KR20190118609A - 새로운 폴리이미노 케토알데히드 - Google Patents

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KR20190118609A
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Abstract

화학식 I의 화합물, 또는 이의 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00009

상기 화학식 I에서 n1은 이중 결합에 의해 질소원자에 연결되는 탄소원자의 수이고, 25 내지 41의 값을 가질 수 있고, n2는 -CH2-기의 수이고, 15 내지 23의 값을 가질 수 있다.

Description

새로운 폴리이미노 케토알데히드
본 발명은 새로운 생리학적 활성의 폴리이미노 케토알데히드 화합물(polyimino ketoaldehyde compound) 및 이의 항균 특성, 활성 물질로서 폴리(이미노) 케토알데히드의 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 세균 감염의 치료에서 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 폴리이미노 케토알데히드는 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 생물학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서 n1은 이중 결합에 의해 질소원자에 연결되는 탄소원자의 수이고, 25 내지 41의 값을 가질 수 있고, n2는 -CH2-기의 수이고, 15 내지 23의 값을 가질 수 있다.
본 발명의 변형 중 하나에서, 본 발명은 n1이 25, 33, 또는 41의 값을 가질 수 있고, n2가 15, 19, 또는 23의 값을 가질 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생물학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 화학식 I에서 n1은 값이 33이고, n2는 값이 19이다. n1=33, 및 n2=19인 화합물의 화학명은 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알(1-amino-tetratriacontyl-henicosa-20-on-21-al)이고, 이의 일반명(generic name)은 바록시실린(Varoxicilin)이다.
본 발명에 따른 화합물을 수득하기 위해, 효소로 기질의 생물변형(biotransformation)은, 기질이 글리신(glycine), L-알라닌(L-alanine), L-발린(L-valine), L-류신(L-leucine), 2-아미노부티르산(2-aminobutyric acid), 4-메틸트레오닌(4-metiltreonin) 및 D-알라닌(D-alanine)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 효소가 시클로스포린-A 합성효소(cyclosporine-A synthetase)(이후, cAs), 비-리보솜 펩티드 합성효소 1(nonribosomal peptide synthetase 1)(이후: NRPS1)로 이루어진 군에서 선택되도록 수행된다.
생물변형 자체는 하기 단계에서 일어난다:
1. 효소의 아데닐화 도메인에서 아데닐레이트 (ATP)를 형성하기 위한 기질 활성화.
2. 판토텐산 잔기(pantothenic residue)의 티올기를 갖는 활성화된 아미노산의 에스테르화에 의해, 아미노 아실기가 효소의 티오화 도메인으로 이동되고 상응하는 티오에스테르가 생성된다.
3. 산성 매질에서, 에스테르화된 아미노산은 화학식 I을 갖는 화합물을 생성하는 방식으로 함께 결합된다.
그 결과, 사용되는 기질에 관계없이, 알데히드 도메인은 아실-아데닐레이트 기질(acyl-adenylate substrate)을 형성하는데, 이는 포스포판트테인(phosphopantetheine)에 기질 분자를 결합하도록 공유 결합을 사용하여, 화학식 I의 화합물, 특히 산 및 물에서 교대로 세정함으로써 정제되는 백색 제제의 형태로 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-2-온-21-알로 더 변형되는 가교 결합된 티오에스테르(cross-linked thioester)를 형성한다.
기질과 효소와는 별도로, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서, 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 보조인자(cofactor)를 필요로 한다. Mg2 +는 보조인자로서 사용된다. 보조인자는 할로겐 또는 칼코겐 원소(chalcogen element)를 갖는 마그네슘 설페이트(magnesium sulphate)의 형태로 반응 혼합물에 첨가된다. 또한, 효소의 현탁을 위한 완충액이 필요하고, 이는 중성 범위, 즉 pH 6 내지 7의 범위 내에서 반응 혼합물의 pH-레벨을 유지하기 위해 이용된다. 적절한 완충액은 명시된 범위 내에서 pH 값을 유지하는 임의의 완충액, 예를 들어 아세테이트 완충액이다.
화학식 I의 화합물을 얻기 위한 반응은 Mg2 +, ATP 및 기질로 이루어진 반응 혼합물의 완충 성분을 반응기 내의 아세테이트 완충액에 혼합하고, 완충액에 효소 현탁액을 첨가함으로써 반응을 시작하는 방식으로 수행했다. 반응은 실온, 즉 18 ℃ 내지 30 ℃, 또는 이상적으로, 23 ℃ 내지 28 ℃의 온도에서 수행했다. 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 절차의 수행을 위한 바람직한 온도는 27 ℃이다. pH 값은 pH 미터로 연속 측정했고, 필요에 따라 NaOH의 수용액과 같은 염기(basis)로 최적의 pH 조건에서 유지된다. 반응을 산성 수용액으로 중단한 후, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 냉각 기간 동안, 백색 침전물이 형성되어, 이를 산과 물로 교대로 세정했다.
본 발명의 제2 측면은 비경구 사용, 경구 투여 및 정맥 내 사용에 적절하도록 약제학적으로 변형되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 활성 화합물과는 별도로, 약제학적 조성물은 담체(carrier), 윤활제, 활택제(glidant), 염료, 충전제, 즉 바인더, 붕해제(disintegrant) 및 계면활성제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 변형의 경우에, 약제학적 제제는 펠릿, 과립, 정제, 블리스터(blister), 캡슐, 활성 물질의 방출 조절된 정제(tablets with controlled release)을 제공하도록 압축될 수 있다. 활성 물질과는 별도로 전체 약제학적 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 담체, 바인더, 충전제, 계면활성제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 다른 공지된 약제학적으로 허용되는 부형제의 군에서 선택될 수 있다.
담체는 단백질 나노 입자, 폴리펩티드, 리포좀(liposome), 중합성 미셸(polymeric micelle), 미세구(microsphere) 및 둘 이상의 공지된 담체의 혼합물과 같은 공지된 약제학적으로 허용되는 담체의 군에서 선택된다. 상기 담체의 예는 단지 설명을 위한 것이고, 담체의 선택은 상기 예 또는 이들의 혼합물로 한정되지 않는다.
바인더-충전제는 슈크로오스, 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 미세결정질 셀룰로오스, 실리콘화 미세결정질 셀룰로오스, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 락테이트 및 둘 이상의 공지된 약제학적으로 허용되는 바인더-필러의 혼합물과 같은 공지된 약제학적으로 허용되는 바인더-충전제의 군에서 선택된다. 바인더-충전제의 상기 예들은 단지 설명을 위한 것이고, 바인더-충전제의 선택은 상기 예 또는 이들의 혼합물로 한정되지 않는다.
계면활성제는 지방산 에스테르(fatty acid ester), 폴리소르베이트(polysorbate), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ether), 폴리옥사머(polyoxamer), 트리글리세라이드(triglyceride), 폴리옥시글리세라이드(polyoxylglyceride) 또는 둘 이상의 공지된 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 혼합물과 같은 공지된 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 군에서 선택된다. 계면활성제의 상기 예들은 단지 설명을 위한 것이고, 계면활성제의 선택은 상기 예 또는 이들의 혼합물로 한정되지 않는다.
붕해제는 가교 결합된 폴리머, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물과 같은 공지된 약제학적으로 허용되는 붕해제의 군에서 선택된다. 붕해제의 상기 예들은 단지 설명을 위한 것이고, 붕해제의 선택은 상기 예 또는 이들의 혼합물로 한정되지 않는다.
활택제 및 윤활제는 탈크, 실리카 분말, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 또는 둘 이상의 공지된 약제학적으로 허용되는 활택제 및 윤활제의 혼합물과 같은 약제학적으로 공지된 활택제 및 윤활제의 군에서 선택된다. 활택제 및 윤활제의 상기 예들은 단지 설명을 위한 것이고, 활택제 및 윤활제의 선택은 상기 예 또는 이들의 혼합물로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 하기 조성을 갖는다:
1. 화학식 I의 화합물 40 % w/w에서 60 % w/w까지
2. 부형제 40 % w/w에서 60 % w/w까지
실시예 1: 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알의 제조
0.1 mol /L의 옥텐산(octenic acid) 수용액과 0.1 mol/l의 NaOH 수용액을 혼합함으로써 0.1 mol/L의 아세테이트 완충액을 제조했다. 수득된 용액의 pH는 6이었다.
아세테이트 완충액 내에서 NRPS1 현탁액을 제조했다. 현탁액 중 최종 NRPS1의 농도는 0.06 g/L에 이른다.
마그네틱 교반기가 담긴 반응 플라스크에 0.51 g의 글리신, 0.85 g의 MgCl2, 0.043 g의 ATP를 첨가하고, 혼합물을 85 mL의 미리 제조된 아세테이트 완충액에서 용해시켰다. 반응 플라스크에 85μL의 NRPS1 현탁액을 첨가함으로써 반응을 시작했다. 반응이 일어난 온도는 27 ℃였다. 마그네틱 교반기의 교반 속도는 500 spins/min에 이르고, 반응 시간은 120분이었다. 85 mL 7% v/v의 트리클로로아세트산의 수용액(반응 혼합물 및 산의 비율은 1:1임)을 혼합함으로써 반응을 중단시켰다. 그 후, 반응 용기를 30분 동안 얼음 상에 놓았다. 냉각 후, 수조를 갖는 회전 증발기 상에서 증발 공정을 개시했다. 물이 제거된 후, 1시간 이상 동안 60 ℃의 온도로 수조를 갖는 회전 증발기 상에서 추가 건조를 수행했다. 125 ℃의 온도로 0.46 g의 백색 침전물이 수득되었다. 시료를 이소프로판올에 용해시키고, Synapt G2-Si (Waters, 미국) 상에 고해상도 질량 분석법(ESI-qTOF)으로 분석했다. 양이온 및 음이온 모드 조작에서 질량 스펙트럼을 기록했다. 산출된 피크는 445.50 m/z에서 나타나는 것으로 추정되고, 관측된 피크는 445.7959에 있으며, 이는 화합물 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알에 대한 특징적인 피크가 5 ppm에서 정확도 한계 내에서 질량 측정 오차를 가지고 445.7959에 있는 것을 암시한다(도 1 참조).
실시예 2-경구 제제 조성물
500 mg의 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알
500 mg의 부형제
이 실시예에서 부형제는 하이프로멜로스(hypromellose), 미세결정질 셀룰로오스, 염료 및 이산화티타늄(titanium dioxide)이다.
하기 본 발명의 측면은 하기 화학식 I의 화합물의 항균 활성, 특히 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알의 항균 활성에 관한 것이다:
Figure pct00003
시험관내(In vitro) 시험은, 화학식 I을 갖는 화합물 및 화합물 1-1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알이 다중-내성 세균을 포함하는 그램-양성 박테리아 및 그램-음성 박테리아에 대해 항균 특성을 보이는 것을 보여준다.
화학식 I의 화합물은 하기 세균에 대한 항균 특성을 입증했다: 임균(Neisseria gonorrhoea), 아시네토박터 바우마니(acinetobacter baumannii), 황색포도상구균(staphylococcus aureus) (MRSA, 부르크홀데리아 세파시아(burkholderia cepacia), 녹농균(pseudomonas aeruginos), 클로스트리듐 디피실리균(clostridium difficile), 대장균(escherichia coli) (E. coli ESBL , 결핵균(mycobacterium tuberculosis), 페렴간균(klebsiella pneumoniae), 화농연쇄상구균(streptococcus pyogenes). 표 1은 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알, 아목시실린(Amoxicillin), 트리메토프림 설페이트(Trimethoprim sulphate), 테트라 사이클린(tetracycline) 및 설파디미딘(Sulfadimidine)에 대한 조류 병원성 대장균(avian pathogenic escherichia coli) 다중-내성 균주에 대한 억제 영역을 나타낸다.
표 1에 나타내는 바와 같이, 오직 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알이 명시된 균주인 대장균의 억제에 효과가 있다.
표 1은 mm로 나타내는 억제 직경의 결과를 포함한다. 표 2는 조류 병원성 대장균 다중-내성 균주의 억제에 필요한 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알의 최소 농도를 mg/mL로 나타낸 것을 보여준다. 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알은 Cm로 표에 마킹했다. 표 1의 항생제를 이러한 유형의 시험 동안 표준 용량으로 투여했다. 이는 오직 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알이 조류 병원성 대장균 다중-내성 균주에 대해 억제 활성을 보인다는 증거이다.
[표 1] mm로 나타낸 조류 병원성 대장균 다중-내성 균주의 억제 영역
Figure pct00004
[표 2] 조류 병원성 대장균 다중-내성 균주의 억제에 필요한 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알의 최소 억제 농도
Figure pct00005
시험관내 시험 결과를 고려할 때, 화학식 I의 화합물, 특히 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알은 약제, 주로 세균성 감염에 대한 약제를 나타내고, 세균성 감염의 치료에 사용된다. 화학식 I의 화합물, 특히 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알이 치료하는 세균성 감염은 다음과 같다: 탄저병(anthrax), 세균성 수막염(bacterial meningitis), 브루셀라증(brucellosis), 선페스트(bubonic plague), 디프테리아(diphtheria), 유행성 티푸스(epidemic typhus), 임질(gonorrhoea), 백일해(whooping cough, pertussis), 캄필로박터증(campylobacteriosis), 클라미디아(chlamydia) (트라코마(trachoma)), 콜레라(cholera), 흑사병(plague), 레지오넬라증(legionellosis), 나병(leprosy) (한센병(Hansen's disease)), 인간 렙토스피라증(leptospirosis in humans), 렙토스피라증(leptospirosis), 리스테리아병(listeriosis), 라임병(Lyme disease), 유비저(melioidosis), 노카르디아증(nocardiosis), 폐렴(pneumonia), 재귀열(relapsing fever), 앵무새병(psittacosis), Q 열(q fever), 살모넬라(salmonella), 매독(syphilis), MRSA 감염, 성홍열(scarlet fever), 세균성 이질(shigellosis), 파상풍(tetanus), 발진티푸스(typhus), 장티푸스(typhoid fever), 폐결핵(tuberculosis), 야토병(tularemia), 쥐물음열(rat-bite fever).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생물학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00006

    상기 화학식 I에서, n1은 이중 결합에 의해 질소원자에 연결되는 탄소원자의 수이고, 25 내지 41의 값을 가질 수 있고, n2는 -CH2-기의 수이고, 15 내지 23의 값을 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    n1은 25, 33 또는 41의 값을 가질 수 있고, n2는 15, 19 또는 23의 값을 가질 수 있는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알인 것인, 화합물.
  4. 생물학적 유효 농도의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제제.
    [화학식 I]
    Figure pct00007

    상기 화학식 I에서, n1은 이중 결합에 의해 질소원자에 연결되는 탄소원자의 수이고, 25 내지 41의 값을 가질 수 있고, n2는 -CH2-기의 수이고, 15 내지 23의 값을 가질 수 있다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 약제학적 제제는 생물학적 유효 농도의 화합물: 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 것인, 약제학적 제제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 약제학적 제제.
  7. 약물로서 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00008

    상기 화학식 I에서, n1은 이중 결합에 의해 질소원자에 연결되는 탄소원자의 수이고, 25 내지 41의 값을 가질 수 있고, n2는 -CH2-기의 수이고, 15 내지 23의 값을 가질 수 있다.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 1-아미노-테트라트리아콘틸-헤니코사-20-온-21-알인 것인, 화합물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    그램-양성 또는 그램-음성 박테리아로 인한 세균 감염의 치료를 위한 것인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    탄저병(anthrax), 세균성 수막염(bacterial meningitis), 브루셀라증(brucellosis), 선페스트(bubonic plague), 디프테리아(diphtheria), 유행성 티푸스(epidemic typhus), 임질(gonorrhoea), 백일해(whooping cough, pertussis), 캄필로박터증(campylobacteriosis), 클라미디아(chlamydia) (트라코마(trachoma)), 콜레라(cholera), 흑사병(plague), 레지오넬라증(legionellosis), 나병(leprosy) (한센병(Hansen's disease)), 인간 렙토스피라증(leptospirosis in humans), 렙토스피라증(leptospirosis), 리스테리아병(listeriosis), 유비저(melioidosis), 노카르디아증(nocardiosis), 폐렴(pneumonia), 재귀열(relapsing fever), 앵무새병(psittacosis), Q 열(q fever), 살모넬라(salmonella), 매독(syphilis), MRSA 감염, 성홍열(scarlet fever), 세균성 이질(shigellosis), 파상풍(tetanus), 발진티푸스(typhus), 장티푸스(typhoid fever), 폐결핵(tuberculosis), 야토병(tularemia), 또는 쥐물음열(rat-bite fever)의 치료를 위한 것인, 화합물.
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