CN110327307A - 一种丝素载药纳米微囊的制备方法及产品 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丝素载药纳米微囊的制备方法以及制备得到的丝素载药纳米微囊，包括：利用丝素蛋白和3‑氨丙基三乙氧基硅烷对功能修饰的聚苯乙烯微球进行交替逐层包覆处理，最终得到多层结构的带有负电势或正电势的包覆聚苯乙烯复合体，最后利用去模板试剂去除功能修饰的聚苯乙烯模板，得到丝素载药纳米微囊；所述功能修饰的聚苯乙烯微为正电势微球，首次包覆采用丝素蛋白，如果是负电势微球，首次处理采用3‑氨丙基三乙氧基硅烷。本发明工艺简单，适用性强，制备的微囊尺寸可控在纳米级，能够更有效的运送药物至细胞内部发挥作用，并且根据药物的性质可对微囊的表面电势进行调控，增强静电吸附，提高有效载药率。

Description

一种丝素载药纳米微囊的制备方法及产品
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种丝素载药纳米微囊的制备方法及产品。
背景技术
丝素蛋白是一种天然的高分子聚合物，具有良好的生物相容性、高可塑性和优异的机械性能，在骨组织工程和药物载体领域均有广泛的研究和应用。在药物载体领域，丝素蛋白最常用的方式为丝素蛋白微球，其制备工艺多样、制备流程简单，如公开日为2015年9月30日，公开号为CN103341175B的中国专利文献中，公开了一种丝素微球的制备方法。然而，丝素微球作为药物载体具有其局限性，其载药方式单一，大都依靠比表面积进行物理吸附，药物装载量有限，体内运送过程也会造成药物的流失。因此，亟需新的丝素蛋白材料形式作为药物载体，以提高其药物装载率。
丝素中空微球或中空微囊由于其内部中空结构能够提供巨大载药空间，外层结构能对药物实施更有效保护，因而，受到了广泛的关注。目前，制备丝素微囊的方法仍以模板法结合层层自组装技术(Layer-by-Layer)为主，利用有机或无机物作为软/硬模板，通过弱相互作用(如静电引力、氢键、配位键等)，使丝素蛋白逐层交替沉积，经过多次重复形成分子聚集体，最终将模板去除后即可得到丝素蛋白中空微囊。然而，由于丝素蛋白结构的不稳定性，进行自组装时往往需要在每次循环时用有机溶剂对丝素蛋白进行β处理以稳定其结构，一方面增加了操作的复杂性，另一方面也容易造成有机溶剂的残留。丝素蛋白其表面电势呈现微弱的电负性，也常需要对丝素蛋白进行电荷修饰，才能达到良好的静电吸附效果。此外，目前制备的丝素微囊尺寸均在微米级，很难进入细胞进行有效药物传递，体内流通也容易受阻。因此，综上所述，目前还没有一种工艺简单的自助装方法，克服上述技术缺陷，制备纳米级丝素中空微囊，作为药物载体进行药物的有效输送。
发明内容
为了克服现有制备丝素微囊技术中存在的流程复杂、微囊尺寸过大等缺陷，本发明提出了一种制备丝素载药纳米微囊的制备方法，这种方法简单快速、适用性强，而且制备效率高。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种丝素载药纳米微囊的制备方法，包括：利用丝素蛋白和3-氨丙基三乙氧基硅烷对功能修饰的聚苯乙烯微球进行交替逐层包覆处理，最终得到多层结构的带有负电势或正电势的包覆聚苯乙烯复合体，最后利用去模板试剂去除功能修饰的聚苯乙烯模板，得到丝素载药纳米微囊；所述功能修饰的聚苯乙烯微为正电势微球，首次包覆采用丝素蛋白，如果是负电势微球，首次处理采用3-氨丙基三乙氧基硅烷。
作为优选，所述功能修饰的聚苯乙烯微球包括表面修饰为氨基化正电势修饰或者羧基化负电势修饰，聚苯乙烯微球的直径为0.05～0.5μm，进一步优选为0.05～2μm。比如可以直接采用市购的氨基聚苯乙烯微球、羧基聚苯乙烯微球产品，市售的氨基聚苯乙烯微球、羧基聚苯乙烯微球一般以水溶液的形式保存，质量百分比浓度一般为2～6％之间。
作为优选，利用丝素蛋白进行包覆处理的步骤为：将待包覆的聚苯乙烯微球置于丝素蛋白水溶液中，分散均匀，然后置于0～10℃继续反应5～50min，包覆完成，其中丝素蛋白水溶液的浓度为1～10mg/mL。
在利用丝素蛋白进行包覆处理的步骤中，其中待包覆的聚苯乙烯微球既包括未包覆任何材料的原始表面呈正电势的功能修饰的聚苯乙烯微球，也可以是经过一次或多次丝素蛋白和3-氨丙基三乙氧基硅烷交替包覆的聚苯乙烯微球，且最后一次包覆为3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆。
丝素蛋白包覆时，可以采用吹打或者/和超声分散对体系进行均匀化处理。丝素蛋白包覆后，可以不分离溶剂，直接进行后续的氨丙基三乙氧基硅烷(即3-氨丙基三乙氧基硅烷)的包覆。
作为优选，利用3-氨丙基三乙氧基硅烷进行包覆处理的步骤为：将待包覆的聚苯乙烯微球与3-氨丙基三乙氧基硅烷在溶剂中混合均匀，然后置于0～10℃继续反应5～50min，反应完成，去除溶剂完成包覆。
在利用3-氨丙基三乙氧基硅烷进行包覆处理的步骤中，待包覆的聚苯乙烯微球既包括未包覆任何材料的表面为负电势的原始功能修饰的聚苯乙烯微球，也可以是经过一次或多次丝素蛋白和3-氨丙基三乙氧基硅烷交替包覆的聚苯乙烯微球，且最后一次包覆为丝素蛋白包覆。
3-氨丙基三乙氧基硅烷进行包覆处理后，一般经过10000～20000rpm，10～20min离心，分离溶剂，洗涤若干次，即可得到3-氨丙基三乙氧基硅烷进行包覆处理的微球。
本发明中，通过控制丝素蛋白和经过3-氨丙基三乙氧基硅烷的加入量，保证丝素蛋白包覆处理后的微球表面为负电势，经过3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆处理后的微球表面为正电势。
本发明中，针对10mg的功能修饰的聚苯乙烯微球：每次进行丝素蛋白包覆时，需要的丝素蛋白的质量为1～20mg，进一步优选为2～8mg；每次进行3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆时，需要的3-氨丙基三乙氧基硅烷的质量为1～5mg，进一步优选为1～2mg。
作为优选，以包覆完成一次丝素蛋白和3-氨丙基三乙氧基硅烷或者包覆完成一次3-氨丙基三乙氧基硅烷和丝素蛋白为一层，总层数为3～15层。所述步骤(6)的重复次数可为3～12次不等，根据自组装层数的不同获得的丝素纳米微囊的囊层厚度也各有差异。
作为一种具体的优选方案，
一种丝素载药纳米微囊的制备方法，采用如下步骤：
(1)提取家蚕丝素蛋白，获得丝素蛋白水溶液，调整丝素蛋白浓度为1～10mg/mL；
(2)取功能化修饰的聚苯乙烯(以正电势功能化修饰后的聚苯乙烯)微球作为模板，经过离心、洗涤后获得微球沉淀；
(3)将5～10mL丝素蛋白溶液与聚苯乙烯微球(以0.5mL，2.5％，计算)共混，分散均匀，超声后再置于0～5℃继续反应10～30min；
(4)向步骤(3)反应体系中加入3-氨丙基三乙氧基硅烷2～5μL，剧烈震荡后，置于0～5℃继续反应10～30min；
(5)将步骤(4)反应溶液进行离心，去除上清液后用去离子水洗涤，去除未反应的丝素和氨丙基三乙氧基硅烷；
(6)再次加入丝素蛋白，重复上述(3)～(5)反应步骤3～12次，获得不同厚度丝素蛋白层包裹的聚集体；
(7)将上述溶液体系离心后，用去膜板试剂(比如二甲基甲酰胺)进行处理，去除聚苯乙烯微球模板，最终获得丝素蛋白载药纳米微囊。
针对目前制备丝素蛋白中空微囊过程中存在的步骤复杂、尺寸较大的不足提出了解决方案。本发明依次包括如下步骤：提取丝素蛋白，获得丝素蛋白溶液；选取尺寸在纳米尺度、表面修饰的聚苯乙烯微球作为模板，加入丝素蛋白进行包覆；加入3-氨丙基三乙氧基硅烷作为交联剂，结合并引导丝素蛋白包覆，交替结合形成层层组装；重复处理步骤获得具有厚实丝素蛋白壳层的微球聚合体；用二甲基甲酰胺去除聚苯乙烯微球模板，获得丝素蛋白纳米载药微囊，可作为药物载体对药物进行装载。本发明工艺简单，适用性强，制备的微囊尺寸可控在纳米级，能够更有效的运送药物至细胞内部发挥作用，并且根据药物的性质可对微囊的表面电势进行调控，增强静电吸附，提高有效载药率。
本发明中，加入的3-氨丙基三乙氧基硅烷能够水解成硅醇化合物，能够作为交联剂与丝素蛋白的羟基和羧基发生亲核反应，依靠氢键和静电引力结合，形成聚合体，与此同时，APTES也提供了高的正电荷，在下一步反应中又能吸引带负电的丝素蛋白，诱导丝素蛋白包覆，由此能够进行层层自组装循环。根据反应体系，APTES的加入量为2～5μL。
本发明还提供了一种丝素载药纳米微囊，由上述任一技术方案所述的制备方法制备得到。
根据药物性质，可对丝素蛋白载药纳米微囊的表面电荷进行调控，最后一次包覆处理为丝素蛋白时可获得表面负电势的微囊，利于装载正电势分子药物，最后一次加入的是APTES时可获得表面正电势的微囊，能够对负电势的大分子药物、质粒、DNA等进行装载。作为优选，装载正电势分子药物时，采用最后一次包覆处理为丝素蛋白的表面为负电势的丝素载药纳米微囊；装载负电势的分子药物、质粒、DNA进行装载时，采用采用最后一次包覆处理为3-氨丙基三乙氧基硅烷的表面为正电势的丝素载药纳米微囊。
作为优选，正电势的抗肿瘤药物为盐酸阿霉素。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有以下突出优点：
(1)与现有的方法，即由于是利用氢键或亲疏水力使丝素蛋白包覆，吸附力弱不稳定，需要对丝素蛋白进行β化处理的方法不同，本发明引进了APTES，既有氢键又能产生静电引力，能够使丝素蛋白较稳定的吸附在模板表面，因此，可以不需要β化处理。本发明在制备过程中减少了对丝素蛋白的β化处理，既简化了制备工艺，也减轻了有机溶剂进行β化处理时造成的毒副作用。
(2)本发明引入了氨丙基三乙基硅烷作为交联，同时发挥了氢键和静电引力的非共价键作用进行结合，使形成的丝素蛋白沉积稳定，无需每次都用有机溶剂进行β处理。
(3)本发明的制备技术引入纳米级的微球模板，从而能够获得丝素蛋白纳米微囊，更加有效地将药物运送至细胞。
(4)本发明可根据最外层包覆丝素蛋白或APTES决定纳米微囊表面电势的正负特性，从而可根据需要对具有电势的分子药物进行有效装载。
附图说明
图1为实施例1中丝素载药纳米微囊制备过程中表面电势变化图。
图2为实施例1中制备的丝素载药纳米微囊形貌的扫描电镜图片。
图3为实施例3中丝素微囊药物装载率图片。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
本发明的实施例如下：
实施例1
本实施例中丝素载药纳米微囊的制备方法依次包括如下步骤：
(1)提取家蚕丝素蛋白，调整丝素蛋白浓度为1mg/mL备用(溶剂为水)；
(2)取表面氨基化(-NH2)的聚苯乙烯微球溶液0.5mL(阿拉丁，氨基聚苯乙烯微球，浓度25g/L)，微球平均粒径为0.05-0.1μm，离心、洗涤两次后获得微球沉淀，得到的微球模板备用；
(3)将5mL步骤(1)得到的丝素蛋白溶液与步骤(2)的微球模板进行混合，吹打均匀后，超声分散10min，置于4℃反应15min；
(4)向步骤(3)的反应溶液中加入氨丙基三乙氧基硅烷2μL，剧烈震荡5s后，置于4℃反应15min；
(5)将步骤(4)获得的反应体系经过15000rpm，15min离心，去除上清液中，用去离子水洗涤两次，获得沉淀；
(6)向步骤(5)中的沉淀中再次加入丝素蛋白5mL，重复(3)～(5)反应步骤5次，最后一次仅用丝素蛋白处理，获得丝素蛋白包覆聚苯乙烯复合体，丝素蛋白包覆层总数为6层，经过电位测试，表面电势为负电势，表面电势变化如图1所示。
(7)用5mL二甲基甲酰胺处理步骤(6)的产物24h，去除聚苯乙烯模板，离心、洗涤后可获得中空的丝素纳米载药微囊，其扫描电镜形貌如图2所示。
(8)将丝素纳米载药微囊与正电势的抗肿瘤药物盐酸阿霉素进行共培养24h，可对药物进行装载。
实施例2
(1)提取家蚕丝素蛋白，调整丝素蛋白浓度为2mg/mL备用；
(2)取表面羧基基化(-COOH)的聚苯乙烯微球溶液0.5mL(阿拉丁，羧基聚苯乙烯微球，浓度25g/L)，微球平均粒径为0.05-0.1μm，离心、洗涤两次后获得微球沉淀；
(3)将微球再次用5mL去离子水进行分散，加入氨丙基三乙氧基硅烷2μL，剧烈震荡5s后，置于4℃反应15min；
(4)将步骤(3)的反应溶液离心，去除上清液，随后加入5mL丝素蛋白，吹打均匀后，超声分散10min，置于4℃反应15min；
(5)向步骤(4)的反应溶液中再次加入氨丙基三乙氧基硅烷2μL，剧烈震荡5S后，置于4℃反应15min；
(6)将步骤(5)获得的反应体系经过12000rpm，15min离心，去除上清液中，用去离子水洗涤两次，获得沉淀；
(7)重复(4)～(6)反应步骤8次，最后一次用APTES(氨丙基三乙氧基硅烷)处理，获得丝素蛋白包覆聚苯乙烯复合体，丝素蛋白包覆层总数为9层，经过电位测试，表面电势为正；
(8)用8mL二甲基甲酰胺处理步骤(7)的产物24h，去除聚苯乙烯模板，离心、洗涤后可获得中空的丝素纳米载药微囊。
(9)将丝素纳米载药微囊与负电势的质粒进行共培养24h，可对质粒进行装载，运送到细胞内部后可进行基因治疗。
实施例3
(1)提取家蚕丝素蛋白，调整丝素蛋白浓度为1mg/mL备用；
(2)取表面氨基化(-NH2)的聚苯乙烯微球溶液1mL(阿拉丁，氨基聚苯乙烯微球，浓度25g/L)，微球平均粒径为0.1-0.2μm，离心、洗涤两次后获得微球沉淀；
(3)将5mL丝素蛋白溶液与步骤(2)的微球模板进行混合，吹打均匀后，超声分散10min，置于4℃反应15min；
(4)向步骤(3)的反应溶液中加入氨丙基三乙氧基硅烷5μL，剧烈震荡5S后，置于4℃反应15min；
(5)将步骤(4)获得的反应体系经过12000rpm，15min离心，去除上清液中，用去离子水洗涤两次，获得沉淀；
(6)向步骤(5)中再次加入丝素蛋白5mL，重复(3)～(5)反应步骤8次，获得丝素蛋白包覆聚苯乙烯复合体，丝素蛋白包覆层总数为9层，经过电位测试，表面电势为负电势。
(7)用10mL二甲基甲酰胺处理步骤(6)的产物24h，去除聚苯乙烯模板，离心、洗涤后可获得壳层较厚的丝素纳米载药微囊。
按照实施例1方法制备3层的丝素纳米载药微囊。然后将三层的丝素纳米载药微囊、实施例1制备得到的丝素纳米载药微囊和实施例3制备得到的丝素纳米载药微囊与正电势的抗肿瘤药物盐酸阿霉素进行共培养24h，可对药物进行装载，其药物装载率如图3所示，由图3所示，9层的丝素纳米载药微囊载药率在80％以上。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，包括：利用丝素蛋白和3-氨丙基三乙氧基硅烷对功能修饰的聚苯乙烯微球进行交替逐层包覆处理，最终得到多层结构的带有负电势或正电势的包覆聚苯乙烯复合体，最后利用去模板试剂去除功能修饰的聚苯乙烯模板，得到丝素载药纳米微囊；所述功能修饰的聚苯乙烯微球为正电势微球，首次包覆采用丝素蛋白，如果是负电势微球，首次处理采用3-氨丙基三乙氧基硅烷。
2.根据权利要求1所述的丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，利用丝素蛋白进行包覆处理的步骤为：将待包覆的聚苯乙烯微球置于丝素蛋白水溶液中，分散均匀，然后置于0～10℃继续反应5～50min，包覆完成，其中丝素蛋白水溶液的浓度为1～10mg/mL。
3.根据权利要求1所述的丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，利用3-氨丙基三乙氧基硅烷进行包覆处理的步骤为：将待包覆的聚苯乙烯微球与3-氨丙基三乙氧基硅烷在溶剂中混合均匀，然后置于0～10℃继续反应5～50min，反应完成，去除溶剂完成包覆。
4.根据权利要求1所述的丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，所述功能修饰的聚苯乙烯微球包括表面修饰为氨基化正电势修饰或者羧基化负电势修饰，聚苯乙烯微球的直径为0.05～0.5μm。
5.根据权利要求1所述的丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，经过丝素蛋白包覆处理后的微球表面为负电势，经过3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆处理后的微球表面为正电势。
6.根据权利要求1所述的丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，针对10mg的功能修饰的聚苯乙烯微球：每次进行丝素蛋白包覆时，需要的丝素蛋白的质量为1～20mg；每次进行3-氨丙基三乙氧基硅烷包覆时，需要的3-氨丙基三乙氧基硅烷的质量为1～5mg。
7.根据权利要求1所述的丝素载药纳米微囊的制备方法，其特征在于，以包覆完成一次丝素蛋白和3-氨丙基三乙氧基硅烷或者包覆完成一次3-氨丙基三乙氧基硅烷和丝素蛋白为一层，总层数为3～15层。
8.一种丝素载药纳米微囊，其特征在于，由所述权利要求1～7任一项所述的制备方法制备得到。
9.根据权利要求8所述的丝素载药纳米微囊，其特征在于，装载正电势分子药物时，采用最后一次包覆处理为丝素蛋白的表面为负电势的丝素载药纳米微囊；装载负电势的分子药物、质粒、DNA进行装载时，采用采用最后一次包覆处理为3-氨丙基三乙氧基硅烷的表面为正电势的丝素载药纳米微囊。
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