CN110353856B - 一种眼后巩膜加固术用生物补片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种眼后巩膜加固术用生物补片及其制备方法，取异种动物牛、马、猪的心包经去杂质、脱脂、脱细胞、梳整纤维、减薄、增厚、交联、成型、包装、灭菌工艺处理后，最大程度的使心包厚度趋于一致，并可控制材料抗拉延伸率、改善其生物力学、提高生物相容性、增强材料的抗降解能力，成为眼后巩膜加固术用生物补片；本发明可极大的提供心包材料的可利用面积，提高补片合格率，降低生产成本。生物补片呈紫蓝色、球面梭形，球面半径＞12.0mm，定荷拉伸率≤3%，含水率＞300%，厚度0.10～0.65mmm，长度28～55mm，宽度8～18mm，用于治疗高度近视及其引发的视网膜脱落和黄斑劈裂，终止其发展、恢复视力是可靠和有效的。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼科用医疗器械，具体是治疗病理性高度近视的眼后巩膜加固术用生物补片及其制作方法。
背景技术
患者因遗传和微环境感染因素致眼后巩膜厚度变薄、强度减弱而发生持续性扩张，眼轴不断延长表现为负屈光度数不断增加使高度近视呈进行性加重；后巩膜的持续扩张还可导致视网膜脱离，随着病程的不断进展，患者多在成年后因发生眼底病变而致盲。据统计，中国学生在小学、中学、大学的不同阶段眼近视发生率分别是30%、50%、70%，其中又有3～5%的人群发生病理性高度近视。
目前对高度近视的矫正手段有：佩戴眼镜、激光切削角膜、前房带晶体植入人工晶体,三类方法仅可矫正视力，无法阻止高度近视的发展；即使最先进的飞秒激光另也不适合超过1200°（-12D）的高度近视治疗，激光切削后过薄的角膜存在有因眼压增高形成圆锥角膜和或在角膜疾患时发生穿孔而致盲的风险。
病理性高度近视的病因尚未清楚，除与遗传有关以外，因眼内微环境感染导致的巩膜生物力学改变也是一个重要因素。在病理性近视的整个病程中，都可检出眼轴的进行性增长，由于眼球壁（巩膜）的扩张，首先使两个区域，即锯齿缘至赤道部区域和后极部巩膜组织受损害（葡萄肿），进而造成视网膜脉络膜退行性变如黄斑出血、裂孔和周边视网膜变性引起视网膜脱离而使视力严重丧失甚至失明。目前对于病理性近视尚无有效的治疗方法，多数学者认为后巩膜加固术是目前治疗病理性近视的唯一有效的方法。后巩膜加固术是用手术方法加固眼球的后壁（后巩膜）阻止眼轴的继续延伸，使屈光度和眼底进行性损害得到终止，从而达到防治近视的目的。几十年的临床实践证明，后巩膜加固术可以有效控制病理性近视的眼轴延长，阻止脉络膜新生血管的发生，修复脱落的视网膜和黄斑劈裂，改善患者视力。临床研究证明后巩膜加固术可以有效控制病理性近视的发展。但是手术效果有随时间的延长而下降的趋势，这也是部分眼科学者对该手术有争议的原因之一。
目前认为后巩膜加固术的治疗机制主要是，机械性加强后巩膜，植入材料最终将逐渐与受体巩膜融合为一体，阻止眼轴扩张而延迟或阻断近视的发展。促进巩膜新生血管的形成，形成巩膜新的血管网，加强血液循环，改善巩膜及脉络膜营养，相关作用机理及融合情况多为动物实验所见。也有患者高度近视因出现视网膜脱离而行手术治疗，在术后十余年、尸检观察到植入的异体巩膜条已大部分吸收，但原来植入异体巩膜部分区域仍可见残留的异体巩膜与筋膜组织牢固黏连，分离困难；国外也有类似病例报道，发现巩膜补片于术后十年仍然完整；后巩膜加固术的远期疗效长期处于争议中，无疑在后巩膜加固术中，材料的选择占有重要地位。
可选择的加固术材料常见的有：异体巩膜、异体硬脑膜、自体阔筋膜、肋软骨、去细胞异体真皮、异体脐带等；非生物材料主要有：聚酯纤维网（涤纶网）及血浆繁育硅胶、明胶海绵、聚四氟乙烯树脂等；理想的加固材料应该是； 生物相容性好、来源充足、易于裁剪、容易保存、且能够长期存留不被宿主降解，易与表层巩膜融合，新生血管易长入，从而能够改善脉络膜血供。从上述角度考虑，非生物材料不被降解，但其不能与表层巩膜融合新生血管不易长入，从而不能改善脉络膜血供，故而限制其应用。而异种生物材料，诸如牛心包，来源广，又利于工业化生产，费用低且保存简便，具有广阔的应用前景。
有大量的临床实验与应用研究，以目前公开的交联技术对牛心包材料进行处理，组织学证明，随着植入时间的延长，组织结构欠清晰，胶原纤维间隙增加，纤维排列不规整，胶原变得较为疏松，有断裂、融合；在植入的第36个月时，胶原纤维已出现多量吸收。说明，临床中出现的后巩膜加固术远期疗效不满意，概因补片降解造成的抗拉延伸率增加所致。
中国专利CN 102525729 B 公开了一种用牛、马、猪的心包或硬脑膜制备人眼后巩膜加固术用生物补片的技术方案，所述动物的硬脑膜凸凹不平、厚薄不均如同核桃皮，血管呈脉络样分布，难寻合适的表面积用于手术，补片成材率极低；
所述动物的心包组织结构是由胶原纤维与弹性纤维组成，胶原纤维的原纤维平行排列成较粗大的束，其三股螺旋由二条α1链及一条α2链构成，每条α链约含1050个氨基酸残基，由重复的Gly-X-Y序列构成。X-脯氨酸，Y-羟脯氨酸或羟赖氨酸残基； 该序列使α链卷曲为左手螺旋，每圈含3个氨基酸残基。三股这样的螺旋再相互盘绕成右手超螺旋，即原胶原。原胶原分子间通过侧向共价交联，相互呈阶梯式有序排列聚合成直径50—200nm，长150nm至数微米的原纤维，在电镜下可见有间隔67nm的横纹。
以上述技术以及其他公开技术制备的补片随植入时间的持续，宿主组织内胶原酶的持久作用使得补片表层的胶原纤维发生降解，使补片内层胶原纤维的残基处于游离裸露状态，诱发宿主内皮细胞浸入对其覆盖遮掩，引起宿主组织无菌性炎性反应和免疫反应，进一步加快对补片的降解速度；造成宿主巩膜无法与补片形成有效的融合，无法形成新的加固后的新巩膜，导致后巩膜在补片被完全降解后继续扩张、使术后远期疗效降低、近视呈进行性加重，病情复发。
天然的胶原纤维和弹力纤维呈整齐的弯曲状，可被外力作用延伸扩张，使用已公开的以异种动物（心包）材料制备后巩膜加固术用生物补片的技术方案进行试验、所制备的生物补片材料，其断裂延伸率在30%左右，均无法满足后巩膜加固用生物补片的生物力学要求，也不完全具备或满足人眼球壁（后巩膜）的生物力学和生物学功能属性的远期植入要求。
与人眼巩膜的对比研究，眼后巩膜加固术用生物补片的生物力学要求是：补片在许用应力下的延伸率须≤3%。
所述动物（牛、马、猪）的心包材料是一种亲水性生物材料，具有纤维定向性，可控制交联度，经过生物工程技术处理、呈现弱抗原性，生物相容性好，植入体内无排异反应，与细胞亲和力高，可刺激细胞增殖、分化和生物降解等优良特性。植入人体后，被降解为氨基酸、短肽成为组建细胞的源材料或通过代谢途径排出体外（亲水材料对细胞的帖附、生长和营养物质的传递至关重要）。
目前公开的技术方案已将牛心包制备成心脏瓣膜应用在心脏外科； 用于脑膜的修补—（外伤、脑内手术，修补防止皮下与脑组织粘连，防止手术癫痫发生）；用于眼科整形—（睑下垂的吊带）； 用于普外手术——（腹壁缺损，如腹股沟疝）。
此前的公开技术终因未能改善材料的弹性、抗拉延伸率和不能消除材料的降解性而不能成为眼后巩膜加固术用生物补片，无法保障用于眼后巩膜加固术的远期疗效。
综上所述，有必要提出新的制备方法，克服此前技术方案中的不足，使牛心包成为眼后巩膜用生物补片，为后巩膜加固术提供不弱于人眼巩膜特征的眼后巩膜加固术用生物补片，以满足众多患者医治高度近视的需要。
京尼平是一种环烯醚萜类杂环化合物，具有羟基、羧基等多个活性官能团，是一种优良的天然交联剂，可以与蛋白质、胶原、明胶和壳聚糖等交联制作生物材料用于临床医学诊疗过程，如人造骨骼、组织修复、伤口包扎材料等，其毒性远低于戊二醛（其毒性是戊二醛的千分之一）和其他常用化学交联剂。也具有除抗原作用，可以与胶原分子中的赖氨酸、羟赖氨酸、精氨酸等残基的游离氨基反应。细胞毒性低，是因为京尼平形成的环形交联比其他的网状交联及线状交联更加稳定。京尼平与氨基酸残基反应生成蓝色色素，蓝色物质可能由京尼平和甲胺反应产生，由40—44个单体组成，这提示，它可在胶原分子内部形成环状结构的分子交联； 京尼平交联胶原较其他交联方法有最大的热皱缩温度（TS）、弹性模量、拉伸强度；且植入人体后，不易发生钙化。交联后的生物膜材料韧性、机械强度及抗降解能力等性能与交联度有关，随着交联度的提高，韧性增加，机械强度提高，抗降解能力提高，但随着材料硬度增大其顺应性下降。交联度与交联反应的条件，如温度、PH值、交联剂浓度和交联时间等有关。
发明内容
本发明的目的是为眼后巩膜加固术提供一种不弱于人眼巩膜生物力学及生物功能要求的异种异体生物补片；同时提出实现上述要求的异种异体生物补片的制备方法。
本发明包括如下步骤：①取材制备毛坯：a.取新鲜检疫合格的成熟牛、猪、马的心包，去除杂质、脂肪、系带，消毒清洗；b.使用洗涤剂去除脂肪，以生理盐水冲洗3次；c.将有破损的、大血管出入口处明显增厚不适合应用的部分剪除；d.将上述制备的心包毛坯材料置入消毒液内保存备用。
②脱细胞制备基材：a.将心包毛坯材料浸入脱细胞溶液内，2～8h，使心包内细胞结构被破坏、溶解，b.将上述脱细胞处理后的毛坯材料使用PBS溶液洗涤3次，每次5min；c.上述步骤a.和步骤b.重复三次，得到脱细胞后的心包基材。
③整理心包：a. 取上述脱细胞心包基材适中部分，制作测试标准样，测得其断裂强度并记录；b.将待处理的心包基材平铺在交联支架上，在毛坯材料的外周以支架为支撑施加外向作用力，该作用力是心包断裂强度的40～60%；力值可使心包被拉伸呈完全平整状态，手触之有一定弹性；c.以数字厚度尺或电子厚度扫描仪，得出材料的厚度地形图；d.取平均厚度，标示出超厚区域（＞30%平均厚度）即超薄区域（＜30%平均厚度）边缘；e.对超薄区域施加局部热变性处理：使材料发生热皱缩变性，厚度增加到原厚度的1.5倍以上；f.对超厚区域进行局部脱水处理，使其厚度减薄20%以上、同时该区域的韧性增加、抗拉伸性能增加、心包材料可由白色逐渐出现半透明状态；g.以交联支架为支撑在材料四周施加外向作用力，力值是上述断裂强度的70%～95%，拉伸材料使所有区域的厚度趋于一致，误差＜±20%；h.保持外向拉力下，在交联支架上固定基材。i. 将定型凸模贴在心包的粗糙面，再将定型凹模贴在心包的脏器光滑面，两模上下对应夹持紧闭，将心包完全夹持在其中；定型模板是由微孔材料制成的（如烧结陶瓷、微孔金属、发泡硬质合金或塑料等）透气渗液模板，可以使交联液在其中穿过与心包充分接触，发生交联作用。
所述的定型凹、凸模板是相互对应的，由透气材料制成，凸型模板表面至少有一个以上的半球形凸起，球面半径在12.0～18.0mm之间；凹型模板表面有至少一个以上的半球形陷窝，其半球陷窝的半径大于凸型模板的球形凸起半径的0.2～0.60mm；且与凸型模板的球形凸面相互对应。
④交联制备精材：a. 将上述交联支架及被凹凸模板固定的基材完全浸入脱细胞溶液内，在晃动条件下交联；b.交联设备参数是：温度4～ 35℃； 时间24～168h；晃动角度＞±1°；摆动频率1～100次/min； c. 交联剂：所述的交联剂是浓度为0.25～2.0%京尼平溶液，溶剂可以是下列液体的一种：1～75%的酒精、无菌去离子水或蒸馏水；d.心包基材与交联剂溶液之比为10～30%（W/V），交联剂溶液PH值5～14范围内；e.观察交联过程，心包基材逐渐与交联剂发生化学反应，胶原纤维和弹力纤维之间发生分子间交联和分子内交联，交联过程中，京尼平的活性官能团及心包胶原纤维的氨基酸残基发生交联后可形成一种多聚体深色（紫蓝色）无毒色素；观察颜色均一、稳定、基材质地增加、强度增加，韧性增加；基材内外颜色一致时，交联基本完成；f.交联结束后，打开上下定型凹凸模板，将心包由交联支架上取下，大体观察：基材应继续保持半球形，表面平整光滑、柔顺状态，且不再出现可被拉伸及释放后的回弹、挛缩、形变现象；如此得到交联后心包精材，该精材在耐受许用应力20MPa时及工作应力12MPa时的拉伸延长率≤3%。
⑤交联后处理：a.将交联后完整无裂口、厚薄基本一致的心包精材用蒸馏水反复清洗3次，每次3～5min；b.使用5～30%甘氨酸溶液对心包精材进行中和反应，以消除残留的交联剂。c.再对心包精材使用蒸馏水进行漂洗3-5次，每次3—5min；
d.按规定制备测试样，测试交联后心包精材的生物力学特性：其断裂强度较未交联时提高（28～68MPa，厚度不同而不一），不低于许可应力20MPa，远大于工作应力12MPa；心包精材的定荷20MPa时拉伸率≤3%；含水率＞300%。
⑥包装灭菌：a.成型：选取完好、厚薄基本一致的经测试合格的球形精材，依据临床眼后巩膜修补的需求使用计算机设计的球面梭形图输入三轴立体激光切割机裁剪成眼后巩膜加固术用生物补片；b.包装：将裁剪后的补片放入含有无菌生理盐水的泡罩容器内进行热合密封包装，包装机参数和密封性能需要工艺验证和确认，包装标识和编码要符合相关法规要求；c.灭菌，将包装完好的生物补片进行灭菌处理；灭菌方式可以是伽马射线、直线电子加速器、环氧乙烷；灭菌设备和工艺参数及最终灭菌效果需经过验证和确认，保证灭菌质量的无菌水平符合法规要求；灭菌后成为眼后巩膜加固术用生物补片。
所述步骤①取材，牛心包来源是有3-5岁龄在非疫区饲养经检疫合格并定点屠宰的新鲜牛心包；猪心包来源是饲养1岁以上在非疫区饲养经过检疫合格定点屠宰的新鲜猪心包。
所述步骤②脱细胞溶液是指：Triton-100、洗涤剂可以是PBS溶液；脱细胞方法还可以是以超临界CO2流体真空设备溶解脱细胞、或是以反复冻融方式。
所述步骤③整理中：是用万能电子材料试验仪，按规范方法取待处理牛心包测试样本，测得其断裂强度及延伸率；交联支架是可以夹持且可调节张力的环形或多边形紧固支架，制备支架的材料是稳定的且不与交联剂发生反应；张力的调节可以使用拉力传感器或拉力计测得，也可通过拉伸率比对获得；热皱缩变性处理的热源可以是直接热源或蒸汽源，处理温度在60～100℃，处理时间在3s～5min,是使该部分心包材料发生热变形和皱缩，厚度增加到该处原厚度的约1.5倍；脱水处理的方法是在局部可使用冷冻、通风、吸潮剂的方式的一种，使脱水率＞20%，厚度减薄到该处原厚度的60～90%，与平均厚度的误差＜±10%。
所述的交联仪器是包含有：基本箱体、内有温度设定的测控单元及加热元件的基本结构，还具有搅拌或晃动装置且其速率、幅度和时间均是可设定与调节的；以及交联池。
所述的交联剂溶液的pH值可在 5～14范围使用缓冲液调节；缓冲液可以是下列一种或几种：磷酸氢二钠/氢氧化钠；氯化钠/氢氧化钠；碳酸二氢钠/磷酸二氢钾；碳酸钠/碳酸氢钠。
在5-14范围调节交联剂溶液PH值，可对应控制被交联后的心包颜色由蓝色向紫色转变。
本发明与此前技术方案比较，具有以下进步：①将心包在平整状态下测绘其地形图，取得平均厚度并标示出及超厚区域即超薄区域；分别对超厚区域和超薄区域施加热皱缩变性工艺处理和脱水工艺处理；可以将心包材料整体厚度趋于一致，大大增加材料的可用面积，提高材料的合格率和利用率；②在心包进行脱细胞后对其测试断裂强度，据此计算出心包接近塑形状态时的最大拉伸强度，然后参照拉伸强度值对心包外周施加作用力，以实现对心包的胶原纤维和弹性纤维的梳整拉伸，即可使其处于伸展顺直状态；又避免拉力不适造成心包被过大的拉力损坏（进入塑形区纤维被破坏）；在此状态下予以交联处理，重新构建胶原纤维呈顺直状态下的原胶原相互间的交联结构网，消除心包胶原纤维的自然回弹、挛缩、变形现象，使得交联后的心包更加平整、顺滑、舒适质地感更好，关键是可满足的后巩膜的抗拉延伸性要求，该精材在耐受许用应力20MPa时拉伸延长率≤3%，及工作应力12MPa时的拉伸延长率≤3%。③使用凹凸模板对心包膜进行球面定型，并利用计算机根据患者情况设计球面梭形补片，使用三轴（立体）激光切割机进行成型，使得补片与患者的后巩膜相互紧密帖附，利于对扩张的后巩膜进行全面的兜扣紧缩，加速二者的融合，促进对视网膜的修复治疗。
本发明以热皱缩变性/脱水/梳整/交联方法处理心包材料，还可控制交联后生物材料（心包）的弹性度、拉伸率，还可满足不同医疗应用环境的生物力学要求。
本发明以热皱缩变性/脱水/梳整/交联方法处理心包材料，可最大程度的暴露出基材全层原胶原的残基，通过交联工艺处理，实现全层交联，交联度被极大提升＞90%，彻底链接所有残基、获得极低的被降解率。
本发明通过对PH值调节，可以控制反应物（心包）的颜色，根据需要更加醒目，手术时与周边组织更易分辨，便于操作。
附图说明
附图1是新鲜牛心包在自然状态下组织切片普通光学显微镜下结构图；
附图2是牛心包脱细胞后组织切片在普通光学显微镜下结构图；
附图3是本发明中的心包经脱细胞、热皱缩变形增厚、干燥减薄、胶原纤维梳整、化学交联后组织切片在普通光学显微镜下纤维结构图；
附图4是本发明中的心包经脱细胞、热皱缩变形增厚、干燥减薄、胶原纤维梳整、化学交联后，并经过成型裁切后的补片外观形态示意图；
附图5是本发明的生物补片用于与人眼球进行后巩膜加固术的具体位置关系示意图。
具体实施方式
本发明的一种眼后巩膜加固术用生物补片，外观呈紫色或蓝色，呈球面梭形片状，其球面弯曲半径＞12.0mm；最大长度28～55mm；最大宽度处8～18mm、两端最窄处2.0～5.0mm；厚度0.10～0.65mm；柔软、球面梭形片的外表面光滑平整，内表面略显毛糙，可与眼球后巩膜贴敷；断裂强度＞28MPa，定荷（20MPa）拉伸率≤3%，含水率＞300%。
本发明一种眼用后巩膜加固术用生物补片及其制备方法，参照附图、典型的本发明实施方式包括如下步骤：
①取材制备毛坯
a. 取材：鲜检疫无疾病的健康成熟牛、猪、马或羊的心包，去除杂质、脂肪、系带，消毒清洗；
b. 选材：将心包破损处、明显增厚的大血管出入口边缘不适合应用的部分剪除；
c. 去脂： 使用洗涤剂去除心包内的脂肪，然后以生理盐水冲洗3次；此时触摸心包有明显的涩涩感，无滑脱感，成为心包毛坯；
d. 消毒：将上述制备的心包毛坯材料置入消毒液内消毒备用。
所述的洗涤剂可以是下列的一种 或几种的混合应用：去污剂、清水、洗洁精稀释液。
所述的消毒剂可以是：化学或生物制剂的一种或多种配伍：如0.5%过氧乙酸、100u/ml的庆大霉素生理盐水溶液、各100u/ml的青霉素/链霉素生理盐水溶液、0.5%新洁尔灭等。
附图1是经过上述步骤处理后的心包毛坯材料的组织切片图：可见大量胶原纤维中有成纤维细胞、间皮细胞、脂肪细胞存在。
②脱细胞制备基材
a.将心包毛坯浸入脱细胞溶液内，2～8h，使心包内细胞结构被完全破坏、溶解；
b.将上述脱细胞处理后的毛坯使用PBS溶液洗涤3次，每次5min；洗脱细胞残留碎片；
c.上述脱细胞步骤a. 和步骤b.重复三次，得到脱细胞后的心包基材。
由附图2可见，心包组织切片中大量胶原纤维束呈自然弯曲状态，胶原纤维间隙增大，未见到完整的细胞核和细胞器组织。
③梳整基材纤维
a. 取上述脱细胞心包基材适中部分，制作测试标准样，测得其断裂强度并记录；
b.将待处理的心包基材平铺在交联支架上，在毛坯材料的外周以支架为支撑施加外向作用力，该作用力是心包断裂强度的40～60%；使心包整体被拉伸呈完全平整状态，手触之可有弹性扩张；
c.以连续数字厚度尺或电子厚度扫描仪，得出心包基材的厚度地形图；
d.取平均厚度，标示出超厚区域（＞20%平均厚度）和超薄区域（＜20%平均厚度）边缘；
e.先对超薄区域施加局部热变性处理：使材料发生热皱缩变性，厚度增加50%以上；
f.而后对超厚区域进行局部干燥脱水处理，使其厚度减薄20%以上、同时韧性增加、抗拉伸性能增加、心包材料可由白色逐渐呈现半透明状；
g.在材料四周施加外向作用力，力值是上述断裂强度的80%～95%，拉伸材料使所有区域的厚度趋于一致，误差＜±10%；
h.保持外向拉力在交联支架上固定基材；
i. 而后将定型凸模板贴在心包的粗糙面；将定型凹模板贴在心包的脏器光滑面，两模板上下对应，相互夹持紧闭，可将心包完全夹持在其中；定型模板是由透气微孔材料制成的（如烧结陶瓷、微孔金属、发泡硬质合金或塑料等），可以使交联液在其中穿过与心包充分接触，发生交联作用。
所述步骤③梳整方法是：用万能电子材料试验仪，按规范方法取待处理牛心包测试样本，测得其断裂强度及延伸率；交联支架是可以夹持且可调节张力的环形或多边形紧固支架，制备支架的材料是稳定的且不与交联剂发生反应；张力的调节可以使用拉力传感器或拉力计测得，也可通过拉伸率比对获得；实施热皱缩变性的热源可以是直接热源或蒸汽热源，温度在60～100℃，时间在3s～5min,是使该部分牛心包材料发生变性和皱缩，厚度增加到是该处原厚度的约1.5倍；脱水减薄处理的方法可以是在局部进行冷冻、通风、吸潮剂方式，使脱水率＞30%，厚度减薄到是该处原厚度的70～90%，与平均厚度的误差控制在＜±10%。
所述的定型凹凸模板是相互对应的，由透气材料制成的，凸型模板表面至少有一个以上的半球形凸起，球面半径在12.0～18.0mm；凹型模板表面有至少一个半球形陷窝，其半球窝半径大于凸型模板的球面半径的0.2～0.60mm；且与凸型模板的球形凸面相互对应。
④交联制备精材
a.将上述交联支架及被凹凸模板固定的基材完全浸入脱细胞溶液内，在晃动条件下交联；
b.交联（设备运行）参数是：交联温度： 4～35℃，交联时间：24～168h；交联支架或交联剂晃动角度＞±1°；晃动频率：1～100次/min；
c. 交联剂：交联剂是浓度为0.25～2.0%京尼平溶液，溶解京尼平的溶剂可以是以下液体的一种：1～75%的酒精溶液、生理盐水、无菌去离子水或蒸馏水；
d.交联物质（心包基材）与交联剂溶液之比为10～30%（W/V）；交联剂溶液PH值：5～14；
e.观察交联过程：心包基材与交联剂发生化学反应，胶原纤维和弹力纤维之间发生分子间交联和分子内交联，交联过程中，京尼平的活性官能团及心包胶原纤维的氨基酸残基发生交联后可形成一种多聚体深色（紫蓝色）无毒色素；观察基材的颜色均一、稳定、基材质地改善有光泽、强度增加，韧性增加；当基材内、外、全层颜色一致时，交联基本完成；
f.交联结束后，打开上下定型凹凸模板，将心包由交联支架上取下，大体观察：基材应继续保持半球形，表面平整光滑、柔顺状态，且不再出现可被拉伸及释放后的回弹、挛缩、形变现象。如此得到交联后心包精材，该精材在耐受许用应力20MPa时及工作应力12MPa时的拉伸延长率≤3%。
所述的交联仪器是包含有：基本箱体、内有温度设定测控单元及加热元件的基本结构，还具有搅拌或晃动装置且其速率、幅度和时间均可设定与调节；和适度大小的交联溶液池。
所述的交联剂PH值可在 5～14范围调节，PH＜8时交联后心包精材呈蓝色，PH＞8时交联后心包精材呈(深) 紫色。PH值可通过缓冲液进行调整；缓冲液可以是下列额一种或几种：磷酸氢二钠/氢氧化钠；氯化钠/氢氧化钠；碳酸二氢钠/磷酸二氢钾；碳酸钠/碳酸氢钠。
⑤交联后处理：
a.漂洗：将交联后心包精材由交联机内取出，用蒸馏水水反复漂洗3次，每次3～5min；
b.中和：使用5～30%甘氨酸溶液对心包精材进行中和反应，以消除残留的交联剂；
c.清洗：使用蒸馏水进行漂洗心包精材3-5次，每次3—5min；
d.测试：取规定测试样，测试交联后心包精材的生物力学指标：其断裂强度较未交联时明显提高（28～68MPa、不同厚度有差异），不小于许可应力20MPa，大于工作应力12MPa；定荷拉伸率≤3%；含水率＞300%。
附图3是牛心包脱细胞、纤维梳整、交联后纤维结构的电镜扫描图；原纤维束顺直，光滑、纤维束之间间隙致密，相互间有一定量的交联和链接；
⑥成型包装灭菌
a.成型：选取完好、厚薄基本一致的经测试合格的球形精材，使用计算机设计的球面梭形图输入三轴立体激光切割机裁剪成眼后巩膜加固术用生物补片；可详见附图4；附图④-1；④-2；④-3分别是补片的结构示意图、外表面示意图和内表面示意图；
b.包装：生物补片放入含有无菌生理盐水的泡罩容器内进行热合密封包装，包装机参数和密封性能需工艺验证和确认，包装材料外部标识和编码应符合相关法规要求；
c.灭菌：将包装完好的生物补片进行灭菌处理；灭菌方式可以是伽马射线、直线加速器、化学剂或环氧乙烷；灭菌设备和工艺参数及最终灭菌效果需经过验证和确认，保证灭菌质量的无菌水平符合法规要求；灭菌后成为眼后巩膜加固术用生物补片。
所述的步骤①取材中，牛、马心包来源是有3—5岁龄在非疫区饲养经过检疫检验合格定点屠宰的新鲜心包；猪心包是非疫区饲养一年以上经检疫检验合格并定点屠宰的新鲜心包。
所述步骤②中脱细胞方法是指：以下方法的一种；TritonX-100，超临界CO 2 流体。
所述的交联设备是包含温度测控电路及加热元件的基本结构，还具有定时器，搅拌或晃动机构且其速率和幅度可设定调节的装置。
所述的交联剂是：药用级京尼平(Genipin)，化学式：C11H14O5, 呈白色结晶粉末，纯度98%。
所述的交联剂溶液pH值范围在 5～14之间，可以通过缓冲液进行调整；缓冲液可以是下列的一种或几种：磷酸氢二钠/氢氧化钠；氯化钠/氢氧化钠；碳酸二氢钠/磷酸二氢钾；碳酸钠/碳酸氢钠。
通过改变交联剂溶液pH值，范围在5-14之间，可对应控制心包被交联后的颜色由蓝色向紫色转变。
临床应用时，本发明的后巩膜生物补片1与眼球后极部视神经SN、颞上涡静脉NS、颞下涡静脉NX的位置关系如附图5所示；由于本发明采用了球面梭形的补片结构，可使得补片与眼球后巩膜充分紧密的帖附，更好的兜紧松弛扩展的眼后巩膜，使其均匀的回缩，相应的使后巩膜与球内视网膜产生均匀的逼近和贴服；此种形态的生物补片较其他平片式生物补片有更佳的帖附面积及更好的与后巩膜融合及对视网膜脱落的修复效果。
Claims (3)
1.一种眼后巩膜加固术用生物补片，其特征在于：所述生物补片是呈紫蓝色、球面梭形片状体，长度28～55mm；最宽处8～18mm；最窄处3～5mm,厚度0.10～0.65mm；外表面光滑、内表稍粗糙；断裂强度＞28MPa；许用应力＞20MPa,延伸率≤3%；工作应力＞12MPa，延伸率≤3%；含水率＞300%；无菌；所述生物补片的基材来源于动物的新鲜心包；
所述的眼后巩膜加固术用生物补片的制备方法，包括以下步骤：
1）取材制备毛坯
a. 取材：选取经过检疫合格的健康成熟动物的新鲜心包；
b. 选材：去除心包外周杂质、脂肪、系带；将破损处、明显增厚的心脏大血管出入口边缘不适合应用的部分剪除；
c. 去脂：使用洗涤剂去除心包内的脂肪，然后以生理盐水冲洗3次；此时触摸心包有涩涩感，无滑脱感为好，成为心包毛坯；
d. 消毒：将上述制备的心包毛坯材料置入消毒液内保存备用；
2）脱细胞制备基材
a.将心包毛坯浸入脱细胞溶液内，2～8h，使心包内细胞结构被完全破坏、溶解；
b.将脱细胞处理的毛坯使用PBS溶液洗涤3次，每次5min；洗脱细胞残留碎片；
c.将脱细胞步骤a. 洗涤步骤b.重复三次，得到脱细胞后的心包基材；
3）梳整基材纤维
a. 取上述脱细胞心包基材适中部分，制作测试标准样，测得其断裂强度并记录；
b.将待处理的心包基材平铺在交联支架上，在心包基材的外周以支架为支撑施加外向作用力，该作用力是心包断裂强度的40～60%；使心包整体被拉伸呈完全平整状态，手触之可有弹性扩张；
c.以连续数字厚度尺或电子厚度扫描仪，得出心包基材的厚度地形图；
d.取平均厚度，标示出＞20%平均厚度的超厚区域和＜20%平均厚度的超薄区域的边缘；
e.先对超薄区域施加局部热变性处理：使材料发生热皱缩变性，厚度增加50%以上；
f.而后对超厚区域进行局部脱水处理，使其厚度减薄20%以上、同时韧性增加、抗拉伸性能增加、心包材料可由白色逐渐出现半透明状态；
g.在材料四周施加外向作用力，力值是上述断裂强度的80%～95%，拉伸材料使所有区域的厚度趋于一致，误差＜±10%；
h.保持外向拉力下，在交联支架上固定基材；
g.将定型凸模板贴在心包的粗糙面；将定型凹模板贴在心包的脏器光滑面，两模板上下对应相互夹持紧闭，将心包基材完全夹持在其中；
定型模板是由透气微孔材料制成的，可以使交联液在其中穿过与心包充分接触，发生交联作用；
所述步骤3）中：使用万能电子材料试验仪，按规范方法取待处理牛心包测试样本，测得其断裂强度及延伸率；
交联支架是可以夹持且可调节张力的环形或多边形紧固支架，制备支架的材料是稳定的且不与交联剂发生反应；张力的调节可以使用拉力传感器或拉力计测得，也可通过拉伸率比对获得；实施热皱缩变性的热源可以是直接热源或蒸汽热源，温度在60～100℃，时间在3s～5min，使牛心包材料发生变性和皱缩，厚度增加到大于原厚度的1.5倍；脱水处理的方法在局部可以通过冷冻、通风、吸潮剂的方式进行，使脱水率＞30%，厚度减薄到原厚度的70～90%，与平均厚度的误差＜±10%；
所述的定型凹凸模板是相互对应的，由透气材料制成的，凸型模板表面至少有一个以上的半球形凸起，球面半径在12.0～18.0mm；凹型模板表面有至少一个半球形陷窝，其半球窝半径比凸型模板的球面半径大0.2～0.60mm；且与凸型模板的球形凸面相互对应；
4）交联制备精材
a.将上述交联支架及固定后基材完全浸入脱细胞热溶液内，晃动条件下交联；
b.交联参数是：温度 4～35℃，时间24～168h；交联支架或交联剂晃动角度＞±1°；晃动频率1～50次/min; 交联剂溶液pH值5～14；
c. 交联剂：所述的交联剂是浓度为0.25～2.0%京尼平溶液，溶解京尼平的溶液可以是以下液体的一种：1～75%的酒精溶液、生理盐水、无菌去离子水或蒸馏水；交联剂的pH值可在5～14.0范围内使用缓冲液进行调整；
d.心包基材与交联剂溶液之比为10～30%（W/V）；
e.交联结果：京尼平的活性官能团及心包胶原纤维的氨基酸残基发生交联反应，使心包基材胶原纤维和弹力纤维之间发生分子间交联和分子内交联；
交联后可形成一种多聚体深色无毒色素；
观察基材的颜色均一稳定，当基材内、外、全层颜色一致时，交联过程基本完成；
f.交联结束后，打开上、下定型凹、凸模板，将心包由交联支架上取下，大体观察：基材应继续保持半球形，表面光滑、柔顺状态，且不再出现可被拉伸及释放后的回弹、挛缩、形变现象；
如此得到交联后心包精材，该精材在耐受许用应力20MPa时及工作应力12MPa时的拉伸延长率≤3%；
所述的pH值调节，可以使用磷酸氢二钠/氢氧化钠缓冲液对交联剂溶液进行；将交联剂溶液的pH值控制在5～14之间，pH值＜8时交联后心包精材呈蓝色，pH值＞8时交联后心包精材呈紫色；
5）交联后处理：
a.漂洗：将交联后心包精材由交联机内取出，用蒸馏水反复漂洗3次，每次3～5min；
b.中和：使用5～30%甘氨酸溶液对心包精材进行中和反应，以消除残留的交联剂；
c.清洗：使用蒸馏水对心包精材漂洗3-5次，每次3—5min；
d.测试：取规定测试样，测试交联后心包精材的生物力学指标：其断裂强度较未交联时明显提高，不低于许可应力20MPa，远大于工作应力8～12MPa；在工作应力下定荷拉伸率＜3%；含水率＞300%；
6）成型包装灭菌
a. 成型：选取完好、厚薄基本一致的经测试合格的球形精材，使用计算机设计的球面梭形图输入三轴立体激光切割机裁剪成眼后巩膜加固术用生物补片；
b.包装：生物补片放入含有无菌生理盐水的泡罩容器内进行热合密封包装，包装机参数和密封性能需工艺验证和确认，包装材料外部标识和编码应符合相关法规要求；
c.灭菌：将包装完好的生物补片进行灭菌处理；
灭菌方式可以是伽马射线、直线加速器、化学剂或环氧乙烷；灭菌设备和工艺参数及最终灭菌效果需经过验证和确认，保证灭菌质量的无菌水平符合法规要求；灭菌后成为眼后巩膜加固术用生物补片；
所述的步骤1）取材中，牛、马心包来源是有3—5岁龄的非疫区饲养经过检疫检验合格在定点屠宰的新鲜牛心包；猪心包是非疫区饲养一年以上经过检疫检验合格并在定点屠宰的新鲜猪心包；
所述的步骤2）脱细胞溶液是指：以下溶液的一种或几种；TritonX-100，超临界CO2流体；
交联设备是包含有温度设定、温度传感器及测控电路及加热元件的基本结构，还具有定时器，搅拌或晃动装置且其速率和幅度可设定调节；
所述的交联剂是：京尼平(Genipin)，化学式：C11H14O5，纯度98%；
所述的交联剂溶液的pH值范围可以在 5～14之间，通过缓冲液进行调整，可对应控制心包被交联后的颜色由蓝色向紫色转变；缓冲液可以是下列的一种或几种：磷酸氢二钠/氢氧化钠；氯化钠/氢氧化钠；碳酸二氢钠/磷酸二氢钾；碳酸钠/碳酸氢钠。
2.根据权利要求1所述的一种眼后巩膜加固术用生物补片，其特征在于：所述动物为健康、成熟、经过检疫合格的牛、马、猪。
3.根据权利要求1所述的一种眼后巩膜加固术用生物补片，其特征在于，所述补片是通过选择、脱细胞、热皱缩变性、干燥、梳整、化学交联处理的，其交联度＞90%。
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