CN110358765A - 抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA及其在宫颈癌细胞增殖研究中的应用。本发明以RNA干扰技术为基础，从GenBank获得人TNFAIP1基因的cDNA序列，设计并合成了靶向人TNFAIP1基因的一对siRNA，并成功构建了它们在哺乳动物细胞内的表达载体。本发明所述的siRNA能高效特异性地抑制TNFAIP1基因的mRNA和蛋白水平的表达，不对其它BTB蛋白产生沉默作用。建立的宫颈癌TNFAIP1低表达细胞株，为深入研究宫颈癌及其它相关肿瘤中TNFAIP1的作用分子机制奠定基础。本发明还研究TNFAIP1与宫颈癌发生发展以及分裂增殖、迁移、侵袭和凋亡的关系，为揭示宫颈癌的发病机制以及宫颈癌的治疗提供了重要线索。

Description

抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA及其应用
技术领域
本发明涉及医学分子生物学领域。具体地说，本发明涉及一种抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA及其应用，特别是在宫颈癌细胞增殖研究中的应用。
背景技术
宫颈癌（Cervical cancer），又名宫颈侵润癌，由子宫颈鳞-柱状上皮细胞组成的移行带区（Transformation zone）经宫颈上皮内瘤变（CIN）发展而来，为一类常见的妇科恶性肿瘤，占全部癌症新发病例的5%（International journal of cancer, 2001, 94:153-156）。发病率位居全球女性恶性肿瘤的第四名，每年发病人数52.76万，致死人数26.57万（CA: a cancer journal for clinicians, 2015,65:87-108）。宫颈癌在我国发病率仅次于乳腺癌（现代生物医学进展, 2013:973-976），据估计在我国宫颈癌每年新发病例9.9万，死亡3.05万人。宫颈癌的发生发展是一类多因子、长时间的复制的生物学过程，不仅与HPV有关，还和激素、细胞因子、端粒酶、染色体异常、单核苷酸多态性、甲基化、miRNA等有关。
小干扰RNA（Small interfering RNA；siRNA）有时称为短干扰RNA（shortinterfering RNA）或沉默RNA（silencing RNA），是一个长20到25个核苷酸的双股RNA，在生物学上有许多不同的用途。目前已知siRNA主要参与RNA干扰（RNAi）现象，通过人为的引入与内源靶基因具有相同序列的双链RNA，诱导内源靶基因mRNA 降解，从而达到减少基因表达的目的。siRNA可经多种不同转染（transfection）技术导入细胞内，并对特定基因产生具专一性的敲弱（knockdown）效果。siRNA具有高度的特异性，干扰效率高而且操作简单，因此可利用经过适当剪裁的siRNA之互补性，来对已知序列的基因进行标定，这种现象使siRNA成为研究基因功能与药物目标的一项重要工具。
TNFAIP1，另名B12，其蛋白由316个氨基酸构成，分子量为36kDa，和KCTD10、PDIP1(KCTD13)同属PDIP1家族，又是KCTD蛋白家族的一员（Journal of Biological Chemistry,1992, 267:1317-1326）。正常细胞的TNFAIP1表达相对较高，而在癌细胞中TNFAIP1的表达较低，TNFAIP1能够调节细胞的增殖速率（Yi chuan, 2006, 28:918-922）。Hela细胞中，TNFAIP1的表达增强，会和紫杉醇竞争性地与β-tubulin结合，增加细胞对紫杉醇的抗性（Oncogene, 2014, 33:3246-3255）。使用告达庭（caudatin）处理Hela和HEC-1A细胞，则发现促进了细胞的形态变化、抑制了细胞增殖、克隆形成、迁移和细胞集落形成，是通过促进TNFAIP1的表达实现其抑癌作用的（International Journal of Oncology, 2016, 49:1638-1650）。因此，TNFAIP1在DNA合成、DNA的修复、细胞凋亡和人类的多种疾病中起着相当重要的作用。
宫颈癌是妇科一类危害深远的疾病，其发病和生活水平息息相关，发病率和死亡率非常高，严重危害广大妇女的身体健康。虽然现有的治疗手段对于早期的宫颈癌颇为有效，但是由于宫颈癌是侵润癌，易转移易复发，所以现今晚期的宫颈癌的治愈率不尽理想。为了争取攻克该痼疾，宜从分子层面入手，阐释明白宫颈癌的发病机理、发生发展过程，确定癌症病程的关键节点时的肿瘤标记物和涉及到的信号通路，为宫颈癌的预防、筛查和治疗指出方向，也为最终对其实现精确的靶向治疗奠定坚实的基础。
TNFAIP1既然和多种癌症相互关联，所以TNFAIP1很可能可以作为一个治疗癌症的靶标起作用，在将来的癌症治疗方案中纳入研究者的考虑范围内。发明人实验室先前的结果已经显示TNFAIP1在宫颈癌中有抑癌作用（International Journal of Oncology,2016, 49:1638-1650）。然而，TNFAIP1在宫颈癌中的功能及其分子机制仍未得到很好的阐明。如能应用RNAi技术抑制宫颈癌细胞中TNFAIP1基因的表达，构建TNFAIP1基因低表达的细胞模型，研究TNFAIP1在宫颈癌细胞发生发展中的作用，这将有助于从分子水平阐明TNFAIP1在宫颈癌细胞表达改变的机制，从而为揭开宫颈癌的发病机制及治疗提供有用的线索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA，构建siRNA的表达载体，建立TNFAIP1基因低表达的细胞模型，上述siRNA或siRNA的表达载体在宫颈癌的发病分子机制及治疗研究中的应用。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一种特异性抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA，其碱基序列及其作用部位如下：
正义链 5’GGAAUUGAUGGCUGAAGCAAAGTT 3’
反义链 5’CUUUGCUUCAGCCAUCAAUUCCTT 3’
所述的siRNA，可以通过人工合成，该siRNA在3’有2-6个dT修饰或2-6个U修饰。
所述siRNA的表达载体在构建TNFAIP1低表达宫颈癌细胞系中的应用。
本发明以RNA干扰技术为基础，从GenBank获得人TNFAIP1基因的cDNA序列，根据siRNA靶序列选择的基本原则，针对TNFAIP1基因设计了24个核苷酸，在siRNA的3‘端添加两个脱氧核糖核苷酸（dTdT）呈单链悬挂结构，以增强此siRNA在体内和体外的稳定性，防止降解。本发明中所使用的siRNA由本发明人自己设计，委托上海吉玛公司通过化学法合成。
本发明所述的siRNA能高效特异性地抑制TNFAIP1基因的mRNA和蛋白水平的表达，不对其它BTB蛋白产生沉默作用。本发明建立的宫颈癌TNFAIP1低表达细胞株，为深入研究宫颈癌及其它相关肿瘤中TNFAIP1的作用分子机制奠定基础。
本发明的有益效果：本发明提供的TNFAIP1-siRNA可以特异性抑制人TNFAIP1基因的表达，从而对宫颈癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力均有不同程度的增加。本发明设计、合成了靶向人TNFAIP1基因的一对siRNA，并成功构建了它们在哺乳动物细胞内的表达载体。建立的宫颈癌TNFAIP1低表达细胞株，为深入研究宫颈癌及其它TNFAIP1相关肿瘤中TNFAIP1的功能打下了坚实的基础。为深入研究宫颈癌及其它相关肿瘤中TNFAIP1的作用分子机制奠定基础。本发明还研究TNFAIP1与宫颈癌发生发展以及分裂增殖、迁移、侵袭和凋亡的关系，为揭示宫颈癌的发病机制以及宫颈癌的治疗提供了重要线索。
根据本发明的上述内容，本领域的技术人员在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞增殖的影响。
图2：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞迁移的影响。
图3：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞侵袭的影响。
图4：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞凋亡的影响。
具体实施方式
实施例1：siRNA靶序列的选择。
本发明所提供的TNFAIP1-siRNA是根据发明人在GenBank中查到的人TNFAIP1序列而得到，这些RNA序列基本符合以下原则：从转录本（mRNA）的AUG起始密码开始，寻找“AA”二连序列，并记下其3'端的19个碱基序列，作为潜在的siRNA靶位点。在设计siRNA时不要针对5'和3'端的非编码区，原因是这些地方有丰富的调控蛋白结合区域，而这些UTR结合蛋白或者翻译起始复合物可能会影响siRNP核酸内切酶复合物结合mRNA从而影响siRNA的效果。一般21个核苷酸中的GC含量在30%-70%的范围内，当GC含量较低的片段中更容易找到有效片段。而且要避免siRNA靶序列形成二级结构和相同碱基的连续重复，这些结构会影响siRNA的退火配对和靶点特异性。此外，将所选序列和相应的基因组数据库（人，或者小鼠，大鼠等等）进行比较，排除那些和其他编码序列/EST同源的序列。例如使用BLAST（www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/）。最后还需参考Sfold推荐的RNA空间构像。我们一般在正义链的3’末端加两个dTdT的尾，指导siRNA 形成RNAi沉默复合物，也避免受核酸酶的降解。
发明人根据以上原则，设计合成了一对序列，其具体序列如下：
正义链 5’GGAAUUGAUGGCUGAAGCAAAGTT 3’
反义链 5’CUUUGCUUCAGCCAUCAAUUCCTT 3’。
序列设计好后送上海吉玛公司合成，本发明使用的siRNA双链的纯度大于99%，用DEPC处理过的双蒸水溶解，就可直接用于细胞转染。
实施例2：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞增殖的影响。
为研究TNFAIP1在宫颈癌中的作用，选用Hela细胞进行实验。首先对Hela细胞分别转染c-myc质粒、myc-TNFAIP1质粒、NC siRNA、TNFAIP1-siRNA（pCMV-Myc-TNFAIP1由实验室构建并测序证明其序列的正确性）。24小时后加MTT后在492nm波长下测定吸光值。如图1结果显示，myc-TNFAIP1转染组的吸光值较c-myc转染组下降了25%；而TNFAIP1 siRNA转染组比NC siRNA组吸光值上升了58.3%。说明过表达myc-TNFAIP1能够抑制细胞的增殖，而干扰TNFAIP1能够促进细胞的增殖。
实施例3：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞迁移的影响。
在24孔板中接种合适的细胞，第二天进行转染，将NC siRNA、TNFAIP1 siRNA、c-myc质粒、myc-TNFAIP1质粒转染到Hela细胞中，转染完成24h后用灭菌后的100μL塑料枪头在细胞培养皿底部划痕，拍照存档。24小时后再次在同样的位置拍照存档，最后进行分析。如图2的结果显示：24小时时，与NC siRNA相比，TNFAIP1 siRNA组的细胞相对宽度下降了22.8%；而转染myc-TNFAIP1组比c-myc组相对宽度上升了38.3%。说明TNFAIP1干扰后，Hela细胞的迁移能力增强，而myc-TNFAIP1过表达后，Hela细胞的迁移能力下降。以上结果说明TNFAIP1可以影响细胞的迁移能力。
实施例4：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞侵袭的影响。
通过Transwell侵袭实验，研究TNFAIP1对于细胞侵袭能力的影响。对Hela细胞转染NC siRNA和TNFAIP1 siRNA，24小时后接种2万个细胞到小室中，过24小时进行吉姆萨染色，白光倒置显微镜下观察并拍照，进行统计。如图，结果显示，TNFAIP1 siRNA转染组的视野下的细胞数量要明显多于NC siRNA转染组。说明干扰了TNFAIP1后，细胞的侵袭能力增强，TNFAIP1可以调节细胞的侵袭。
实施例5：TNFAIP1-siRNA对Hela细胞凋亡的影响。
为了研究TNFAIP1对于Hela细胞的凋亡状况有无影响，进行了细胞流式实验检测凋亡情况。如图4，分别为不转染、转染c-myc质粒、转染myc-TNFAIP1质粒到Hela细胞中，24小时后固定细胞，进行annexinv-FITC和PI的染色，上机检测凋亡情况。结果发现，比较mock组，两个转染组的细胞凋亡比例较高，说明了转染试剂对细胞的情况有一定的影响；而myc-TNFAIP1转染组比c-myc转染组的凋亡细胞增加了8.77%。比较c-myc组和myc-TNFAIP1组的早期凋亡和晚期凋亡结果，发现TNFAIP1对细胞的早期凋亡还是晚期凋亡中都有促进作用。以上结果说明过表达TNFAIP1可以诱导Hela细胞凋亡。
实施例6：TNFAIP1-siRNA在TNFAIP1基因低表达宫颈癌细胞系中的应用。
本发明所得TNFAIP1-siRNA用于构建TNFAIP1基因低表达宫颈癌细胞系中的应用。建立的宫颈癌TNFAIP1低表达细胞株，为深入研究宫颈癌及其它相关肿瘤中TNFAIP1的作用分子机制奠定基础。
序列表
<110> 湖南师范大学
<120> 抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA及其应用
<141> 2017-12-18
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 24
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ggaauugaug gcugaagcaa agtt 24
<210> 2
<211> 24
<212> DNA/RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
cuuugcuuca gccaucaauu cctt 24

Claims (5)

1.一种特异性抑制人TNFAIP1基因表达的siRNA，其碱基序列及其作用部位如下：
正义链 5’GGAAUUGAUGGCUGAAGCAAAGTT 3’
反义链 5’CUUUGCUUCAGCCAUCAAUUCCTT 3’ 。
2.根据权利要求1中所述的siRNA，可以通过人工合成，其特征在于该siRNA在3’有2-6个dT修饰或2-6个U修饰。
3.一种如权利要求1或2所述siRNA的表达载体。
4.一种如权利要求1或2中所述的siRNA在构建TNFAIP1低表达宫颈癌细胞系中的应用。
5.一种如权利要求3所述siRNA的表达载体在构建TNFAIP1低表达宫颈癌细胞系中的应用。
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