CN110346323B - 一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于近红外光谱技术在线检测判断华盖散浓缩液终点的方法，包括步骤：采集若干华盖散浓缩液样品，测定近红外图谱特征峰信息和多指标信息；导入Unscrambler软件，采用偏最小二乘法和交叉验证法建立定量校正模型；将模型导入Unscrambler软件，利用近红外光谱技术快速对盖散浓缩液终点进行判断。本发明可以快速、准确地实时在线检测并监测生产过程中华盖散浓缩液的质量。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂的检测方法领域。具体地，涉及一种基于近红外光谱技术对华盖散提取液测定方法及终点快速判断。
背景技术
呼吸系统疾病是当今社会严重危害人类身体健康的常见病，特别是近些年受自然条件和环境污染的影响，支气管哮喘等慢性呼吸系统疾病给人们的生活带来了诸多不便，这些疾病的预防和治疗迄今仍然是难题。
华盖散是我国治疗呼吸系统疾病的经典名方，收载出自《太平惠民和剂局方》（卷之四。治痰饮），“治肺感寒邪，咳嗽上气，胸膈烦满，项背拘急，声重鼻塞，头昏目眩，痰气不利，呀呷有声”，方中由紫苏子（炒）、赤茯苓（去皮）、桑白皮（炙）、陈皮（去白）、杏仁（去皮、尖，炒）、麻黄（去根、节）、甘草（炙）等七味组成。主治风寒哮喘，现代临床上多用于治疗小儿咳嗽变异型哮喘。在传统用药中，华盖散为煮散，需患者自行煎煮，但是，这种方式给消费者带来诸多不便。为克服煎煮不便的问题，可将华盖散饮片制成颗粒剂。
浓缩是中药制剂生产过程中的重要工序之一，常规的浓缩终点判断多以经验为主，常用相对密度为终点判断的指标，该方法无法反映浓缩过程中药效成分的变化和浓缩液质量的一致性，将直接影响后续制剂的质量。因此中药浓缩过程中含固量和指标成分含量等的在线检测技术及终点判断研究，对提高中药浓缩液质量具有重要意义。FDA颁布的《PAT（Process Analytical Technology）工业指南》提出，PAT可以通过对过程的关键质量属性实时监控，从而确保最终产品质量。
近红外（NIR）光谱技术作为PAT的最常用技术，具有绿色、无损、快速等优点。目前，NIR光谱技术在中药浓缩的研究已有报道，其中离线采集NIR光谱与工业化生产实际情况存在一定差距，而浓缩工业化生产过程中的在线光谱采集相关研究报道较少，存在操作不便、药材用量大的问题。
因此，需进一步开发能实时监控中药浓缩生产过程，从而严格控制中药制品质量的检测方法。
发明内容
鉴于本领域对华盖散相关产品质量控制和监测的需求，本发明的目的在于提供一种基于近红外光谱技术（NIR）对华盖散提取液的浓缩过程进行多指标在线检测的方法，将NIR光谱技术应用于华盖散提取液浓缩过程中，建立了华盖散浓缩过程的密度、含固量、苦杏仁苷、盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱浓度的在线检测的定量模型，以控制华盖散浓缩液生产过程中的质量，同时对华盖散浓缩进行终点判断。
本申请是通过以下的技术方案来实施的。
为快速、准确地实时在线检测华盖散浓缩液以控制质量，本发明提供了一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，包括以下步骤：
(1). 采集若干华盖散浓缩液样品，测定这些样品的近红外图谱特征峰信息和多指标信息，所述多指标信息是指样品的密度、含固量、苦杏仁苷含量、盐酸麻黄碱含量和盐酸伪麻黄碱含量；
(2). 将步骤(1)所得的近红外图谱特征峰信息和多指标信息导入Unscrambler软件，采用偏最小二乘法和交叉验证法，建立定量校正模型；
(3). 将步骤(2)得到的模型导入Unscrambler软件，在线采集生产过程中华盖散浓缩液的近红外图谱特征峰信息，并用建立的定量校正模型检测生产过程中华盖散浓缩液的密度、含固量、苦杏仁苷含量、盐酸麻黄碱含量和盐酸伪麻黄碱含量。
(4). 将步骤(1)、(2)、（3）建立的模型用于华盖散浓缩液终点的判断。
华盖散方中麻黄和苦杏仁是君药与臣药，方中麻黄宣肺化痰，解表发汗为君；苦杏仁降气消痰，宣肺止咳为臣。因而，方中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和苦杏仁苷浓度是工艺监测的重要指标，而密度与含固量则与制剂成型工艺息息相关。在本申请的检测方法中，以盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱与苦杏仁苷浓度为化学指标，以浓缩液密度、含固量为物理指标，构建了一个多指标体系，为华盖散提取液浓缩过程的质量监控提供了保证。
本申请可使用如图1所示的近红外图谱在线采集装置，来测定华盖散浓缩液样品的近红外图谱特征峰信息。多功能提取浓缩机组1中的华盖散浓缩液经气动隔膜泵2输送至石英液体池3中后，循环回浓缩罐中，由NIR分析仪4采集数据，与NIR工作站连接，进行光信号的传递。保持溶液循环以采集实时光谱，在光谱采集过程中，关闭阀b、c，打开阀门a，采集静态药液光谱，随后由可拆卸软管收集样本。
对于样品的采集，可根据实际需求进行选择，优选地，采集40-200批华盖散浓缩液样品，其中1/2-4/5的样品用于建立定量校正模型，1/5-1/2的样品用于验证定量校正模型。
本申请的检测方法所针对的华盖散浓缩液可以是现有技术中已知的任意华盖散产品的水溶液。例如，可以是由紫苏子、赤茯苓、桑白皮、陈皮、杏仁、麻黄和甘草加水煎煮浓缩得到。优选地，华盖散浓缩液是取药材加10-30倍水置于提取罐中提取1-4h，过滤，滤液于45-70℃、-0.06 Mpa浓缩得到。
由于华盖散浓缩液的溶剂是水，纯水的NIR光谱在1 440 nm和1 940 nm附近吸收峰较强，波谱较宽，对样品吸收峰的干扰大。因此，本申请检测方法中近红外图谱采集的测量方式为透反射，光程为4 mm，分辨率为5 nm，光谱采集范围为950~1 650 nm，扫描次数：30次/秒，扫描时间8秒，室内温度25±1℃。
优选地，用于建立定量校正模型的波段为950~1375 nm与1505~1650 nm。
华盖散浓缩液密度的测定方法为：在25 ℃的环境下，用移液管精密移取5 mL浓缩液（V），精密称定（m），每份样品平行测量3次，按公式ρ=m/v计算密度。
含固量的测定方法为：将称量瓶放105 ℃烘箱烘干至恒重，精密称定，重量为m 1，精密移取5 mL华盖散浓缩液至称量瓶中，精密称定，重量为m 2，放入105 ℃烘箱烘干至恒重，精密称定，重量为m 3，每份样品平行测量3次，取其平均值。含固量=(m3-m1)/(m2-m1)×100%。
苦杏仁苷、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱含量的测定方法如下：
(1). 供试品溶液的制备方法：将华盖散浓缩液稀释至适当浓度，微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。
(2).阴性对照液的制备：按照华盖散处方，分别制备缺苦杏仁和麻黄药材的阴性样品溶液。
(3).对照品溶液的制备：精密称定苦杏仁苷对照品适量，加甲醇配制成浓度为36.95 mg·L-1对照品溶液；精密称定盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱对照品适量，加甲醇配制成浓度分别为49.70 mg·L-1、50.01 mg·L-1混合对照品溶液，备用。
(4). HPLC色谱条件
苦杏仁苷的HPLC色谱条件为：色谱柱是Phenomenex SynergiTM Polar-RP 80A，250×4.6 mm，4 μm；流动相是体积比为6：94的乙腈-水；流速是1 mL•min-1；检测波长是207nm；柱温是30 ℃；进样量是10 μL；
盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱的HPLC色谱条件为：色谱柱是Phenomenex SynergiTMPolar-RP 80A，250×4.6 mm，4 μm；流动相是体积比为1.5：98.5的甲醇-水，含0.092%磷酸，0.04%三乙胺，0.02%二正丁胺；流速是1 mL·min-1；检测波长是210 nm；柱温是30 ℃；进样量是10 μL。
在NIR透反射光谱的采集过程中，背景噪声和特定物理等因素会对NIR光谱产生影响，可能会造成光谱基线的偏移和噪音信号的放大。因此在进行光谱分析之前，对采集的原始光谱进行预处理可使测定结果更精确。因此，优选地，在步骤(2)中，近红外图谱特征峰信息导入Unscrambler软件后进行预处理，其中，密度选用一阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波（9个平滑点）进行预处理；含固量选用二阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波（9个平滑点）+标准变量变换进行预处理；苦杏仁苷浓度不进行光谱预处理；盐酸麻黄碱选用附加散射校正进行预处理；盐酸伪麻黄碱浓度选用二阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波（9个平滑点）进行预处理。
将所有光谱和各组分数据导入Unscrambler软件，经过不同的光谱预处理后，运用偏最小二乘法（PLSR）计算，可以模型相关系数、校正均方根误差、交叉验证均方根误差和预测均方根误差为指标优化建模参数。
在采用PLSR建模的过程中，主成分数过少会导致信息不全，过多容易造成模型的过拟合，因此选择适合的主成分数有利于提高模型的预测性。优选地，采用偏最小二乘法建模过程中的密度、含固量、苦杏仁苷含量、盐酸麻黄碱含量和盐酸伪麻黄碱含量模型的主成分数分别为8、8、10、11和12。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：将NIR光谱分析技术用于华盖散浓缩过程的研究，建立了华盖散浓缩液中多指标同时进行在线测定的方法，解决了离线分析周期长的问题，效果较为满意。该方法使用透反射技术，无需样品处理、简便、快速、无损可在线测量。
附图说明
图1为近红外图谱在线采集装置。
图2为华盖散浓缩液原始NIR光谱图。
图3为华盖散高效液相色谱图。
图4为校正模型密度的预测值与测量值的线性相。
图5为校正模型含固量的预测值与测量值的线性相关性
图6为校正模型苦杏仁苷浓度的预测值与测量值的线性相关性
图7为校正模型盐酸麻黄碱浓度的预测值与测量值的线性相关性
图8为校正模型盐酸伪麻黄碱浓度的预测值与测量值的线性相关性
图9为验证集密度的预测值与测量值的线性相关性
图10为验证集含固率的预测值与测量值的线性相关性
图11为验证集苦杏仁苷浓度的预测值与测量值的线性相关性
图12为验证集盐酸麻黄碱浓度的预测值与测量值的线性相关性
图13为验证集盐酸伪麻黄碱浓度的预测值与测量值的线性相关性
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，但是，所描述的实施例仅是本发明的一部分，而不是全部的实施例。对于这些实施例的其他替代方式也属于本领域的保护范围。
实施例1
本实施例提供了华盖散浓缩液的制备方法：称取紫苏子（炒）30g、麻黄30g、杏仁30g、陈皮30g、桑白皮30g、赤茯苓30g和甘草15g，加20倍水置于提取罐中提取2 h，过滤，滤液于60 ℃、-0.06 Mpa浓缩，即得。
实施例2
本实施例提供了基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法。
1. 仪器与试药：waters e2695型高效液相色谱仪（美国waters公司，PDA检测器）；MS105型电子分析天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）；TQ0.3型多功能提取浓缩机组（浙江温兄机械阀业有限公司）；QWWJ-200型全无油静音空压机（上海曲晨机电技术有限公司）；QBY-15型气动隔膜泵（温州同创机械科技有限公司）；Perten DA 7440 GP型NIR分析仪（瑞士Perten公司）；数据处理软件Unscrambler 9.8。
2. 华盖散浓缩液样品的采集：收集样本方式为前期每30 min取样，后期每20 min取样，每份30 mL，共收集样品88份，用于模型的建立和验证。
3. 近红外图谱特征峰信息测定：测量方式为透反射，光程为4 mm，分辨率为5 nm，光谱采集范围为950~1 650 nm，扫描次数：30 次/秒，扫描时间8秒，室内温度25±1 ℃，华盖散浓缩液的NIR原始光谱叠加图见图2。
4. 密度的测定：在25 ℃的环境下，用移液管精密移取5 mL浓缩液（V），精密称定（m），每份样品平行测量3次，按公式ρ=m/v计算密度。
5. 含固量的测定方法：将称量瓶放105 ℃烘箱烘干至恒重，精密称定，重量为m 1，精密移取5 mL华盖散浓缩液至称量瓶中，精密称定，重量为m 2，放入105 ℃烘箱烘干至恒重，精密称定，重量为m 3，每份样品平行测量3次，取其平均值。含固量=(m3-m1)/(m2-m1)×100%。
6. 苦杏仁苷、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱含量测定
(1)供试品溶液的制备方法：将华盖散浓缩液稀释至适当浓度，微孔滤膜滤过，即得供试品溶液。
(2)阴性对照液的制备：按照华盖散处方，分别制备缺苦杏仁和麻黄药材的阴性样品溶液。
(3)对照品溶液的制备：精密称定苦杏仁苷对照品适量，加甲醇配制成浓度为36.95 mg·L-1对照品溶液；精密称定盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱对照品适量，加甲醇配制成浓度分别为49.70 mg·L-1、50.01 mg·L-1混合对照品溶液，备用。
(4)HPLC色谱条件
苦杏仁苷HPLC色谱条件：色谱柱：Phenomenex SynergiTM Polar-RP 80A（250×4.6mm，4 μm）；流动相：乙腈-水（6：94）；流速：1 mL·min-1；检测波长：207 nm；柱温：30 ℃；进样量：10 μL。
盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱HPLC色谱条件：色谱柱：Phenomenex SynergiTMPolar-RP 80A（250×4.6 mm，4 μm）；流动相：甲醇-水（含0.092%磷酸，0.04%三乙胺，0.02%二正丁胺）（1.5：98.5）；流速：1 mL·min-1；检测波长：210 nm；柱温：30 ℃；进样量：10 μL。
(5)专属性考察：分别吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性样品溶液各10 μL，按上述色谱条件进行测定，供试品溶液中各组分分离良好，阴性溶液对苦杏仁苷、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱测定无干扰，表明该方法专属性良好。结果见图3。
(6)标准曲线的制备：分别配成苦杏仁苷对照品230.945、115.472、57.736、28.868、14.434、7.217 mg·L-1，盐酸伪麻黄碱对照品248.50、124.25、62.13、31.06、15.53、7.77 mg·L-1，盐酸伪麻黄碱250.50、125.25、62.62、31.31、15.66、7.83 mg·L-1系列浓度梯度的标准工作溶液。吸取10 μL，按上述色谱条件进样测定，注入高效液相色谱仪进行测定。以浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），绘制标准曲线，得到回归方程。苦杏仁苷：Y=10 338X–31 097，r=0.999 8，在7.217-230.945 mg·L-1范围内线性关系良好；盐酸麻黄碱：Y=22 197X–37 233，r=0.999 9，在7.77-248.50 mg·L-1范围内线性关系良好；盐酸伪麻黄碱：Y=22 992X–52 488，r=0.999 9，在7.83-230.50 mg·L-1范围内线性关系良好。
7. 数据处理方法与模型性能评价
以88批华盖散浓缩液样本中约4/5用于建立华盖散浓缩液各指标成分的定量模型，剩余约1/5的样品用于验证所建立校正模型的预测能力。
表1 华盖散浓缩液校正集和验证集样本分布
表2 不同预处理方法的模型参数
密度、含固量、苦杏仁苷浓度、盐酸麻黄碱浓度和盐酸伪麻黄碱浓度模型的最佳主成分数为8、8、10、11和12。
将所有光谱和各组分数据导入Unscrambler软件，经过不同的光谱预处理后，运用PLSR计算，采用交叉验证法，建立定量校正模型，预测值与测量值的相关性见图4-8。校正模型对密度、含固量、苦杏仁苷浓度、盐酸麻黄碱浓度和盐酸伪麻黄碱浓度5种组分的R 2 分别为0.982 5、0.999 9、0.998 3、0.999 6和0.999 5，RMSEC值分别为0.001 6、0.025 1、0.0147、0.001 6和0.000 8，RMSECV值分别为0.002 1、0.035 8、0.033 6、0.005 9和0.001 4。所建模型的R 2 值都大于0.98，RMSEC和RMSECV值较小，说明建立的华盖散浓缩液密度、含固量、苦杏仁苷浓度、盐酸麻黄碱浓度和盐酸伪麻黄碱浓度模型稳定、可靠。
收集华盖散浓缩液15个样品的NIR在线光谱，将建好的校正模型导入软件中，密度、含固量、苦杏仁苷浓度、麻黄碱浓度和伪麻黄碱浓度预测值与测量值的线性相关性见图9-13。验证集的R 2 分别为0.923 7、0.989 8、0.995 9、0.986 7和0.980 5， RMSEP分别为0.003 2、0.214 6、0.021 5、0.007 7和0.004 1。RMSEP较小，说明该模型预测性良好。
综上所述可以看出，本发明基于近红外光谱技术的检测方法针对华盖散方中的君药与臣药麻黄和苦杏仁，选择了合适的评价指标，即以盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱与苦杏仁苷浓度为化学指标，以浓缩液密度、含固量为物理指标，构建了一个多指标体系，使得能够在华盖散浓缩液的生产过程中对浓缩过程的质量进行实时检测和监控，从而有效保证了华盖散产品的质量，且对于华盖散其他的相关产品的检测也具有一定的借鉴意义。
Claims (6)
1.一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，其特征在于包括以下步骤
（1）采集若干华盖散浓缩液样品，测定这些样品的近红外图谱特征峰信息和多指标信息，所述多指标信息是指样品的密度、含固量、苦杏仁苷含量、盐酸麻黄碱含量和盐酸伪麻黄碱含量；
（2）将步骤（1）所得的近红外图谱特征峰信息和多指标信息导入Unscrambler软件，采用多元线性回归(MLR)、主成分回归(PCR)、偏最小二乘法(PLS)、人工神经网络(ANN)、拓扑(TP)、支持向量机方法(SVM)和交叉验证法，建立定量校正模型；
（3）将步骤（2）得到的模型导入Unscrambler软件，在线采集生产过程中华盖散浓缩液的近红外图谱特征峰信息，并用建立的定量校正模型检测生产过程中华盖散浓缩液的密度、含固量、苦杏仁苷含量、盐酸麻黄碱含量和盐酸伪麻黄碱含量；
将步骤（1）、（2）、（3）建立的模型用于华盖散浓缩液终点的判断；
其中近红外图谱采集的测量方式为透反射，光程为4mm，分辨率为5nm，光谱采集范围为780~2526nm，扫描次数：30次/秒，扫描时间8秒，室内温度25±1℃，
其中建立定量校正模型的波段为950~1375nm与1505~1650nm，
其中步骤（1）中的苦杏仁苷、盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱含量用HPLC测定，
苦杏仁苷的HPLC色谱条件为：色谱柱是Phenomenex SynergiTM Polar-RP80A，250×4.6mm，4μm；流动相是体积比为6：94的乙腈-水；流速是1mL•min-1；检测波长是207nm；柱温是30℃；进样量是10μL；
盐酸麻黄碱与盐酸伪麻黄碱的HPLC色谱条件为：色谱柱是PhenomenexSynergiTMPolar-RP80A，250×4.6mm，4μm；流动相是体积比为1.5：98.5的甲醇-水，含0.092%磷酸，0.04%三乙胺，0.02%二正丁胺；流速是1mL·min-1；检测波长是210nm；柱温是30℃；进样量是10μL，
其中，近红外图谱特征峰信息：
导入Unscrambler软件后进行预处理，其中，密度选用一阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波进行预处理；含固量选用二阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波+标准变量变换进行预处理；苦杏仁苷浓度不进行光谱预处理；盐酸麻黄碱选用附加散射校正进行预处理；盐酸伪麻黄碱浓度选用二阶导数+Savitzky-Golay平滑滤波进行预处理。
2.根据权利要求1所述的一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，其特征在于步骤(2)中的定量分析模型以模型相关系数、校正均方根误差、交叉验证均方根误差和预测均方根误差为指标优化建模参数。
3.根据权利要求1所述的一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，其特征在于步骤(1)中采集40-200批华盖散浓缩液样品，其中1/2-4/5的样品用于建立定量校正模型，1/5-1/2的样品用于验证定量校正模型。
4.根据权利要求1所述的一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，其特征在于采用偏最小二乘法建模过程中的密度、含固量、苦杏仁苷含量、盐酸麻黄碱含量和盐酸伪麻黄碱含量模型的主成分数分别为8、8、10、11和12。
5.根据权利要求1所述的一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，其特征在于华盖散浓缩液是由紫苏子、赤茯苓、桑白皮、陈皮、杏仁、麻黄和甘草加水煎煮浓缩得到。
6.根据权利要求1或5所述的一种基于近红外光谱技术在线检测华盖散浓缩液的方法，其特征在于华盖散浓缩液是取药材加10-30倍体积的水置于液体浓缩真空煎药机中提取罐提取1-4h，过滤，滤液于45-70℃、-0.06Mpa浓缩得到。
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