CN110327327A - 一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物 - Google Patents

一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物 Download PDF

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那志敏
张庆雨
夏玲洋
修云霞
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Abstract

本发明涉及一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，所述药物包含吉玛烷型倍半萜内酯化合物和药学上可接受的载体。本发明首次发现了吉玛烷型倍半萜内酯化合物，尤其是(11R)‑11，13二氢塔揣定B及其与大蒜素的组合具有优异的预防和治疗骨折术后坠积性肺炎的效果，且(11R)‑11，13二氢塔揣定B与大蒜素的组合还具有促进坠积性肺炎大鼠消化吸收的功效，从而有利于促进骨折的恢复，因而可广泛应用于骨折术后坠积性肺炎的预防和治疗。

Description

一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物。
背景技术
坠积性肺炎，原称吸入性肺炎，是指由于长期卧床，胸部活动受限，肺泡得不到充分扩张，肺纤毛运动功能逐渐衰退，咳痰无力，痰液受重力作用流向肺底部，成为细菌的良好培养基，诱发肺部感染，引起肺底部长期充血、淤血、水肿而发炎。坠积性肺炎临床以发热、咳嗽、咳痰不利为主要特点，且坠积性肺炎多见于严重消耗性疾病，多为混合均感染，以革兰染色阴性菌为主，相关发病菌多为条件性致病菌，对常用抗生素多不敏感。针对坠积性肺炎，目前临床上多以抗菌药结合祛痰药物进行药物治疗，并结合翻身拍背、吸痰、口腔卫生护理等护理手段预防和治疗坠积性肺炎，其中以积极预防为主，由于坠积性肺炎患者自身健康条件较差，加之目前缺乏有效的治疗药物，导致了坠积性肺炎病死率居高不下。
倍半萜类化合物是由3个异戊二烯单位组成的具有15个碳原子基本骨架的一类化合物或其衍生物，根据其骨架可以分为：无环倍半萜、单环倍半萜(没药烷型、吉马烷型、蛇麻烷型等)、双环倍半萜、三环倍半萜等。现代药理学研究表面倍半萜类化合物具有广泛的药理学作用，包括：抗肿瘤、抗溃疡、强心、镇痛、抗疟等，但截至目前，尚未发现倍半萜类化合物，尤其是吉玛烷型倍半萜内酯类化合物在预防和治疗坠积性肺炎方面的报道。
由于骨折患者，尤其是老年骨折患者需要长期卧床，坠积性肺炎已经成为威胁骨折患者，尤其是老年骨折患者身体健康的主要并发症之一，本申请发明人充分研究了倍半萜类化合物，尤其是吉玛烷型倍半萜内酯类化合物对坠积性肺炎的治疗效果，从而开发了一种预防和治疗骨折术后坠积性肺炎的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，所述药物包含吉玛烷型倍半萜内酯化合物和药学上可接受的载体。
优选的，所述药物以吉玛烷型倍半萜内酯化合物为唯一活性成分；
优选的，所述吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B。
优选的，所述药物还包含其他活性成分；
优选的，所述其他活性成分选自：抗菌药、祛痰药、支气管扩张药或质子泵抑制剂等；
更优选的，所述其他活性成分为大蒜素。
优选的，所述药物包含(11R)-11，13二氢塔揣定B、大蒜素和药学上可接受的载体；
优选的，所述(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比为：3-7：1-5；更优选的，所述(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比为：4-6：2-4；最优选的，所述(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比为：5：3。
优选的，所述药物经胃肠道施用，按照本领域普通方法制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂等；优选的，所述药物为片剂或胶囊剂。
本发明药物组合中所述吉玛烷型倍半萜内酯化合物及其任选的其他活性成分的含量占药物组合物总重量的5-20％，优选的，所述吉玛烷型倍半萜内酯化合物及其任选的其他活性成分的含量占药物组合物总重量的8-15％，更优选的，所述吉玛烷型倍半萜内酯化合物及其任选的其他活性成分的含量占药物组合物总重量的12％。
另一方面，本发明提供了吉玛烷型倍半萜内酯化合物在制备治疗骨折术后坠积性肺炎药物中的用途。
优选的，所述吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B。
再一个方面，本发明提供了吉玛烷型倍半萜内酯类化合物与大蒜素的组合在制备治疗骨折术后坠积性肺炎药物中的用途；
优选的，所述吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B。
优选的，所述(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比为：3-7：1-5；更优选的，所述(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比为：4-6：2-4；最优选的，所述(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比为：5：3。
本发明有益效果
本发明首次发现了吉玛烷型倍半萜内酯化合物，尤其是(11R)-11，13二氢塔揣定B及其与大蒜素的组合具有优异的预防和治疗骨折术后坠积性肺炎的效果，可有效降低坠积性肺炎的发生率，降低坠积性肺炎大鼠的死亡率。吉玛烷型倍半萜内酯化合物(11R)-11，13二氢塔揣定B具有优异的抑制坠积性肺炎致病菌的作用，而(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的组合还具有促进坠积性肺炎大鼠消化吸收的作用，从而不仅具有优异的预防和治疗坠积性肺炎的效果，还能促进骨折的恢复，从而可广泛应用于骨折术后坠积性肺炎的预防和治疗。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1：一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的片剂
(11R)-11，13二氢塔揣定B 12份、乳糖30份、可压性淀粉40份、8％淀粉浆10份、羧甲基淀粉钠8份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：
(1)粉碎：按量称取(11R)-11，13二氢塔揣定B、乳糖后混合均匀，粉碎过100目筛，得混合粉末备用；
(2)制剂：将步骤(1)所得混合粉末与可压性淀粉混合均匀后加入淀粉浆、羧甲基淀粉钠后混合均匀制软材，过14目筛制粒，干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁后混合均匀，压片即得本发明用于治疗骨折术后坠积性肺炎的片剂。
实施例2:一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的片剂
(11R)-11，13二氢塔揣定B 7.5份、大蒜素4.5份、乳糖30份、可压性淀粉40份、8％淀粉浆10份、羧甲基淀粉钠8份、硬脂酸镁适量，按照实施例方法制备即得本发明用于治疗骨折术后坠积性肺炎的片剂。
实施例3：一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的胶囊剂
(11R)-11，13二氢塔揣定B 7.5份、大蒜素4.5份、乳糖30份、可压性淀粉40份、8％淀粉浆10份、羧甲基淀粉钠8份、硬脂酸镁适量，按照以下方法制备：
(1)粉碎：按量称取(11R)-11，13二氢塔揣定B、乳糖后混合均匀，粉碎过100目筛，得混合粉末备用；
(2)制剂：将步骤(1)所得混合粉末与可压性淀粉混合均匀后加入淀粉浆、羧甲基淀粉钠后混合均匀制软材，过14目筛制粒，干燥后过12目筛整粒，添加硬脂酸镁后混合均匀，填充于明胶胶囊壳即得本发明用于治疗骨折术后坠积性肺炎的胶囊剂。
效果例1：(11R)-11，13二氢塔揣定B及其与大蒜素的组合对坠积性肺炎致病菌的抑制效果
1.1试验药物：
(11R)-11，13二氢塔揣定B、(11R)-11，13二氢塔揣定A、大蒜素、混合物1：(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝8：1、混合物2：(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝5：3、混合物3：(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝3：5、混合物4：(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝3：6、莫西沙星。
1.2试验菌株：
肺炎克雷伯菌(ATCC13883)、金黄色葡萄球菌(ATCC25923)、肺炎链球菌(ATCC49619)、大肠杆菌(ATCC25922)；
1.3实验方法：
采用倍比稀释的方法制备含各实验药物浓度为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL的培养基，测定实验药物对各实验菌株的最小抑菌浓度(MIC，μg/mL)，具体实验结果参见表1。
1.4实验结果：
表1 (11R)-11，13二氢塔揣定B及其混合物对坠积性肺炎致病菌的最小抑菌浓度(μg/mL)
表1实验结果显示了本发明吉玛烷型倍半萜内酯类化合物(11R)-11，13二氢塔揣定B对坠积性肺炎的各致病菌均具有优异的抑制效果，且相应抑菌效果明显优于同属吉玛烷型倍半萜内酯类化合物的(11R)-11，13二氢塔揣定A，因此，本申请优选吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B用于坠积性肺炎的预防和治疗。为了进一步提高(11R)-11，13二氢塔揣定B对坠积性肺炎致病的抑制效果，本发明测试了其与多种抗菌剂的组合，其中(11R)-11，13二氢塔揣定B与天然抗菌剂大蒜素的组合显示出了一定的增效作用，本发明进一步对(11R)-11，13二氢塔揣定B与大蒜素的用量比进行了研究，并发现了当(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝5：3时其协同增效抗菌效果最为明显，显著优于单独的(11R)-11，13二氢塔揣定B或大蒜素。因此，该特定比例的混合物更加适合于坠积性肺炎的预防和治疗。
效果例2：(11R)-11，13二氢塔揣定B及其与大蒜素的组合对大鼠坠积性肺炎的治疗效果
2.1实验药物：
(11R)-11，13二氢塔揣定B、大蒜素、混合物：(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝3：5、莫西沙星，以上各测试药物均使用生理盐水配制成1mg/mL浓度备用，使用前混合均匀。
2.2实验方法
8周龄雄性SD大鼠30只，体重310-330g，随机分为空白组、模型组、(11R)-11，13二氢塔揣定B组、大蒜素组、混合物组和莫西沙星组，每组5只，大鼠单笼适应性饲养1天后，开始灌胃相应药物，灌胃体积均为1mL/100g体重，其中空白组和模型组灌胃同体积生理盐水。灌胃2d后空白组大鼠外均腹腔注射125mg/Kg的环磷酰胺，空白组大鼠腹腔注射同体积生理盐水。腹腔注射1天后，将大鼠置于雾化4×1012cfu/L的肺炎克雷伯菌(ATCC13883)悬液的雾化箱中，自主吸入15min，然后大鼠单笼饲养，自由饮食，其中空白组大鼠雾化吸入生理盐水。雾化吸入肺炎克雷伯菌(ATCC13883)悬液后，测定雾化吸入后第1-3天大鼠体重，计算各组大鼠平均体重及各组剩余大鼠只数，具体实验结果见表2。
23实验结果
表2 (11R)-11，13二氢塔揣定B及其与大蒜素的组合对大鼠坠积性肺炎的治疗效果
##与同日空白组相比，P<0.01；*与同日模型组相比，P<0.05；**与同日模型组相比，P<0.01。
模型组及各给药组大鼠均出现呼吸急促，蜷缩倦怠，饮食量减少，反应迟钝等现象，表现出肺部细菌感染症状，表2实验结果显示模型组大鼠在雾化吸入后相对于空白组大鼠体重出现明显的下降，雾化吸入后第2天死亡2只，雾化吸入后第3天又死亡1只，大鼠体重及死亡情况显示了大鼠通过腹腔注射环磷酰胺及雾化吸入肺炎克雷伯菌(ATCC13883)出现了肺部细菌感染。灌胃阳性药物莫西沙星组大鼠实验过程中大鼠未出现死亡情况，显示了莫西沙星对肺炎克雷伯菌(ATCC13883)导致的坠积性肺炎具有明显的治疗效果，但莫西沙星组大鼠体重也呈现一定的下降趋势，显示了莫西沙星虽然具有坠积性肺炎的治疗效果，但并不存在改善坠积性肺炎大鼠消化吸收的功效。
灌胃大蒜素大鼠在雾化吸入第2天后死亡1只大鼠，在雾化吸入第3天又死亡1只大鼠，相对于模型组死亡只数更少，显示了大蒜素也具有一定的坠积性肺炎的治疗效果，不同于模型组大鼠体重逐渐下降的情况，大蒜素组大鼠体重在雾化吸入肺炎克雷伯菌(ATCC13883)后组内大鼠平均体重仍然呈现了一定的增加，显示了大蒜素具有促进大鼠消化吸收的功效。
灌胃(11R)-11，13二氢塔揣定B大鼠在雾化吸入肺炎克雷伯菌(ATCC13883)后仅在第3天死亡1只大鼠，明显少于模型组的3只，显示了(11R)-11，13二氢塔揣定B具有明显的治疗坠积性肺炎的效果，而组内大鼠平均体重也呈现了逐渐降低的趋势，显示(11R)-11，13二氢塔揣定B也不具有促进坠积性肺炎大鼠消化吸收的功效。
灌胃(11R)-11，13二氢塔揣定B：大蒜素＝3：5混合物组大鼠在实验过程中未出现大鼠死亡情况，显示了混合物具有不弱于阳性药物莫西沙星的治疗坠积性肺炎的效果，且灌胃混合物大鼠的平均体重呈现明显增加的趋势，且增长幅度明显强于单独灌胃大蒜素组大鼠，显示了混合物除具有优异的治疗坠积性肺炎效果外，还具有显著的促进坠积性肺炎大鼠消化吸收的功效。混合物的以上功效使其非常适合于预防和治疗骨折后长期卧床患者的坠积性肺炎，并有助于骨折的早日康复。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，其特征在于，所述药物包含吉玛烷型倍半萜内酯化合物和药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，其特征在于，所述药物以吉玛烷型倍半萜内酯化合物为唯一活性成分。
3.根据权利要求1－2任一所述的用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，其特征在于，所述吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B。
4.根据权利要求1所述的用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，其特征在于，所述药物还包含其他活性成分。
5.根据权利要求4所述的用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，其特征在于，所述其他活性成分选自：抗菌药、祛痰药、支气管扩张药或质子泵抑制剂。
6.根据权利要求5所述的用于治疗骨折术后坠积性肺炎的药物，其特征在于，所述其他活性成分为大蒜素。
7.吉玛烷型倍半萜内酯化合物在制备治疗骨折术后坠积性肺炎药物中的用途。
8.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B。
9.吉玛烷型倍半萜内酯类化合物与大蒜素的组合在制备治疗骨折术后坠积性肺炎药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述吉玛烷型倍半萜内酯类化合物为(11R)-11，13二氢塔揣定B。
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