CN110372517A - 一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类n-甲基化的方法 - Google Patents

一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类n-甲基化的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N‑甲基化的方法，属于能源与均相催化技术领域。以甲醇作为碳源，在铱配合物催化下，实现多种胺类底物的N‑甲基化反应。本发明的优点是：该体系以甲醇作为碳源，低毒、廉价易得，经济适用性更高；唯一副产物为水，符合当今社会绿色化学的要求；所用的铱配合物催化剂制备方法简单，成本较低，稳定性好；能够高选择性地实现众多伯胺和仲胺的N‑甲基化，产品收率优良。该发明为胺的N‑甲基化反应提供了一种绿色的合成方法。

Description

一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法
技术领域
本发明属于能源与均相催化技术领域，涉及到均相催化胺的N-甲基化反应，特别涉及到一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法。
背景技术
胺的N-甲基化反应是一类重要的形成C-N键的反应，N-甲基胺类物质存在于许多重要的药物分子和生物活性天然产品中。胺类物质的直接N-甲基化同时也是精细化学品、药物以及天然产物合成中最重要的转化之一，药物合成过程中不同的反应阶段内，有多种N-甲基化药物中间体不同程度的出现。因此，N-甲基化反应受到越来越多的关注。
传统上使用甲基碘、硫酸二甲酯或重氮甲烷作为N-甲基化试剂。该类方法尽管被广泛用于工业和学术界，但是仍存在很多缺点。其中，包括使用危险和巨毒的甲基化试剂；使用强碱性反应介质使得下游处理设备面临更多风险；反应选择性低，产生过量的废物；形成胺的单甲基化和二甲基化产物使得分离纯化变得困难。因此开发高选择性、环境友好、廉价、安全的甲基化反应体系是目前胺的N-甲基化反应的主要研究方向。甲醇作为一种低毒、廉价易得、环境友好的甲基化试剂，符合绿色化学的概念。因此，以甲醇作为甲基化试剂开发新的高效的N-甲基化催化体系，对实现胺类N-甲基化绿色反应途径具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，成功设计合成了一系列铱配合物催化剂，实现了以甲醇为碳源，胺的N-甲基化反应，为胺类底物N-甲基化提供了一条绿色环保的合成方法。该铱配合物制备方法简单，稳定性好，能够高选择性地实现胺的N-甲基化。以苯胺为例，苯胺的转化率可以达到100％，N-甲基苯胺的产率最高为100％。这对于开发绿色N-甲基化反应具有重要的意义。
本发明的技术方案：
一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法，将胺底物原料、碱与铱配合物催化剂加入到无水甲醇中，在氮气保护下，加热搅拌反应，制备相应的N-甲基化产物；
反应通式如下：
式中：R1和R2相互独立，相同或不同；
E＝F,Cl,Br,I,OH,NO2,CN,CH3,OCH3,COR,CO2R；
X＝N,CH；
Y＝NR,O,S；
Z＝CH2,NR,O,S；
所述的胺底物为伯胺或仲胺；
所述的铱配合物催化剂的结构式如下：
铱配合物催化剂I
式I中：R3，R4，R6，R7相互独立，相同或不同，为CH3、CH3O、OH或H；
L1＝H2O或Cl；
L2＝Cp或Cp*；
W为氯负离子、硫酸根负离子、三氟甲磺酸根或四氟化硼阴离子；
n＝0,1,2；
所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或碳酸氢钠；
具体方法步骤如下：
(1)惰性气体保护下，按照物质的量之比为2:1将N,N-双齿配体和金属铱化合物加入到无水甲醇中，金属铱化合物在体系中的浓度为0.001～0.006mol/L；45～80℃温度条件下，搅拌反应15～30h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，得到铱配合物催化剂；
(2)在惰性气体环境下，将步骤(1)中制备的铱配合物催化剂配制成浓度为1～10μmol/mL的甲醇溶液，氮气保护下保存备用；
(3)在氮气保护下，按物质的量之比为100:30:1将胺底物、碱和1～10μmol/mL的金属铱配合物的甲醇溶液加入到干燥的甲醇溶剂中，胺底物的浓度为0.1-0.5mol/L，密封反应管；将反应管置于70～100℃的油浴中，搅拌反应12～24h，停止反应后冷却至室温；将反应液过滤除去不溶物，收集滤液；减压除去有机溶剂得粗产物，通过板层析或柱层析分离提纯，得到N-甲基化产物。
本发明的有益效果：
1、该反应体系以甲醇作为碳源，相比使用甲基碘，硫酸二甲酯或重氮甲烷等高毒性和致癌的甲基化试剂，更加廉价易得，经济适用性更高；且由于形成水作为唯一的副产物，因此符合绿色化学的基本要求。
2、本发明所用的铱配合物制备方法简单，成本较低，稳定性好，能够高选择性地实现胺的还原。以苯胺还原为例，苯胺的转化率可以达到100％，N-甲基苯胺的产率最高为100％。
附图说明
图1是配合物Cat.A的1H NMR谱图。
图2是配合物Cat.B的1H NMR谱图。
图3是N-甲基苯胺的1H NMR谱图。
具体实施方式
以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1：Cat.A的制备及其催化胺的N-甲基化的方法。
(1)在氮气环境下，将N-苯基吡啶酰胺配体(0.0159g，0.08mmol)和[Cp*IrCl2]2(0.0319g，0.04mmol)加入到25mL单口瓶中,加入14mL无水甲醇，并升温至65℃，搅拌反应20h，反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到0.0455g金属铱配合物Cat.A。
(2)在氮气环境下，称取(1)中制备好的催化剂5μmol置于样品瓶中，然后加入0.5mL无水甲醇，配成浓度为10μmol/mL的催化剂甲醇溶液，氮气保护下保存备用。
(3)在氮气环境下，向反应管中加入0.5mmol苯胺，0.15mmol(0.0488g)的碳酸铯,0.5mL浓度为10μmol/mL的Cat.A甲醇溶液，0.5mL的无水甲醇，然后密封反应管。将反应管内气体用氮气置换三次，并将反应管置于100℃的油浴中，搅拌反应24h。停止反应后冷却至室温，将反应液过滤，收集滤液；加入正癸烷作为内标，GC检测，计算N-甲基苯胺的产率为100％。
实施例2：Cat.B的制备及其催化胺的N-甲基化的方法。
(1)在氮气环境下，将6-羟基-N-苯基吡啶酰胺配体(0.0172g，0.08mmol)和[Cp*IrCl2]2(0.0319g，0.04mmol)加入到25mL单口瓶中,加入14mL无水甲醇，并升温至65℃，搅拌反应24h，反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，真空干燥，得到0.0466g金属铱配合物Cat.B。
(2)配制10μmol/mL的催化剂甲醇溶液，同实施例1步骤(2)。
(3)在氮气环境下，向反应管中加入0.5mmol苯胺，0.15mmol(0.0488g)的碳酸铯,0.5mL浓度为10μmol/mL的Cat.B甲醇溶液，0.5mL的无水甲醇，然后密封反应管。将反应管内气体用氮气置换三次，并将反应管置于100℃的油浴中，搅拌反应24h。停止反应后冷却至室温，将反应液过滤，收集滤液；加入正癸烷作为内标，GC检测，计算N-甲基苯胺的产率为76％。

Claims (5)

1.一种以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法，其特征在于，将胺底物原料、碱与铱配合物催化剂加入到无水甲醇中，在氮气保护下，加热搅拌反应，制备相应的N-甲基化产物；
反应通式如下：
式中：R1和R2相互独立，相同或不同；
E＝F,Cl,Br,I,OH,NO2,CN,CH3,OCH3,COR,CO2R；
X＝N,CH；
Y＝NR,O,S；
Z＝CH2,NR,O,S；
具体方法步骤如下：
(1)惰性气体保护下，按照物质的量之比为2:1将N,N-双齿配体和金属铱化合物加入到无水甲醇中，金属铱化合物在体系中的浓度为0.001～0.006mol/L；45～80℃温度条件下，搅拌反应15～30h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥，得到铱配合物催化剂；
(2)在惰性气体环境下，将步骤(1)中制备的铱配合物催化剂配制成浓度为1～10μmol/mL的甲醇溶液，氮气保护下保存备用；
(3)在氮气保护下，按物质的量之比为100:30:1将胺底物、碱和1～10μmol/mL的金属铱配合物的甲醇溶液加入到干燥的甲醇溶剂中，胺底物的浓度为0.1-0.5mol/L，密封反应管；将反应管置于70～100℃的油浴中，搅拌反应12～24h，停止反应后冷却至室温；将反应液过滤除去不溶物，收集滤液；减压除去有机溶剂得粗产物，通过板层析或柱层析分离提纯，得到N-甲基化产物。
2.根据权利要求1所述的以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法，其特征在于，所述的胺底物为伯胺或仲胺。
3.根据权利要求1或2所述的以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法，其特征在于，所述的铱配合物催化剂的结构式如下：
式I中：R3，R4，R6，R7相互独立，相同或不同，为CH3、CH3O、OH或H；
L1＝H2O或Cl；
L2＝Cp或Cp*；
W为氯负离子、硫酸根负离子、三氟甲磺酸根或四氟化硼阴离子；
n＝0,1,2。
4.根据权利要求1或2所述的以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法，其特征在于，所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。
5.根据权利要求3所述的以甲醇为碳源利用铱配合物催化胺类N-甲基化的方法，其特征在于，所述的碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠或碳酸氢钠。
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