CN110325245A - 新的聚亚胺酮醛 - Google Patents
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Abstract
公开了一种具有通式(I)的化合物及其生物学上可接受的盐和溶剂合物,其中n1是通过双键连接至氮原子的碳原子的数量且可以取25至41之间的数值,其中n2是‑CH2‑基团的数量且可以取15至23之间的数值。
Description
技术领域
本发明涉及新的生物学上活性聚亚胺酮醛化合物及它们的抗菌特性、包含作为活性底物的聚(亚胺)酮醛化合物的药物制剂、它们在治疗细菌感染中的应用和它们的制备过程。
发明内容
根据本发明,聚亚胺酮醛是具有通式I的化合物,及其生物学上可接受的盐和溶剂合物:
其中,n1是通过双键连接至氮原子的碳原子的数量且可以取25至41之间的数值,n2是-CH2-基团的数量且可以取15至23之间的数值。
在本发明的一个变体及其生物学上可接受的盐和/或溶剂合物中,n1可以取数值25、33或41,n2可以取数值15、19、或23。
特别是,本发明涉及下列通式的化合物:
其中,n1的数值为33,n2的数值为19。在n1=33,n2=19的情况下,该化合物的化学名称是1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛,且其通用名称是Varoxicilin。
为了获得根据主题发明的化合物,用酶进行底物的生物转化,在其中底物可以选自由甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、2-氨基丁酸、4-甲基苏氨酸和D-丙氨酸构成的组,酶选自由环孢霉素A合成酶(以下称为:cAs)、非核糖体肽合成酶1(以下称为:NRPS1)构成的组。
该生物转化本身发生在下列阶段中:
1.在酶的腺苷酰化功能域中的底物活化,形成腺苷酸(ATP)。
2.具有泛酸残基的硫醇基团的活化氨基酸的酯化,通过酯化将氨酰基基团转化至酶的硫醇化功能域,并产生相应的硫酯。
3.在酸性介质中,酯化的氨基酸连接在一起,以这种方式产生通式I的化合物。
因此,不管使用的底物,腺苷酰化功能域形成酰基-腺苷酸底物,该酰基-腺苷酸底物利用共价键连接底物分子至磷酸泛酰巯基乙胺,从而形成交联的硫酯,该交联的硫酯进一步转化成具有通式I的化合物,特别是以白色沉淀物形式的1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛,其通过在酸和水中交替洗涤进行纯化。
为了获得通式I的化合物,除了底物和酶以外,还需要三磷酸腺苷(ATP)和辅因子。Mg2+用作辅因子。将辅因子以卤素元素或硫族元素的硫酸镁形式添加到反应混合物中。此外,还需要用于酶悬浊液的缓冲液,其用作将反应混合物的pH值保持在中性范围内,例如pH范围在6至7之间。合适的缓冲液为保持pH值在规定范围内的任意缓冲液,例如醋酸盐缓冲液。获得具有通式I的化合物的反应以如下这种方式进行:将由Mg2+、ATP和底物组成的反应混合物的缓冲成分在反应器中的醋酸盐缓冲液中混合,通过将酶悬浊液添加至该缓冲液来开始反应。该反应在室温下,也就是18℃至30℃之间,或理想地在23℃至28℃之间进行。用于执行步骤以获得具有通式I的化合物的优选温度是27℃。pH值采用pH计进行连续测量,如果有需要,用例如NaOH的水溶液将pH值维持在最佳的pH条件下。用酸性水溶液终止反应,之后将反应混合物冷却。在冷却期间,形成白色沉淀物,用酸和水交替洗涤该白色沉淀物。
本发明的第二方面涉及药物组合物,其包括具有通式I的化合物或在药物变体中其药学上可接受的盐和溶剂合物的活性量,该活性量适合于胃肠外的应用、口服施药和静脉注射。除了活性化合物之外,根据主题的发明,药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂,例如载体、润滑剂、助流剂、染色剂、例如粘接剂的填充剂、崩解剂和表面活性剂。
如果药物变体用于口服施药,药物制剂可以压缩成产生可控制释放活性物质的小丸剂、颗粒剂、片剂、起疱剂、胶囊剂、片剂。除了活性物质之外的全部药物制剂可以包括药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以选自由载体、粘接剂、填充剂、表面活性剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和其他已知的药学上可接受的赋形剂所构成的组。
载体选自已知的药学上可接受的载体,例如蛋白质纳米颗粒、多肽、脂质体、聚合物胶束、微球和两种或多种已知的载体的混合物所构成的组。载体的上述实例仅用于说明的目的,载体的选择决不限制于上述实例或其混合物。
粘合剂-填充剂选自由已知的药学上可接受的粘合剂-填充剂,例如蔗糖、乳糖、淀粉、纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳酸钙和两种或多种已知的药学上可接受的粘合剂-填充剂的混合物所构成的组。粘合剂-填充剂的上述实例仅用于说明的目的,粘合剂-填充剂的选择决不限制于上述实例或其混合物。
表面活性剂选自由已知的药学上可接受的表面活性剂,例如脂肪酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、甘油三酸酯、聚氧甘油酯和两种或多种已知的药学上可接受的表面活性剂的混合物所构成的组。表面活性剂的上述实例仅用于说明的目的,表面活性剂的选择决不限制于上述实例或其混合物。
崩解剂选自由已知的药学上可接受的崩解剂,例如交联的聚合物,如羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其组合物所构成的组。崩解剂的上述实例仅用于说明的目的,崩解剂的选择决不限制于上述实例或其混合物。
助流剂和润滑剂选自由药学上已知的助流剂和润滑剂,例如滑石粉、硅粉、碳酸镁、硬脂酸镁,或两种或多种已知的药学上可接受的助流剂和润滑剂的混合物所构成的组。助流剂和润滑剂的上述实例仅用于说明的目的,助流剂和润滑剂的选择决不限制于上述实例或其混合物。
根据本发明的药物制剂具有下列成分:
1.具有通式I的化合物 40%w/w至60%w/w
2.赋形剂 40%w/w至60%
具体实施方式
实施例1——1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛的制备
通过将0.1mol/L的octenic酸水溶液与0.1mol/l的NaOH水溶液混合,制备0.1mol/L的醋酸盐缓冲液。生成的溶液具有的pH为6。
在醋酸盐缓冲液中制备NRPS1悬浊液。悬浊液中最终的NRPS1浓度总计为0.06g/L。
将0.51g的甘氨酸、0.85g的MgCl2、0.043g的ATP以及磁性搅拌器添加至反应瓶,混合物溶解于85mL的先前制备的醋酸盐缓冲液中。通过添加85μL的NRPS1悬浊液至反应瓶来开始反应。反应发生的温度为27℃。磁性搅拌器的搅拌速率总计为500转/分钟,反应时间为120分钟。通过混合85mL的7%v/v的三氯乙酸水溶液(反应混合物和酸的比例为1:1)使反应终止。然后,将反应容器置于冰上30分钟。在冷却后,在具有水浴的旋转式蒸发仪上开始蒸发的过程。在移除水后,在具有水浴为60℃温度的旋转式蒸发仪上进行超过一个小时的额外干燥,在125℃温度下获得0.46g的白色沉淀物。将样品溶解在异丙醇中,并在Synapt G2-Si(Waters公司,美国)上用高分辨质谱法(ESI-qTOF)分析。以正离子和负离子模式操作记录质谱。计算的峰值应该出现在445.50m/z,观察到的峰值为445.6564,推理出化合物1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛的特征性峰值在445.7959,质量测量误差精确限制于5ppm——参考图1。
实施例2-口服制剂的组合物
500mg的1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛
500mg的赋形剂
此实施例中的赋形剂是羟丙甲纤维素、微晶纤维素、染料、二氧化钛。
下列本发明的方面涉及具有通式I的化合物的抗菌活性
,特别是1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛的抗菌活性。在体外测试中显示,具有通式I的化合物以及化合物1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛示出对革兰氏阳性细菌和包括多耐药细菌的革兰氏阴性细菌的抗菌特性。
具有通式I的化合物表明对下列细菌的抗菌特性:淋病奈瑟氏菌、鲍曼不动杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA、洋葱伯克霍尔德菌、绿脓假单胞菌、艰难梭菌、大肠杆菌(E.coli ESBL、结核分支杆菌、克雷伯氏肺炎菌、酿脓链球菌。表1显示禽类致病性大肠杆菌多耐药菌株对抗1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛、阿莫西林、甲氧苄氨嘧啶硫酸盐、四环素和磺胺二甲嘧啶的抑制区域。
如所示,仅1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛具有抑制E.Coli规定菌株的效果。
表1包括以mm表达的抑制直径结果。表2显示以mg/mL表达的对禽类致病性大肠杆菌多耐药菌株的抑制所必须的1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛的最小浓度。1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛在表中标记为Cm。对于这种类型的测试,以标准剂量施用来自表1的抗生素。明显的,仅1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛显示对禽类致病性大肠杆菌多耐药菌株的抑制活性。
表1.以mm表示的禽类致病性大肠杆菌多耐药菌株的抑制区域
浓度 | 抑制区域 |
每板20μL的CM化合物溶液(350μg/lμL) | 10mm |
每板15μL的CM化合物溶液(350μg/lμL) | 9mm |
每板10μL的CM化合物溶液(350μg/lμL) | 8mm |
阿莫西林(每板25μg) | 0mm |
甲氧苄氨嘧啶硫酸盐(每板1.25μg+23.75μg) | 0mm |
四环素(每板30μg) | 0mm |
磺胺二甲嘧啶(每板300μg) | 0mm |
表2.用于抑制禽类致病性大肠杆菌多耐药菌株所需的1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛的最低抑菌浓度
浓度 | 抑制 |
80mg/l ml | + |
8.0mg/l ml | + |
0.8mg/l ml | + |
0.08mg/l ml | - |
鉴于体外测试的结果,具有通式I的化合物,特别是1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛,表现为药物,主要对抗细菌感染的药物,并用于治疗细菌感染。具有通式I的化合物,特别是1-氨基-三十四基-二十一烷基-20-酮-21-醛成功治疗的细菌感染是:炭疽、细菌性脑膜炎、布鲁氏菌病、黑死病、白喉、流行性斑疹伤寒、淋病、百日咳(疫咳)、弯杆菌病、衣原体(沙眼)、霍乱、瘟疫、军团病、麻风病(汉森氏病)、人类中的钩端螺旋体病、钩端螺旋体病、利斯特氏菌病、莱姆病、类鼻疽、诺卡氏菌病、肺炎、回归热、鹦鹉热、Q热、沙门氏菌、梅毒、MRSA感染、猩红热、志贺氏菌病、破伤风、斑疹伤寒症、伤寒症、肺结核、土拉菌病、鼠咬热。
Claims (10)
1.具有通式I的化合物,及其生物学上可接受的盐和溶剂合物
其中,n1是通过双键连接至氮原子的碳原子的数量且可以取25至41之间的数值,n2是-CH2-基团的数量且可以取15至23之间的数值。
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,n1可以取数值25、33、41,n2可以取数值15、19、23。
3.根据上述权利要求中任一项所述的化合物,其特征在于,所述化合物为1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛。
4.一种药物制剂,包括具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的生物学上有效浓度。
5.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂包括化合物1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛或其药学上可接受的盐或溶剂合物的生物学上有效浓度。
6.根据权利要求4或5所述的药物制剂,还包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.一种作为药物的具有通式I的化合物。
8.根据权利要求7所述的具有通式I的化合物,其特征在于,所述具有通式I的化合物为1-氨基-三十四烷基-二十一烷基-20-酮-21-醛。
9.根据权利要求7或8所述的具有通式I的化合物,用于治疗由革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌引起的细菌感染。
10.根据权利要求9所述的具有通式I的化合物,用于治疗炭疽、细菌性脑膜炎、布鲁氏菌病、黑死病、白喉、流行性斑疹伤寒、淋病、百日咳(疫咳)、弯杆菌病、衣原体(沙眼)、霍乱、瘟疫、军团病、麻风病(汉森氏病)、人类中的钩端螺旋体病、钩端螺旋体病、利斯特氏菌病、类鼻疽、诺卡氏菌病、肺炎、回归热、鹦鹉热、Q热、沙门氏菌、梅毒、MRSA感染、猩红热、志贺氏菌病、破伤风、斑疹伤寒症、伤寒症、肺结核、土拉菌病、鼠咬热。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20191011 |
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