CN110294752A - 光学纯(s)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种医药化工技术领域的方法，具体是一种制备光学纯度≥99％的(S)‑3‑新戊酰氧基‑6,7‑二甲氧基‑菲并吲哚里西啶的合成工艺。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种医药化工技术领域的方法，具体是指一种制备光学纯度≥99％的(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的合成工艺。
背景技术
菲并吲哚里西啶类生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，已被证实具有很好的抗肿瘤活性。美国国家癌症研究院(NCI)抗肿瘤筛选实验显示，这类生物碱对60种肿瘤细胞株具有显著的作用，半数生长抑制剂量(GI50)在10-8M水平，并且对于恶性肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性，对于耐药癌细胞系有效，并且与其它抗癌药没有交叉耐药性。
(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶是申请人通过对大量菲并吲哚里西啶类生物碱类天然产物深入生物活性研究及结构改造基础上发现的一个活性化合物。该化合物可以透过血脑屏障，对神经胶质瘤显示出极好的治疗效果 (Cancer Lett.2016,381,391-403)。
通过文献检索对比发现，现有报道(Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21, 5978-5981；Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,342-345； Synthesis 2012,44,3757-3764)该化合物相关的合成仅在十毫克级水平，而且需要多次柱色谱纯化，操作繁琐，难以大规模制备。同时，已有文献报道的该化合物 (S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的光学纯度不明确。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足，提供一种新颖的(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的合成工艺。该工艺产物光学纯度≥99％，并且路线较短，操作简单，适合于大规模制备。
本发明可以通过以下技术方案实现的，反应式如下：
本发明具体包括以下步骤：
第一步、将4-羟基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯乙酸和乙酸酐溶于有机溶剂中，在碱催化作用下缩合反应生成(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸；
所述的碱催化缩合反应是指：通过加入二乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶作为催化剂，在乙酸酐、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或其混合溶剂中，25℃～150℃条件下进行反应。
第二步、将(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸溶于甲醇中，在酸催化作用下发生缩合反应生成(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯；
所述的酸催化缩合反应是指：通过加入浓硫酸、浓盐酸、乙酸、磷酸或硝酸作为催化剂，在25℃～80℃条件下进行反应。
第三步、将(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯溶于有机溶剂中，在氧化剂作用下发生反应得到3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯；
所述的氧化反应是指：在二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙酸或其混合溶剂中，通过加入氧化剂三氯化铁、间氯过氧苯甲酸或碘，-25℃～50℃条件下进行反应。
第四步、将3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性条件下与氯硅烷发生取代反应得到如反应式所示的3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基 -9-菲甲酸甲酯；
所述的取代反应是指：在二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，通过加入三乙胺、碳酸钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶等有机或无机碱，与氯硅烷在0℃～60℃条件下进行反应。所述的氯硅烷可以为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或二苯基叔丁基氯硅烷，。
第五步、将3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基菲-9-甲酸酯溶于有机溶剂中，在还原剂作用下发生还原得到3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲；
所述的还原反应是指：在二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等有机溶剂中，在硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或硼烷等还原剂作用下，-20℃～80℃条件下进行反应。
第六步、将3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲溶于有机溶剂中，首先加入碘化钠与三甲基氯硅烷对羟基进行碘代后，在碱性条件下与L-谷氨酸二甲酯盐酸盐发生取代反应，反应完毕后除去反应液中的不溶物，加入酸，搅拌至环合反应完全后，蒸出溶剂，残留物中加入水与甲醇的混合溶剂，搅拌下加入碱至水解完全后，蒸出甲醇，水层用有机相萃取后，用盐酸酸化至PH＝2-3，得到1-(3- 羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸；
所述的碘代、取代和环合反应是指：在一种或几种二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二恶烷、甲苯或四氢呋喃等有机溶剂中发生反应；取代反应是指在三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠等常用无机或有机碱作用下发生反应；环合反应是指在甲酸、盐酸、磷酸或乙酸作用下发生反应；水解反应是指在氢氧化钠或氢氧化钾的作用下发生反应；反应温度为-20℃～80℃。
第七步、将1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸溶于三氟乙酸酐中，在路易斯酸作用下，发生傅克酰基化反应得到(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基 -10,13-二羰基菲并吲哚里西啶；
所述的傅克反应是指：在三氟化硼乙醚、三氯化铝或氯化锌等路易斯酸作用下，在0℃～60℃条件下发生环合反应。
第八步、将(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在碱性环境下，3-位羟基发生硅烷基取代反应，生成如反应式所示的(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶；
所述的硅烷基取代反应是指：在二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在0℃～80℃条件下发生取代反应。所述的氯硅烷可以为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或者二苯基叔丁基氯硅烷，
第九步、将(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在还原剂作用下，13-位羰基被还原为羟基，所得13-位羟基中间体继续在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下进一步被还原，得到(S)-3-羟基-6,7- 二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶；
所述的还原反应是指：在二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯或三氯甲烷中一种或几种混合的溶剂中，以硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或硼烷为还原剂，在-20℃～80℃条件下发生反应。
第十步、将(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在还原剂作用下，得到(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶；
所述的还原反应是指：在红铝或硼烷等还原剂作用下，以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或三氯甲烷中一种或几种的混合为有机溶剂，在-20℃～60℃条件下发生反应。
第十一步、将(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在碱性条件下，与三甲基乙酸酐发生取代反应，得到(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶；
所述的取代反应是指：以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或三氯甲烷中一种或几种的混合为有机溶剂，所用的碱可以为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶等有机或无机碱，在0℃～60℃条件下发生反应。
所述的含有唯一手性中心的中间体及目标产物，光学纯度均≥99％
所述的手性中间体(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶，在其3-位羟基引入硅烷基保护，能确保中间体(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶、(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶及终产物(S)-3-新戊酰氧基 -6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的光学纯度≥99％。
以(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶为起始原料，考察了3-位不同的取代基、不同反应路线、不同的反应温度(-20℃、0℃、25℃)、不同的反应溶剂(二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇或二氯甲烷中的一种或两种的混合)对产物光学纯度的影响。发现终产物光学纯度主要与菲环3-位取代基相关：当3-位羟基用硅烷基保护后，终产物(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的光学纯度≥99％。3-位不同取代基时，合成路线及终产物光学纯度比较如下表1所示：
表1.3-位不同取代基对终产物光学纯度的影响及反应收率比较
与现有技术相比，本发明的有益效果：
该合成工艺首次利用4-羟基苯甲醛与3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，制备了(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶，并创造性地在其3-位引入硅烷保护基，确保了整个反应过程中相关手性中间体及最终产物光学纯度≥99％。所使用试剂价廉易得，各步反应操作简便、易于放大，适合大规模制备。
附图说明
图1为产物(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶化学纯度分析图；分析条件：XtimateTM C18；乙腈/水(含0.1M磷酸二氢胺，0.2％三乙胺)＝55/45；
图2为产物(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶光学纯度分析图；分析条件： DAICEL OZ-H柱(4.6×250mm),5μm；正己烷(含0.2％三乙胺)/异丙醇＝90/10
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸(1)的合成
依次将1000g3,4-二甲氧基苯乙酸、632g对羟基苯甲醛和2000ml乙酸酐加入到反应器中，搅拌下滴加1000ml三乙胺，滴毕，将反应液升温至120℃，继续反应至原料进行完全后，将反应液降温至50℃，加入4L水，搅拌下析出大量固体，将固体抽滤，滤饼水洗后，60℃鼓风干燥，得1460g(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4- 乙酰氧基苯基)丙烯酸。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.78(s,1H),7.12–7.08(m, 2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.92–6.88(m,2H),6.73–6.70(m,2H),3.82(s,3H), 3.69(s,3H),2.20(s,3H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ171.1,170.8,152.6,150.6, 150.3,140.1,134.2,133.9,132.6,129.9,123.6,122.6,114.7,113.0,56.4,56.3,49.5, 49.3,49.2,49.0,48.8,48.7,48.5,20.9.
实施例2：(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯(2)的合成
将1000g(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸溶于10L甲醇后，迅速加入500ml浓硫酸，回流至反应进行完全后，蒸出大部分溶剂至2000ml析出大量固体，过滤，滤饼用5L水打浆后，鼓风干燥，得600g(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),7.66(s, 1H),6.99-6.95(m,3H),6.75(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.60(d, J＝8.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.68(s,3H),3.67(s,3H).
实施例3：3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯(3)的合成
将200g三氯化铁溶于1500ml二氯甲烷后，氮气保护下滴加100g(E)-2-(3,4- 二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的二氯甲烷(3000ml)与三氟乙酸(100ml) 的混合溶液，滴加过程中保证体系温度在20-25℃，滴加完毕后室温搅拌至反应进行完全，加入4.5L水继续搅拌至溶液澄清后，静置分层30min，有机相蒸干后所得粗品风干后，加入乙腈中加热至60℃打浆2h后冷却降温至-5℃搅拌4h析晶后过滤，滤饼用一倍体积冷乙腈滤洗一次即得湿的纯品，50℃鼓风干燥后，得35g 3- 羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H), 8.46(s,1H),8.41(s,1H),7.98(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H), 7.16(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.91(s,3H).13C NMR(125 MHz,Acetone-d6)δ206.2,168.6,159.2,151.1,150.3,134.7,132.9,131.8,125.7,124.4, 122.1,117.8,107.8,107.0,106.9,104.6,56.0,55.8,52.2.
实施例4：3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯(4)的合成
将100g 3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯溶于1000ml二氯甲烷后，分别加入40g咪唑、90g叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌至原料反应完全后，加入200ml 水，搅拌洗涤30min，静置分层后，有机相无水硫酸钠干燥后，直接倒入已填充硅胶的色谱柱中过滤，滤液蒸出二氯甲烷后，所得油状物中加入石油醚，析出固体抽滤，所得固体经鼓风干燥得101g3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.45(s,1H),7.86(s,1H),7.86(d,J＝ 2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.12(s,3H),4.09 (s,3H),4.02(s,3H),1.06(s,9H),0.32(s,6H),0.07(s,4H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ168.3,156.6,149.9,148.9,133.6,131.9,131.4,125.0,124.9,124.7,121.9, 120.8,111.3,106.9,103.2,55.95,55.90,52.1,25.9,18.5,-4.0.
实施例5：3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲(5)的合成
将500g 3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯溶于4500ml二氯甲烷中，在惰性气体保护下，降温至约-10℃，滴加1.5M的二异丁基氢化铝甲苯溶液2000ml，滴毕后室温下机械搅拌2-4h，TLC监测显示原料反应完全后，将反应降温至-5℃后缓慢滴加1000ml甲醇，滴毕后搅拌30min，低温下缓慢滴加3000ml 3M盐酸。加毕后，冰水浴下继续搅拌12h后分液，保留有机相，水相用二氯甲烷萃取(4500ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸出溶剂，所得445g 3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.84(s,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(s,1H), 7.47(s,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.10(s,3H),4.02(s,3H),1.06 (s,9H),0.30(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.5,149.4,148.9,131.7,131.4, 130.1,125.9,125.7,124.9,124.6,120.4,111.4,104.8,103.8,64.8,56.0,25.9,18.5, -4.1.
实施例6：(S)-1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸(6)的合成
将398g 3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲溶于2340ml乙腈和1560ml 1,4-二氧六环的混合溶剂后，搅拌下加入300g碘化钠，搅拌至均相，冰水浴冷却下滴加190ml(CH3)3SiCl，约1h原料反应完全后(碘代产物)，加入420g 碳酸钾、420g L-谷氨酸二甲酯盐酸盐，室温下搅拌至碘代中间体反应完全后。抽滤，滤饼用4000ml甲醇洗后，所得滤液中加入400ml醋酸，45℃继续搅拌反应3-4h 后，反应进行完全，减压蒸出溶剂后，将所得棕色油状物溶于4800ml甲醇和800ml 二氯甲烷的混合溶液后，搅拌下滴加380ml 4M氢氧化钠水溶液(至PH＝11-12)，搅拌至原料反应完全后，蒸出甲醇后，加入1000ml水，分别用二氯甲烷(2L×3)、乙酸乙酯(2L×3)萃取水层后，水层转移至三颈瓶中，冰浴冷却后，缓慢滴加盐酸至反应液PH＝2-3(伴随着大量类白色固体产生)后，抽滤，滤饼用蒸馏水洗， 50℃鼓风干燥后，得216g(S)-1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2- 甲酸。1HNMR(500MHz,MeOD)δ7.92(s,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝ 8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.49(d,J＝14.6 Hz,1H),4.30(d,J＝14.6Hz,1H),4.03(s,3H),3.95(s,3H),3.78(dd,J＝9.4,3.3Hz, 1H),2.62–2.55(m,1H),2.46–2.40(m,1H),2.19–2.13(m,1H),2.04–1.98(m,1H). 13C NMR(125MHz,MeOD)δ177.5,175.0,157.8,150.9,150.2,133.2,131.2,129.0, 127.0,126.5,126.1,125.9,117.5,106.7,106.1,105.3,60.0,56.5,56.3,45.6,31.0,23.8.
实施例7：(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶(7)的合成
将1250ml三氟乙酸酐置于10L三颈反应瓶内，搅拌下加入216g(S)-1-(3-羟基 -6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸，加毕，反应液升温至45℃并搅拌 30min后，快速加入1750ml三氟化硼乙醚络合物，反应在45℃继续搅拌至原料进行完全后，倾倒入6000ml的冰水和600ml甲醇的混合液中，继续搅拌1h后，抽滤，将滤饼用蒸馏水洗后，烘干，得165g(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.13(d,J＝9.2Hz,1H), 8.02(d,J＝2.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.48(s,1H),7.16(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.53 (d,J＝18.1Hz,1H),4.80(d,J＝18.1Hz,1H),4.57(t,J＝6.7Hz,1H),4.07(s,3H), 4.03(s,3H),2.48–2.29(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ196.2,173.1, 156.2,151.5,149.7,137.4,131.1,128.6,126.9,122.8,122.3,120.8,117.5,106.5,105.2, 104.0,60.8,55.84,55.79,29.5,20.4.
实施例8：(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶(8)的合成
将164g(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于1600mlDMF后，室温下分别加入169g N,N-二异丙基乙胺和132g叔丁基二甲基氯硅烷，原料反应完毕后，向反应液中缓慢滴加3200ml水，滴加完毕继续搅拌1-2h后，析出大量黄色固体，过滤，滤饼用400ml水后，于900ml的甲醇中打浆3h，过滤，50℃鼓风干燥箱中干燥至恒重得162g(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10,13- 二羰基菲并吲哚里西啶。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.86 (d,J＝2.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.29(S,1H),7.20(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.70(d,J ＝17.8Hz,1H),4.65(d,J＝17.8Hz,1H),4.44–4.41(m,1H),4.15(s,3H),4.09(s, 3H),2.63–2.51(m,4H),1.05(s,9H),0.30(s,6H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ 195.5,174.2,154.6,151.7,149.9,137.4,131.4,129.1,127.7,123.1,122.8,122.6,121.6, 111.4,104.3,103.6,61.2,56.3,56.1,40.7,30.2,25.9,21.0,18.5,-4.01,-4.02.
实施例9：(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶(9) 的合成
将160g(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于800ml二氯甲烷和800ml甲醇的混合溶液中，反应体系降温至0-10℃以内，分批加入37g硼氢化钠，加毕，撤去冰水浴，室温下反应完全后，加入800ml 1M 的盐酸溶液，继续搅拌1h后，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干得残留物溶于1500ml二氯甲烷后，分别加入465ml三乙基硅烷和465ml三氟化硼乙醚，室温下搅拌至反应完全，生成大量固体，抽滤，滤饼200ml二氯甲烷淋洗后，鼓风干燥后，得95g(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7- 二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝2.4 Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.4Hz, 1H),5.09(d,J＝17.2Hz,1H),4.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.94–3.85(m,1H),3.45(dd,J＝16.2,4.1Hz,1H),2.80(dd,J＝16.2,10.9Hz,1H), 2.48–2.35(m,3H),1.99–1.85(m,1H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ173.2, 155.8,149.3,148.4,130.5,125.7,125.2,124.2,123.4,122.7,121.4,116.4,106.6,104.1, 103.2,55.53,55.51,52.4,32.2,29.4,24.5.
实施例10：(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶(10)的合成
将90g(S)-3-叔丁基二甲基硅氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于900ml 四氢呋喃中，用冰盐浴降温，整个反应体系避光，内温降至0-5℃时，开始滴加红铝的甲苯溶液，放热明显并伴有大量气体产生，滴加完毕后，体系完全澄清，撤去冰盐浴室温搅拌至原料反应完全，反应体系再次降温至0℃后，向反应液中滴加酒石酸钠钾水溶液(280g/720ml)，产生大量气泡，并析出固体，避光搅拌过夜，静置沉降，过滤得白色固体1，母液蒸干有机溶剂后加入300ml二氯甲烷，过滤，得白色固体2，将所有固体合并用500ml的二氯甲烷打浆2h，过滤所得产物置于真空干燥箱中45℃避光干燥，得86g(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(S,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.10(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.53 (d,J＝15.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.64–3.57(m,1H),3.50(d,J＝15.0 Hz,1H),2.75(dd,J＝15.6,10.6Hz,1H),2.36–2.31(m,2H),2.22–2.09(m,1H), 1.91–1.79(m,2H),1.78–1.73(m,1H),1.68–1.56(m,1H).13C NMR(125MHz, DMSO-d6)δ155.6,149.1,148.0,130.3,126.6,125.0,124.8,124.5,123.8,122.6,116.3, 106.4,104.0,103.4,67.1,59.9,55.5,55.4,54.6,53.4,33.1,30.9,25.2,21.3.
实施例11：(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的合成
将86g(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶分散于600ml二氯甲烷中，降温至0-5℃时，滴加三乙胺52.0g，滴毕后加入4-二甲氨基吡啶2.1g，继续滴加三甲基乙酸酐62.6g，放置室温反应至原料反应完全后，加入600ml水淬灭反应，分液，二氯甲烷层用600ml饱和碳酸氢钠2次，600ml水洗两次，无水硫酸钠干燥后减压蒸干反应溶剂。所得残留物中加入700ml乙醇，加热至体系完全澄清室温后搅拌析晶4h，过滤，滤饼置于真空干燥箱中45℃干燥至恒重，得60g(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶。1H NMR(500MHz,pyridine-d5)δ8.99(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.46 (s,1H),4.83(d,J＝15.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),3.72(d,J＝15.0Hz,1H), 3.44–3.33(m,2H),3.03–2.92(m,1H),2.46–2.41(m,1H),2.35(q,J＝8.7Hz,1H), 2.14–2.08(m,1H),1.93–1.87(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ176.9,149.5,148.8,148.6,129.6,128.0,127.8,126.4,124.9,124.8,122.9,120.5,114.9,104.6,103.4,59.8,55.9,55.5,54.5,53.4,38.7,33.1,30.8,27.0,21.3。
Claims (19)
1.一种制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：
(1)将(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在碱性环境下，3-位羟基与氯硅烷发生取代反应，得到(S)-3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶；
(2)将(S)-3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在还原剂作用下，13-位羰基被还原为羟基，所得13-位羟基中间体在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下进一步被还原，得到(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶；
(3)将(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10-羰基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在还原剂作用下，得到(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶；
(4)将(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶溶于有机溶剂中，在碱性条件下，与三甲基乙酸酐发生取代反应，得到(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶；
2.根据权利要求1所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：步骤(1)中所述的取代反应条件是指：反应有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为0℃～60℃的，所述的氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或者二苯基叔丁基氯硅烷。
3.根据权利要求1的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：步骤(2)中所使用的有机溶剂是二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯或三氯甲烷中的一种或几种；所使用的还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或硼烷中的任意一种；反应温度为-20℃～80℃。
4.根据权利要求1的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：步骤(3)中还原反应是在还原剂红铝或硼烷作用下，以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或三氯甲烷中一种或几种的混合溶剂为有机溶剂，在0℃～60℃的反应温度下发生反应。
5.根据权利要求1的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：步骤(4)中所述的取代反应条件是指：以二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或三氯甲烷中一种或几种的混合溶剂为有机溶剂，所用的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，反应温度为0℃～60℃。
6.根据权利要求1的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶的合成工艺为：
将1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸溶于三氟乙酸酐中，在路易斯酸作用下，发生傅克酰基化反应得到(S)-3-羟基-6,7-二甲氧基-10,13-二羰基菲并吲哚里西啶。
7.根据权利要求6所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的路易斯酸是三氟化硼乙醚、三氯化铝或氯化锌中的一种或几种的混合；反应温度为0℃～60℃。
8.根据权利要求6的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸的制备方法为：
将3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲溶于有机溶剂中，首先加入碘化钠与三甲基氯硅烷使得起始物发生羟基碘代反应，再在碱性条件下与L-谷氨酸二甲酯盐酸盐发生取代反应，反应完毕后除去反应液中的不溶物，加入酸，搅拌至环合反应完全后，蒸出溶剂，残留物中加入水与甲醇的混合溶剂，搅拌下加入碱至水解完全后，蒸出甲醇，水层用有机相萃取后，用盐酸酸化至PH＝2-3，得到1-(3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲基)甲基-5-羰基-吡咯-2-甲酸。
9.根据权利要求8所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、二恶烷、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种的混合溶剂；所使用的碱为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠中的一种碱或几种碱的混合物；所使用的酸为甲酸、盐酸、磷酸或乙酸中的一种酸或几种酸的混合物；反应温度为-20℃～80℃。
10.根据权利要求8的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲的制备方法为：
将3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基菲-9-甲酸酯溶于有机溶剂中，在还原剂作用下发生还原得到3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基-9-羟甲基菲。
11.根据权利要求10所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中的一种或几种的混合溶剂；所使用的还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝或硼烷中的任意一种还原剂；反应温度为-20℃～80℃。
12.根据权利要求10的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基菲-9-甲酸酯的制备方法为：
将3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯溶于有机溶剂中，在碱性条件下与氯硅烷发生取代反应得到3-硅烷氧基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯。
13.根据权利要求12所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合溶剂；所使用的氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或二苯基叔丁基氯硅烷中的一种；所使用的碱为三乙胺、碳酸钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种碱；反应温度为0℃～60℃。
14.根据权利要求12制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯的制备方法为：
将(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯溶于有机溶剂中，在氧化剂作用下发生反应得到3-羟基-6,7-二甲氧基-9-菲甲酸甲酯。
15.根据权利要求14所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或三氟乙酸中的一种溶剂或几种溶剂的混合物；所使用的氧化剂为三氯化铁、间氯过氧苯甲酸或碘中的一种氧化剂或几种氧化剂的混合物；反应温度为-25℃～50℃。
16.根据权利要求14制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯的制备方法为：
将(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸溶于甲醇中，在酸催化作用下发生缩合反应生成(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯酸甲酯。
17.根据权利要求16所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的酸为浓硫酸、磷酸、浓盐酸、乙酸或硝酸中的一种酸或几种酸的混合物；反应温度为25℃～80℃。
18.根据权利要求16制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸的制备方法为：
将4-羟基苯甲醛，3,4-二甲氧基苯乙酸和乙酸酐溶于有机溶剂中，在碱催化作用下缩合反应生成(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯酸。
19.根据权利要求18所述的制备(S)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基-菲并吲哚里西啶的合成工艺，其特征在于：所使用的有机溶剂是乙酸酐、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的一种溶剂或几种溶剂的混合物；所使用的碱是二乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种碱或几种碱的混合物；反应温度为25℃～150℃。
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| GR01 | Patent grant | ||
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