氢气氛围下，四氢呋喃/甲醇为溶剂，化合物13经鈀碳氢解脱保护得到化合物Ⅰ，即7-羟基新片螺素A，其中化合物13与鈀碳质量比为1:0.5。
化合物Ⅱ-1的制备
其中，R1为甲氧基、R2为甲氧基；
(a)在45℃条件下，在相转移催化剂TBAB催化下，化合物14与氯仿、50wt％氢氧化钠水溶液反应2h，得到化合物15，其中化合物14与TBAB摩尔比为1:0.05；化合物14与氯仿摩尔比为1:8.56；氯仿与50wt％氢氧化钠水溶液体积比为1:2；
(b)以化合物15为原料，制备方法同化合物11，制得化合物16；
(c)以化合物16为原料，制备方法同化合物12，制得化合物17；
(d)以化合物17和化合物18为原料，制备方法同化合物13，制得化合物19，其中，化合物18制备方法同化合物5，化合物18与正丁基锂的摩尔比为1:1.2，化合物18与化合物17的摩尔比为1:5；
(e)以化合物19为原料，制备方法同化合物Ⅰ，制得化合物Ⅱ-1，其中化合物19与鈀碳质量比为1:0.1。
化合物Ⅱ-2的制备
其中，R1为甲氧基、R2为甲氧基；
(a)在0℃～室温条件下，以甲醇为溶剂，化合物20与氯化亚砜反应2h得到化合物21，其中化合物20与氯化亚砜摩尔比为1:6；
(b)在80℃条件下，以四氯化碳为溶剂，在自由基引发剂AIBN引发下，化合物21与NBS溴代反应4h得到化合物22，其中化合物21与AIBN摩尔比为1:0.05，化合物21与NBS摩尔比为1:1.05；
(c)在65℃条件下，以甲醇为溶剂，化合物22与甲醇钠反应3h得到化合物23，其中化合物22与甲醇钠摩尔比为1:1.3；
(d)在30℃条件下，以甲醇为溶剂，化合物23经一水合氢氧化锂水解得到化合物24，其中化合物23与一水和氢氧化锂摩尔比为1:5；
(e)以化合物24为原料，制备方法同化合物12，制得化合物25；
(f)以化合物18和化合物25为原料，化合物25的制备方法同化合物13，制得化合物Ⅱ-2，其中化合物18与正丁基锂的摩尔比为1:1.2，化合物18与化合物25的摩尔比为1:5。
化合物Ⅲ和Ⅳ的制备
其中，在化合物Ⅲ和Ⅳ中，n＝0或1，R1为甲氧基时，R2为甲氧基；R1为羟基时，R2为羟基或氢；
(a)0℃～室温条件下，氮气氛围下，无水二氯甲烷为溶剂，在DMF催化下化合物26与草酰氯反应2h得到化合物27，其中化合物26与草酰氯摩尔比为1:2；
(b)以化合物28为原料，制备方法同化合物27，制得化合物29；
(c)-83℃～室温条件下，氮气氛围下，化合物18经强碱拔氢0.5h后加入化合物27，反应2h得到化合物Ⅲ-1；其中，溶剂为无水四氢呋喃或无水DMF，强碱为正丁基锂或氢化钠，化合物18与强碱的摩尔比为1:1.2～2，化合物18与化合物27的摩尔比为1:1.5～5；
(d)以化合物18和化合物29为原料，化合物29的制备方法同化合物Ⅲ-1，制得化合物Ⅳ-1；
(e)0℃～室温条件下，氮气氛围下，溶剂为无水二氯甲烷，化合物Ⅲ-1/3经三溴化硼脱甲基保护得到化合物Ⅲ-2；其中，化合物Ⅲ-1与三溴化硼的摩尔比为1:7～9。
(f)以化合物Ⅳ-1为原料，制备方法同化合物Ⅲ-2，制得化合物Ⅳ-2。
一类7-羟基新片螺素A类天然产物类似物用于HIF-1抑制作用。
本发明的有益效果：本发明提供7-羟基新片螺素A类天然产物及其系列类似物。所测试化合物均具备中等至良好的HIF-1抑制活性，且在其HIF-1有效抑制浓度下均无明显毒性，表明这类化合物具备通过抑制HIF-1转录活化来治疗癌症的潜力。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1
化合物2的制备
-10℃下，恒压滴液漏斗加入氯化亚砜(16ml,225.39mmol,1.64g/ml)到100ml甲醇中，加入二乙酸亚胺(10g,75.13mmol)，反应液转移至室温，搅拌过夜。反应液旋去甲醇得到白色固体化合物3(14.70g,99％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.05(s,2H),4.01(s,4H),3.74(s,6H).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C6H11NO4[M+H]+162.0755,found.162.0766。
实施例2
化合物3的制备
化合物2(14.70g,74.39mmol)溶于50ml三乙胺中，反应液置于0℃冰浴，加入乙酸酐(9.1ml,96.7mmol)，反应0.5h后转移至室温，室温搅拌4h，真空旋除去溶剂。反应液二氯甲烷/水萃取，饱和氯化钠溶液洗二氯甲烷相，加入无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经二氯甲烷/正己烷重结晶得到白色固体化合物3(12.39g,82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.20(s,2H),4.15(s,2H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),2.12(s,3H).HRMS(ESI)(m/z):calcd forC8H13NO5[M+H]+204.0872,found.204.0864.[M+Na]+226.0691,found.226.0681。
实施例3
化合物4的制备
4,4’-对甲氧基苯酚酯(1.43g,5.29mmol)与化合物3(3.22g,15.87mmol)溶于15ml甲醇，滴加甲醇钠(20ml，5.4M,105.80mmol)，90℃下回流2h，加入去离子水20ml，90℃下继续搅拌1h。停止反应后恢复至室温，乙酸乙酯/水萃取，水相经6M HCl调至pH＝1，乙酸乙酯/水二次萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到白色固体化合物4(1.73g,89％)。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ6.95(d,J＝8.4Hz,4H),6.73(d,J＝8.5Hz,4H),3.69(s,6H).HRMS(ESI)(m/z):calcd forC20H17NO9[M-H]-366.0978,found.366.0978。
实施例4
化合物5的制备
氮气保护下，乙醇胺10ml加热至180℃,加入化合物4(300mg,0.82mmol)，反应2h。反应液冷却至室温，乙酸乙酯/水萃取。饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品柱层析纯化得到白色固体化合物5(191mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.23-7.17(m,4H),6.85(d,J＝2.7Hz,2H),6.84-6.79(m,4H),3.80(s,6H).HRMS(ESI)(m/z):calcd forC18H17NO2[M+H]+280.1338,found.280.1326。
实施例5
化合物6的制备
化合物5(1.19g,4.26mmol)溶于4ml无水二氯甲烷，0℃下滴加三溴化硼(2.4ml,2.65g/ml 25.56mmol溶于12ml无水二氯甲烷)。搅拌0.5h后转移到室温反应2h。0℃下反应液加乙醚搅拌，再加饱和碳酸氢钠淬灭。乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。经柱层析纯化，得到白色固体化合物6(951mg,89％)。1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.07(s,1H),8.11(s,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,4H),6.84(d,J＝2.5Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,4H).13C NMR(400MHz,d6-Acetone)δ155.27(s),129.33(s),128.18(s),122.52(s),116.65(s),114.87(s),28.98(dp,J＝38.7,19.3Hz).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C16H13NO2[M-H]-250.0868,found.250.0877。
实施例6
化合物7的制备
化合物6(26mg,0.10mmol)溶于4ml DMF中，加入氢化钠(10mg,0.40mmol)，滴加溴化苄(30μl,1.44g/ml,0.25mmol)，30℃下反应3h。反应液乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经柱层析纯化得到黄色固体化合物7(39mg,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.38(ddd,J＝24.9,16.7,7.2Hz,11H),7.21(d,J＝8.4Hz,4H),6.90(d,J＝8.4Hz,4H),6.85(d,J＝2.1Hz,2H),5.05(s,4H).MS(ESI)(m/z):calcd for C30H25NO2[M-H]-432.20,found.432.20。
实施例7
化合物9的制备
对羟基苯甲醛8(5.00g，40.94mmol)溶于100ml丙酮，加入碳酸钾(16.93g，122.50mmol)，搅拌条件下滴加溴化苄(5840μl，1.44g/ml，49.13mmol)，70℃加热回流4h。反应液恢复至室温，旋去丙酮。乙酸乙酯/水萃取，有机相饱和氯化钠溶液淋洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。柱层析纯化粗产品，得到白色固体化合物9(8.05g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.54–7.31(m,5H),7.21(d,J＝7.9Hz,2H),5.23(s,2H),5.03-5.03(m,1H),3.35(s,1H),2.50(s,2H).MS(ESI)(m/z):calcd for C14H12O2[M-H]-213.25,found.213.05。
实施例8
化合物10的制备
化合物9(3g,14.13mmol)溶于30ml氯仿，加入TEBAC(162mg,0.71mmol)，加热到55℃回流搅拌。滴加30ml氢氧化钠溶液(50wt％)，55℃继续搅拌12h。反应液乙酸乙酯/水萃取，水相加6M HCl调至pH＝1，乙酸乙酯/水二次萃取。饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经乙酸乙酯/水重结晶得到白色固体化合物10(2.22g,61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.35-7.27(m,3H),6.97(d,J＝8.6Hz,2H),5.73(s,1H),5.09(s,2H),4.95(s,1H).MS(ESI)(m/z):calcd for C15H14O4[M-H]-257.08,found.257.18。
实施例9
化合物11的制备
化合物10(2.18g,8.44mmol)溶于二氯甲烷3ml，加入TMEDA(1275μl,8.44mmol)，0℃下缓慢滴加滤甲酸苄酯(1325μl,9.28mmol)。滴加完毕后转移至室温继续搅拌3h。旋去二氯甲烷，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经二氯甲烷/正己烷重结晶得到白色固体11(1.85g,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.33(s,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,2H),7.42-7.38(m,6H),7.37(t,J＝4.1Hz,3H),7.35-7.32(m,1H),7.05(t,J＝5.8Hz,2H),5.77(s,1H),5.19(s,2H),5.12(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.33,159.44,154.28,137.31,135.71,129.72,128.97,128.92,128.72,128.65,128.34,128.14,128.00,126.49,115.42,76.91,69.76.MS(ESI)(m/z):calcd forC20H20O6[M-H]-391.12,found.391.09。
实施例10
化合物12的制备
化合物11(1.14g，2.89mmol)溶于二氯甲烷6ml，加入两滴催化剂DMF，氮气置换3次。室温滴加草酰氯(500μl，5.79mmol)，搅拌2h。反应液旋去二氯甲烷得到目标产物12，无需后处理，氮气保护，直接投入下步反应。
实施例11
化合物13的制备
化合物7(250mg,0.58mmol)溶于无水四氢呋喃4ml，氮气保护。-83℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.91ml,1.6M,1.45mmol)，-78℃下搅拌0.5h后，用注射器滴加化合物12(1.19g，2.89mmol，溶于4ml无水四氢呋喃)，搅拌0.5h后转移至室温，继续搅拌2h。反应液加水淬灭，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。经柱层析纯化，得到白色固体化合物13(155mg,40％)。1H NMR(400MHz,Acetone)δ7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(s,2H),7.51-7.30(m,23H),7.14(d,J＝8.6Hz,4H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,4H),6.85(s,1H),5.25(s,2H),5.13(s,2H),5.11(s,4H).13CNMR(101MHz,Acetone)δ165.92(s),160.21(s),158.17(s),154.44(s),137.45(s),137.05(s),135.51(s),130.19(s),129.61(s),126.31(s),124.93(s),117.23(s),115.44(s),114.64(s),76.16(s),69.83(s),69.69(s),69.57(s).MS(ESI)(m/z):calcdfor C53H43NO7[M+H]-806.31,found.806.08。
实施例12
化合物Ⅰ的制备
化合物13(58mg,0.07mmol)溶于无水四氢呋喃2ml/甲醇3ml，氮气保护下加入5％Pd/C(29mg，50％wt)，25℃搅拌24h。反应液加入去离子水淬灭，硅藻土过滤，旋去反应液。乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋干浓缩。经制备板分离纯化，得到目标产物7羟基新片螺素A(12mg，45％)。1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.49(s,1H),8.35(s,2H),7.49(s,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,4H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,4H),6.00(d,J＝6.4Hz,1H),5.10(d,J＝6.6Hz,1H).13CNMR(101MHz,Acetone)δ170.64(s),157.67(s),156.54(s),129.56(s),128.64(s),127.98(s),125.28(s),117.15(s),115.31(d,J＝45.7Hz),115.08(s),114.99(s),72.66(s).MS(ESI)(m/z):calcd for C24H19NO5[M-H]-400.12,found.400.25,[2M-H]-801.25,found.801.11。
实施例13
化合物15的制备
4-茴香醛(891μl,7.34mmol,1.121g/ml)溶于5ml氯仿，加入TBAB(118mg,0.37mmol)，45℃反应0.5h。恒压滴液漏斗加入10ml氢氧化钠水溶液(50wt％)，继续反应2h。反应液冷却至室温。乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到白色固体化合物15(655mg,49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.03-6.77(m,2H),5.72(s,1H),4.95(s,1H),3.74(s,3H).MS(ESI)(m/z):calcd for C9H10O4[M-H]-181.08,found.181.05。
实施例14
化合物16的制备
化合物15(900mg,4.94mmol)溶于15ml二氯甲烷，加入TMEDA(746μl,4.94mmol，0.77g/ml)，加入苄氧甲酰氯(776μl,5.43mmol,1.195g/ml)，室温搅拌2h。反应液旋去二氯甲烷，加入乙酸乙酯/水萃取，水相经6M HCl调至pH＝1，乙酸乙酯/水二次萃取，有机相经饱和氯化钠溶液淋洗，再无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到白色固体化合物16(578mg,37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.32(m,7H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.85(s,1H),5.21(s,2H),3.81(s,3H).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C17H16O6[M-H]-315.0869,found.315.0883。
实施例15
化合物17的制备
6ml二氯甲烷溶解化合物16(2g，6.35mmol)，加入两滴催化剂DMF，氮气置换3次。室温滴加草酰氯(1073μl，12.69mmol)，搅拌2h。反应液旋去二氯甲烷得到产物17，无需后处理，氮气保护，直接投入下步反应。
实施例16
化合物19的制备
化合物5(185mg,0.66mmol)溶于无水四氢呋喃4ml，氮气保护。-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(1.06ml,1.6M,0.79mmol)，-83℃下搅拌0.5h后，用注射器滴加化合物16(1.11g,3.31mmol，溶于4ml无水四氢呋喃)，搅拌0.5h后转移至室温，继续搅拌2h后加水淬灭，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经柱层析纯化得白色固体化合物19(155mg,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(dd,J＝16.6,9.5Hz,7H),7.09(d,J＝8.7Hz,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,4H),6.48(s,1H),5.23(d,J＝2.5Hz,2H),3.79(s,9H).HRMS(ESI)(m/z):calcd forC35H31NO7[M+H]-578.2179,found.578.2163。
实施例17
化合物Ⅱ-1的制备
化合物19(106mg,0.18mmol)溶于无水四氢呋喃2ml，甲醇6ml，氮气保护。迅速加入5％Pd/C(10mg，10％wt)，氢气置换三次，25℃下搅拌24h。反应液加水淬灭硅藻土过滤，旋去甲醇与四氢呋喃。乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经柱层析纯化，再经二氯甲烷/正己烷重结晶得白色固体化合物Ⅱ-1(47mg,58％)。1H NMR(400MHz,Acetone)δ7.54(d,J＝10.0Hz,4H),7.12(d,J＝8.6Hz,4H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,4H),6.06(d,J＝6.5Hz,1H),5.21(d,J＝6.5Hz,1H),3.77(s,9H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ205.33(s),170.58(s),159.95(s),158.91(s),131.30(s),129.51(s),128.55(s),127.72(s),126.29(s),117.46(s),114.14(s),113.68(s),72.62(s),54.64(d,J＝7.7Hz),28.97(dp,J＝38.7,19.3Hz),13.62(s).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C27H25NO5[M+H]-444.1811,found.444.1800。
实施例18
化合物21的制备
0℃下，恒压滴液漏斗加入氯化亚砜(26ml,357.60mmol,1.64g/ml)到100ml甲醇中，加入4-甲氧基苯乙酸(9.90g,59.60mmol)。转移至室温反应1.5h。旋去甲醇，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到白色固体化合物21(11.91g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.89-6.83(m,2H),3.79(s,3H),3.68(s,3H),3.57(s,2H).HRMS(ESI)(m/z):calcd forC10H12O3[M+H]+181.0865,found.181.0861。
实施例19
化合物22的制备
化合物21(8.74g,48.50mmol)溶于50ml四氯化碳中，加入NBS(9.06g,50.90mmol)、AIBN(398mg,2.43mmol)，80℃下回流4h。反应液加水淬灭，旋去四氯化碳。乙酸乙酯/水萃取，硫代硫酸钠(1M)淋洗乙酸乙酯相，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩得到白色固体化合物22(12.43g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(m,2H),6.91-6.85(m,2H),5.35(s,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H)。
实施例20
化合物23的制备
化合物22(1.49g,5.74mmol)溶于20ml甲醇中，滴加甲醇钠(1.4ml,7.47mmol,5.4M)，65℃下回流3h。反应液旋去甲醇，乙酸乙酯/水萃取，饱和NaHCO3溶液淋洗乙酸乙酯相，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经柱层析纯化得到白色固体化合物23(973mg,81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(m,2H),6.93-6.84(m,2H),4.72(s,1H),3.80(s,3H),3.72(s,3H),3.38(s,3H).HRMS(ESI)(m/z):calcdfor C11H14O4[M+Na]+233.0790,found.233.0790.[2M+Na]+443.1682.found.443.1686。
实施例21
化合物24的制备
化合物23(8.61g，40.98mmol)溶于60ml甲醇，加入一水和氢氧化锂(8.60g,205mmol)，加入去离子水15ml，30℃下反应。反应液旋去甲醇，乙酸乙酯/水萃取，水相经6MHCl调至pH＝1，乙酸乙酯/水二次萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经柱层析纯化得到白色固体24(4.82g,60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.74(s,1H),3.81(s,3H),3.41(s,3H).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C10H12O4[M-H]-195.0657,found.195.0665。
实施例22
化合物25的制备
6ml二氯甲烷溶解化合物24(2g，10.19mmol)，加入两滴催化剂DMF，氮气置换3次。室温滴加草酰氯(1725μl，20.38mmol)，搅拌2h。反应液旋去二氯甲烷得到产物25，无需后处理，氮气保护，直接投入下步反应。
实施例23
化合物Ⅱ-2的制备
化合物5(170mg，0.61mmol)溶于无水四氢呋喃4ml，氮气保护。-83℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.46ml，0.730mmol,1.6mol/L)，-83℃下搅拌0.5h后，用注射器滴加化合物25(1.52mmol，溶于4ml无水四氢呋喃)，搅拌0.5h后转移至室温，继续搅拌2h。反应液加水淬灭，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。经柱层析纯化，得到黄色油状物化合物Ⅱ-2(151mg,54％)。1H NMR(500MHz,Acetone)δ7.57(s,2H),7.54-7.51(m,2H),7.15-7.11(m,4H),6.98-6.95(m,2H),6.87-6.83(m,4H),5.72(s,1H),3.79(d,J＝1.9Hz,9H),3.47(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ167.87(s),160.26(s),158.92(s),129.54(s),129.14(s),128.21(s),127.77(s),126.30(s),117.40(s),114.16(s),113.70(s),81.60(s),56.65(s),54.67(d,J＝9.5Hz).HRMS(ESI)(m/z):calcdfor C28H27NO5[M+H]+458.1967,found.458.1950。
实施例24
化合物27和29的制备
6ml二氯甲烷溶解化合物26/28(1equiv)，加入两滴催化剂DMF，氮气置换3次。室温滴加草酰氯(2equiv)，搅拌2h。反应液旋去二氯甲烷得到酰氯27/29，无需后处理，氮气保护，直接投入下步反应
实施例25
化合物Ⅲ-1的制备
化合物5(170mg，0.61mmol)溶于无水四氢呋喃4ml，氮气保护。-83℃下，缓慢滴加正丁基锂(0.46ml，0.730mmol,1.6mol/L)，-83℃下搅拌0.5h后，用注射器滴加化合物27(1.52mmol，溶于4ml无水四氢呋喃)，搅拌0.5h后转移至室温，继续搅拌2h。反应液加水淬灭，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。经柱层析纯化，得到黄色固体化合物Ⅲ-1(186mg，69％)。1H NMR(400MHz,Acetone)δ7.49(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,4H),6.85(d,J＝8.8Hz,6H),3.78(s,6H),3.76(s,3H),3.31(dd,J＝9.4,5.7Hz,2H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ169.63(s),158.80(s),158.33(s),132.62(s),129.47(d,J＝4.2Hz),127.29(s),126.69(s),117.13(s),113.76(s),113.64(s),54.59(s),35.69(s),29.29(s).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C28H27NO4[M+H]+442.2018,found.442.2016.[M+Na]+464.1838found.464.1830。
实施例26
化合物Ⅳ-1的制备
化合物5(400mg,1.44mmol)溶于无水DMF 4ml，加入氢化钠(70mg,2.88mmol)，氮气保护，室温下搅拌1h。注射器滴加酰氯原料(1.42g,7.20mmol,溶于无水DMF)，35℃下搅拌2h。反应液加水淬灭，乙酸乙酯/水萃取，饱和氯化钠溶液淋洗乙酸乙酯相，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。经柱层析纯化，得白色固体化合物Ⅳ-1(467mg,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝15.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,4H),7.07(d,J＝15.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,4H),3.86(s,3H),3.81(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.86(s),162.02(s),158.65(s),147.30(s),130.35(s),129.68(s),128.01(s),127.11(s),126.67(s),117.18(s),114.52(s),113.78(s),112.75(s),55.45(s),55.23(s).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C28H26NO4[M+H]+440.1862,found.440.1855.[M+Na]+462.1681found.462.1670。
实施例27
化合物Ⅲ-2和Ⅳ-2的制备
化合物Ⅲ-1、Ⅳ-1(1equiv)溶于无水二氯甲烷4ml，氮气保护。0℃下滴加三溴化硼(9equiv)，反应液转移至室温搅拌4h。0℃下滴加无水乙醚4ml淬灭反应，搅拌5min后加入饱和碳酸氢钠水溶液4ml，搅拌5min后旋去反应液。乙酸乙酯/水萃取，饱和碳酸氢钠淋洗乙酸乙酯相，饱和氯化钠溶液淋洗，再经无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。粗产品经柱层析纯化，再经乙酸乙酯/正己烷重结晶得目标化合物。
化合物Ⅲ-2，白色固体(174mg,48％)。1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.46(s,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.05(m,3H),6.83-6.71(m,5H),3.29(t,J＝7.6Hz,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ169.68(s),156.43(s),155.81(s),131.42(s),129.57(s),129.45(s),127.62(s),125.66(s),116.84(s),115.19(s),115.09(s),35.81(s),29.39(s).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C25H21NO4[M-H]-398.1392,found.398.1387.[2M-H]-797.2863,found.797.2848。
化合物Ⅳ-2黄色固体(149mg,63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),9.40(s,2H),7.85(d,J＝15.3Hz,1H),7.85(d,J＝15.3Hz,1H),7.83-7.71(m,4H),7.53(d,J＝15.3Hz,1H),7.53(d,J＝15.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,4H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.71(d,J＝8.5Hz,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.63(s),160.40(s),156.30(s),147.24(s),131.28(s),129.32(s),127.25(s),125.55(s),124.76(s),117.21(s),115.77(s),115.12(s),112.34(s).HRMS(ESI)(m/z):calcd for C53H44N2O8[M+H]-398.1392,found.398.1386。
应用例1
本发明7-羟基新片螺素A类似物HIF-1抑制及细胞毒作用。
HIF-1抑制测试方法：用Cignal TM Lenti Reporter建立表达HRE依赖性萤火虫荧光素酶报告基因构建体(HRE-Luc)和用SureFECT转染试剂组成型表达CMV驱动的海肾荧光素酶报告基因的HeLa细胞。HRE的共有序列是来自促红细胞生成素基因的5'-TACGTGCT-3'。用嘌呤霉素选择稳定表达HRE-报告基因的细胞。准备常氧、低氧两块96孔板。细胞Trypsin0.25％消化后接种于96孔板，2.5*105cell/ml，每孔加入100μl，常氧下培养箱37℃培养12h。向种好的96孔板中每孔加入100μl含药物的培养基，常氧孵育1h后转入低氧培养箱(1％O2，5％CO2)，孵育1 2h。吸去培养基，加入100μl PBS清洗，加入20μl PLB裂解，室温下震板18min。每孔加入50μl LAR II，吹打后转移至白板，测定Fireflyluciferase activity。白板每孔加入50μl Stop&Reagent后吹打，测定Renillaluciferase activity。
细胞毒MTT测试方法：以Hela为模型，对数生长期细胞胰酶消化后接种于96孔板，种板密度为3.0*104cell/ml，每孔加入100μl，空白组每孔加入100μl培养液。常氧培养箱(37℃，5％CO2)中培养12h。梯度稀释药物母液，配制成系列浓度药液。每孔加入100μl目标浓度药物，对照组每孔加入100μl培养液。加药完成后在常氧培养箱孵育48h后，每孔加入20ul MTT(5mg/ml inPBS)，放于常氧培养箱，37℃孵育4h后吸去上清，每孔加入200μlDMSO，溶解甲臜(Formazan)晶体。37℃震板15min，用酶标仪测定每孔在570nm处的OD值。
a双荧光素酶报告基因体系测试HIF-1抑制活性；bMTT法测试细胞毒性
以HIF-1抑制剂化合物30为阳性对照，通过双荧光素酶报告基因检测系统来测试合成7-羟基新片螺素A类似物HIF-1抑制活性，结果显示所测试的化合物都显示出中等到高效的抑制活性，所有化合物在其HIF-1有效抑制浓度下均无明显毒性，有希望开发成为新型低毒高效的HIF-1抑制剂。

Claims (6)

1.一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物，其特征在于，天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物结构式如式(Ⅰ)-(Ⅳ)所示：
其中：
R1为羟基、C1～C2烷氧基、苯基或取代苯基，取代基选自氟、氯、羟基、C1～C18烷基、C1～C18烷氧基；
R2为羟基、C1～C2烷氧基、苯基或取代苯基，取代基选自氟、氯、羟基、C1～C18烷基、C1～C18烷氧基；
R3选自氢、羟基、氟、氯、C1～C5烷氧基、C1～C5烷基；
R1和R2相同或不同。
2.一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅰ的制备，步骤如下：
其中：
(a)0℃～室温条件下，甲醇为溶剂，化合物1与氯化亚砜反应24h得到化合物2，其中化合物1与氯化亚砜摩尔比为1:3；
(b)0℃～室温条件下，三乙胺为溶剂，化合物2与乙酸酐反应4.5h得到化合物3，其中化合物2与乙酸酐摩尔比为1:1.3；
(c)90℃条件下，甲醇为溶剂，在甲醇钠条件下，化合物3与4,4’-对甲氧基苯酚酯脱水缩合反应2h，加入去离子水发生酯水解得到化合物4，其中化合物3与4,4’-对甲氧基苯酚酯摩尔比为3:1，甲醇钠与4,4’-对甲氧基苯酚酯摩尔比为20:1；
(d)180℃条件下，乙醇胺为溶剂，化合物4脱羧反应2h得到化合物5；
(e)0℃～室温条件下，无水二氯甲烷为溶剂，化合物5与三溴化硼脱甲基反应2.5h得到化合物6，其中化合物5与三溴化硼摩尔比为1:6；
(f)30℃条件下，DMF为溶剂，化合物6经氢化钠拔氢后与溴化苄反应3h得到化合物7，其中化合物6与氢化钠摩尔比为1:4，化合物6与溴化苄摩尔比为1:2.5；
(g)70℃条件下，丙酮为溶剂，化合物8与碳酸钾、溴化苄反应4h后得到化合物9，其中化合物8与碳酸钾摩尔比为1:3，化合物8与溴化苄摩尔比为1:1.2；
(h)55℃条件下，在相转移催化剂TEBAC催化下，化合物9与氯仿、50wt％氢氧化钠水溶液反应12h得到化合物10，其中化合物9与TEBAC摩尔比为1:0.05；化合物9与氯仿摩尔比为1:26.67；氯仿与50wt％氢氧化钠水溶液体积比为1:1；
(i)0℃～室温条件下，二氯甲烷为溶剂，化合物10与四甲基乙二胺、氯甲酸苄酯反应3h得到化合物11，其中化合物10与四甲基乙二胺摩尔比为1:1，化合物10与氯甲酸苄酯摩尔比为1:1.1；
(j)0℃～室温条件下，氮气氛围下，二氯甲烷为溶剂，在DMF催化下化合物11与草酰氯反应2h得到化合物12，其中化合物11与草酰氯摩尔比为1:2；
(k)-83℃条件下，氮气氛围下，以无水四氢呋喃为溶剂，化合物7经正丁基锂拔氢0.5h后，加入化合物12的四氢呋喃溶液，缓慢升温至室温，反应2h得到化合物13，其中化合物7与正丁基锂的摩尔比为1:2.5，化合物7与化合物12的摩尔比为1:5；
(l)25℃条件下，氢气氛围下，四氢呋喃/甲醇为溶剂，化合物13经鈀碳氢解脱保护得到化合物Ⅰ，即7-羟基新片螺素A，其中化合物13与鈀碳质量比为1:0.5。
3.一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ-1的制备，步骤如下：
其中，R1为甲氧基、R2为甲氧基；
(a)在45℃条件下，在相转移催化剂TBAB催化下，化合物14与氯仿、50wt％氢氧化钠水溶液反应2h，得到化合物15，其中化合物14与TBAB摩尔比为1:0.05；化合物14与氯仿摩尔比为1:8.56；氯仿与50wt％氢氧化钠水溶液体积比为1:2；
(b)以化合物15为原料，制备方法同权利要求1中化合物11的制备方法，制得化合物16；
(c)以化合物16为原料，制备方法同权利要求1中化合物12的制备方法，制得化合物17；
(d)以化合物17和化合物18为原料，制备方法同权利要求1中化合物13的制备方法，制得化合物19，其中，化合物18制备方法同权利要求1中化合物5的制备方法，化合物18与正丁基锂的摩尔比为1:1.2，化合物18与化合物17的摩尔比为1:5；
(e)以化合物19为原料，制备方法同化合物Ⅰ，制得化合物Ⅱ-1，其中化合物19与鈀碳质量比为1:0.1。
4.一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ-2的制备，步骤如下：
其中，R1为甲氧基、R2为甲氧基；
(a)在0℃～室温条件下，以甲醇为溶剂，化合物20与氯化亚砜反应2h得到化合物21，其中化合物20与氯化亚砜摩尔比为1:6；
(b)在80℃条件下，以四氯化碳为溶剂，在自由基引发剂AIBN引发下，化合物21与NBS溴代反应4h得到化合物22，其中化合物21与AIBN摩尔比为1:0.05，化合物21与NBS摩尔比为1:1.05；
(c)在65℃条件下，以甲醇为溶剂，化合物22与甲醇钠反应3h得到化合物23，其中化合物22与甲醇钠摩尔比为1:1.3；
(d)在30℃条件下，以甲醇为溶剂，化合物23经一水合氢氧化锂水解得到化合物24，其中化合物23与一水和氢氧化锂摩尔比为1:5；
(e)以化合物24为原料，同权利要求1中化合物12的制备方法，制得化合物25；
(f)以化合物18和化合物25为原料，化合物25的制备方法同权利要求1中化合物13的制备方法，制得化合物Ⅱ-2，其中化合物18与正丁基锂的摩尔比为1:1.2，化合物18与化合物25的摩尔比为1:5。
5.一种天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ和Ⅳ的制备，步骤如下：
其中，在化合物Ⅲ和Ⅳ中，n＝0或1，R1为甲氧基时，R2为甲氧基；R1为羟基时，R2为羟基或氢；
(a)0℃～室温条件下，氮气氛围下，无水二氯甲烷为溶剂，在DMF催化下化合物26与草酰氯反应2h得到化合物27，其中化合物26与草酰氯摩尔比为1:2；
(b)以化合物28为原料，制备方法同化合物27的制备方法，制得化合物29；
(c)-83℃～室温条件下，氮气氛围下，化合物18经强碱拔氢0.5h后加入化合物27，反应2h得到化合物Ⅲ-1；其中，溶剂为无水四氢呋喃或无水DMF，强碱为正丁基锂或氢化钠，化合物18与强碱的摩尔比为1:1.2～2，化合物18与化合物27的摩尔比为1:1.5～5；
(d)以化合物18和化合物29为原料，化合物29的制备方法同化合物Ⅲ-1的制备方法，制得化合物Ⅳ-1；
(e)0℃～室温条件下，氮气氛围下，溶剂为无水二氯甲烷，化合物Ⅲ-1/3经三溴化硼脱甲基保护得到化合物Ⅲ-2；其中，化合物Ⅲ-1与三溴化硼的摩尔比为1:7～9；
(f)以化合物Ⅳ-1为原料，制备方法同化合物Ⅲ-2的制备方法，制得化合物Ⅳ-2。
6.一类天然产物7-羟基新片螺素A及其类似物用于HIF-1抑制作用。
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