CN110267664B - 医药制剂及医疗器具 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供向鼻腔内粘膜施与的医药制剂，为了解决这样的课题，本发明提供一种医药制剂，是向鼻腔内粘膜施与的医药制剂，其含有复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。

Description

医药制剂及医疗器具
相关申请的相互参照
本申请主张基于2016年12月9日申请的日本申请特愿2016-239723的优先权，它们的公开内容整体通过参照而并入到本说明书中。
技术领域
本发明涉及向鼻腔内粘膜施与的医药制剂、用于预防或治疗鼻炎的医疗器具、预防或治疗鼻炎的方法、用于在预防或治疗鼻炎的方法中使用的复合粒子、以及复合粒子用于制造用于预防或治疗鼻炎的医药制剂的使用。
背景技术
变应性鼻炎是通过体内的自身免疫系统对外部环境中的原因物质起反应而引起的疾病，作为原因物质，已知屋尘、螨、霉、花粉等。
作为变应性鼻炎的治疗法，已知药剂疗法、减敏疗法等。
对于药剂疗法，使用了类固醇性抗炎剂、免疫抑制剂、抗组胺剂等，但这些药剂可能产生副作用。作为类固醇性抗炎剂的副作用，已知例如，肾上腺萎缩、功能不全、胃溃疡等副作用，作为免疫抑制剂的副作用，已知例如，感染症等副作用，作为抗组胺剂的副作用，已知例如，倦怠感、困倦、眩晕等副作用。
减敏疗法是将参与变应的抗原进行特定，通过将该抗原向皮内施与来诱导减敏，从而仅抑制对必要抗原特异性的免疫反应的方法，但在表现充分的效果之前通常需要数月至数年。此外，具有将成为变应原因的抗原全身性直接施与所引起的过敏性休克等危险性，需要将施与量从少量起慢慢提高。此外，减敏疗法不仅需要长期的治疗，而且伴有由注射引起的患者的痛苦。
非专利文献1中记载了株式会社信州セラミックス(日本长野县)制造和销售的“アースプラス(earthplus)”(商标)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌具有杀菌作用。earthplus为氧化钛、银和羟基磷灰石被复合化了的复合材料的粉末，含有复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子、和1个以上羟基磷灰石粒子。在该复合粒子中，1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子和1个以上羟基磷灰石粒子三维并且随机地被配置，至少1个银粒子被固定于至少1个氧化钛粒子。earthplus基于氧化钛粒子的光催化作用、银粒子的杀菌作用和羟基磷灰石粒子的吸附作用而发挥杀菌作用。即，earthplus通过羟基磷灰石粒子的吸附作用而吸附微生物，通过氧化钛粒子的光催化作用和银粒子的杀菌作用对微生物发挥杀菌作用。
可以认为earthplus的基于光催化作用的杀菌作用通过以下机制发挥。如果向earthplus照射紫外线(波长385nm以下)，则氧化钛粒子所具有的价带的电子吸收超过禁带(带隙)的能量而被激发到导带，并且价带产生空穴(电子脱落后的孔)。激发电子移动到与氧化钛粒子结合的银粒子，从而抑制激发电子与空穴的再结合。激发电子在氧化钛粒子的表面和银粒子的表面发生还原反应，空穴在氧化钛粒子的表面发生氧化反应。例如，激发电子将氧还原而生成超氧化物阴离子，空穴将水氧化而生成羟基自由基。可以认为这些活性氧分解微生物，由此发挥杀菌作用。
专利文献1中记载了：在基材表面喷涂由光半导体陶瓷(例如，氧化钛)、成为电极的金属(例如，银)、和具有吸附功能的陶瓷(例如，羟基磷灰石)的混合粉体形成的复合陶瓷而成的功能体对甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)具有杀菌作用。
专利文献2中记载了含有光催化剂和下述吸附材料(例如，羟基磷灰石)的被粘处理剂对甲氧西林耐性金黄色葡萄球菌(MRSA)和绿脓杆菌具有杀菌作用，所述光催化剂组合了半导体粉末(例如，氧化钛粉末)和金属粉末(例如，银粉末)，所述吸附材料用于吸附和保持通过光催化作用进行处理的对象物(例如，细菌)。
专利文献3中记载了：使金属粒子(例如，银粒子)与陶瓷粒子(例如，氧化钛粒子)结合成的金属-陶瓷结合体粒子、与吸附材(例如，羟基磷灰石)的混合物在不存在光的条件下对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有杀菌作用。在专利文献3中，通过对金属粒子和陶瓷粒子实施选自(1)使其从维持在高温的区域通过的工序、(2)使用球磨机进行加压的工序、(3)使用球磨机、高温辊和高温超声波压接法中的任一种同时进行加热和加压的工序中的工序来制造金属-陶瓷结合体粒子。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第2585946号公报
专利文献2：日本专利第2963657号公报
专利文献3：日本专利第5995100号公报
非专利文献
非专利文献1：Eriko Kasuga et al.,Bactericidal activities of wovencotton and nonwoven polypropylene fabrics coated with hydroxyapatite-bindingsilver/titanium dioxide ceramic noncomposite"Earth-plus",InternationalJournal of Nanomedicine,2011:6,pp.1937-1943
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供向鼻腔内粘膜施与的医药制剂、用于预防或治疗鼻炎的医疗器具、预防或治疗鼻炎的方法、用于在预防或治疗鼻炎的方法中使用的复合粒子、以及复合粒子用于制造用于预防或治疗鼻炎的医药制剂的使用。
用于解决课题的方法
本发明人发现，通过将包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子的复合粒子向需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内粘膜施与，能够预防或治疗对象的鼻炎，从而完成了本发明。该复合粒子在不存在表现光催化作用所需的光的对象的鼻腔内对鼻炎发挥预防或治疗效果，这是从以往的认识预测不到的令人惊讶的认识。
根据本发明的一种方案，提供以下的医药制剂。
[A1]一种医药制剂，是向鼻腔内粘膜施与的医药制剂，其含有复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
[A2]根据[A1]所述的医药制剂，其用于预防或治疗鼻炎。
[A3]根据[A2]所述的医药制剂，上述鼻炎为变应性鼻炎。
[A4]根据[A1]～[A3]中任一项所述的医药制剂，在上述复合粒子中，上述1个以上氧化钛粒子、上述1个以上金属粒子和上述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
[A5]根据[A1]～[A4]中任一项所述的医药制剂，上述1个以上金属粒子之中的至少1个金属粒子被固定于上述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
[A6]根据[A1]～[A5]中任一项所述的医药制剂，上述1个以上金属粒子选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。
[A7]根据[A1]～[A6]中任一项所述的医药制剂，上述1个以上金属粒子包含银粒子，上述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
根据本发明的另一方案，提供以下的医疗器具(以下有时称为“第1医疗器具”)。
[B1]一种医疗器具，是用于预防或治疗鼻炎的医疗器具，上述医疗器具备：覆盖需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻孔的透气性面罩部；设置在上述透气性面罩部的挂耳部；以及能脱离地附着于上述透气性面罩部的复合粒子，
上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
[B2]根据[B1]所述的医疗器具，上述鼻炎为变应性鼻炎。
[B3]根据[B1]或[B2]所述的医疗器具，在上述复合粒子中，上述1个以上氧化钛粒子、上述1个以上金属粒子和上述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
[B4]根据[B1]～[B3]中任一项所述的医疗器具，上述1个以上金属粒子之中的至少1个金属粒子被固定于上述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
[B5]根据[B1]～[B4]中任一项所述的医疗器具，上述1个以上金属粒子选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。
[B6]根据[B1]～[B5]中任一项所述的医疗器具，上述1个以上金属粒子包含银粒子，上述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
根据本发明的进一步另一方案，提供以下的医疗器具(以下有时称为“第2医疗器具”)。
[C1]一种医疗器具，是插入到需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内使用的、用于预防或治疗鼻炎的医疗器具，上述医疗器具具备：插入到上述对象的鼻腔内的片部；以及附着于上述片部的复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
[C2]根据[C1]所述的医疗器具，上述鼻炎为变应性鼻炎。
[C3]根据[C1]或[C2]所述的医疗器具，在上述复合粒子中，上述1个以上氧化钛粒子、上述1个以上金属粒子和上述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
[C4]根据[C1]～[C3]中任一项所述的医疗器具，上述1个以上金属粒子之中的至少1个金属粒子被固定于上述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
[C5]根据[C1]～[C4]中任一项所述的医疗器具，上述1个以上金属粒子选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。
[C6]根据[C1]～[C5]中任一项所述的医疗器具，上述1个以上金属粒子包含银粒子，上述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
[C7]根据[C1]～[C6]中任一项所述的医疗器具，上述片部具有透气性。
[C8]根据[C1]～[C7]中任一项所述的医疗器具，上述复合粒子能脱离地附着于上述片部。
根据本发明的进一步另一方案，提供以下的方法。
[D1]一种方法，是预防或治疗鼻炎的方法，上述方法包含向需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子的工序，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
[D2]根据[D1]所述的方法，上述鼻炎为变应性鼻炎。
[D3]根据[D1]或[D2]所述的方法，在上述复合粒子中，上述1个以上氧化钛粒子、上述1个以上金属粒子和上述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
[D4]根据[D1]～[D3]中任一项所述的方法，上述1个以上金属粒子之中的至少1个金属粒子被固定于上述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
[D5]根据[D1]～[D4]中任一项所述的方法，上述1个以上金属粒子选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。
[D6]根据[D1]～[D5]中任一项所述的方法，上述1个以上金属粒子包含银粒子，上述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
[D7]根据[D1]～[D6]中任一项所述的方法，在上述施与工序中，通过将本发明的医药制剂(即，[A1]～[A7]中任一项所述的医药制剂)向鼻腔内粘膜施与，从而向上述对象的鼻腔内粘膜施与上述复合粒子。
[D8]根据[D1]～[D6]中任一项所述的方法，在上述施与工序中，通过将第1医疗器具(即，[B1]～[B6]中任一项所述的医疗器具)佩戴于上述对象的面部，从而向上述对象的鼻腔内粘膜施与上述复合粒子。
[D9]根据[D1]～[D6]中任一项所述的方法，在上述施与工序中，通过将第2医疗器具(即，[C1]～[C8]中任一项所述的医疗器具)插入到上述对象的鼻腔内，从而向上述对象的鼻腔内粘膜施与上述复合粒子。
根据本发明的进一步另一方案，提供以下的复合粒子。
[E1]一种复合粒子，是用于在预防或治疗鼻炎的方法中使用的复合粒子，其包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
[E2]根据[E1]所述的复合粒子，上述鼻炎为变应性鼻炎。
[E3]根据[E1]或[E2]所述的复合粒子，在上述复合粒子中，上述1个以上氧化钛粒子、上述1个以上金属粒子和上述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
[E4]根据[E1]～[E3]中任一项所述的复合粒子，上述1个以上金属粒子之中的至少1个金属粒子被固定于上述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
[E5]根据[E1]～[E4]中任一项所述的复合粒子，上述1个以上金属粒子选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。
[E6]根据[E1]～[E5]中任一项所述的复合粒子，上述1个以上金属粒子包含银粒子，上述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
[E7]根据[E1]～[E6]中任一项所述的复合粒子，在上述方法中，上述复合粒子向鼻腔内粘膜施与。
根据本发明的进一步另一方案，提供以下的使用。
[F1]一种使用，是复合粒子用于制造用于预防或治疗鼻炎的医药制剂的使用，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
[F2]根据[F1]所述的使用，上述鼻炎为变应性鼻炎。
[F3]根据[F1]或[F2]所述的使用，在上述复合粒子中，上述1个以上氧化钛粒子、上述1个以上金属粒子和上述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
[F4]根据[F1]～[F3]中任一项所述的使用，上述1个以上金属粒子之中的至少1个金属粒子被固定于上述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
[F5]根据[F1]～[F4]中任一项所述的使用，上述1个以上金属粒子选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。
[F6]根据[F1]～[F5]中任一项所述的使用，上述1个以上金属粒子包含银粒子，上述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
发明的效果
根据本发明，提供向鼻腔内粘膜施与的医药制剂、用于预防或治疗鼻炎的医疗器具、预防或治疗鼻炎的方法、用于在预防或治疗鼻炎的方法中使用的复合粒子、以及复合粒子用于制造用于预防或治疗鼻炎的医药制剂的使用。
附图说明
图1是表示本发明的第1医疗器具的一种实施方式的局部断裂图。
图2是表示本发明的第2医疗器具的一种实施方式的立体图。
图3是表示制造例2中制造的复合粒子附着无纺织物的电子显微镜观察(500倍)的结果的图。
图4是表示制造例2中制造的复合粒子附着无纺织物的电子显微镜观察(5000倍)的结果的图。
图5是表示制造例2中制造的复合粒子附着无纺织物的电子显微镜观察(20000倍)的结果的图。
图6是表示复合粒子未附着的无纺织物的电子显微镜观察(500倍)的结果的图。
图7是表示复合粒子未附着的无纺织物的电子显微镜观察(1000倍)的结果的图。
图8是表示试验例8中的电子显微镜观察(10000倍)的结果的图。
图9是表示试验例8中的电子显微镜观察(3000倍)的结果的图。
图10是表示试验例8中的电子显微镜观察(5000倍)的结果的图。
图11是表示试验例8中的电子显微镜观察(5000倍)的结果的图。
图12是表示试验例8中的电子显微镜观察(5000倍)的结果的图。
图13是表示试验例8中的电子显微镜观察(5000倍)的结果的图。
图14是表示试验例8中的元素映射(X射线映射)的结果的图。
图15是表示试验例8中的元素映射(X射线映射)的结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明详细说明。
复合粒子
与复合粒子有关的以下说明只要没有特别规定，对本发明所包含的任何方案都适用。
本发明中使用的复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
每1个复合粒子的氧化钛粒子的个数可以为1个，也可以为2个以上。每1个复合粒子的氧化钛粒子的个数通常为2个以上。
复合粒子所包含的氧化钛粒子的形态没有特别限定，可举出例如，球状、粒状、针状、薄片状、不定形状等。复合粒子可以包含具有不同形态的2个以上氧化钛粒子。
复合粒子所包含的氧化钛粒子的粒径只要比复合粒子的粒径小，就没有特别限定，可以根据复合粒子的粒径来适当调整。复合粒子所包含的氧化钛粒子例如为纳米粒子或亚微米粒子。
作为构成氧化钛粒子的氧化钛的晶体结构，可举出例如，锐钛矿型、金红石型、板钛矿型等，其中，优选为锐钛矿型。
每1个复合粒子的金属粒子的个数可以为1个，也可以为2个以上。每1个复合粒子的金属粒子的个数通常为2个以上。
复合粒子所包含的金属粒子的形态没有特别限定，可举出例如，球状、粒状、针状、薄片状、不定形状等。复合粒子可以包含具有不同形态的2个以上金属粒子。
复合粒子所包含的金属粒子的粒径只要比复合粒子的粒径小，就没有特别限定，可以根据复合粒子的粒径来适当调整。复合粒子所包含的金属粒子例如为纳米粒子或亚微米粒子。
复合粒子所包含的金属粒子例如选自银粒子、金粒子、铂粒子和铜粒子。复合粒子所包含的金属粒子优选为银粒子。复合粒子可以包含不同种类的2个以上金属粒子。
每1个复合粒子的磷酸钙粒子的个数可以为1个，也可以为2个以上。每1个复合粒子的磷酸钙粒子的个数通常为2个以上。
复合粒子所包含的磷酸钙粒子的形态没有特别限定，可举出例如，球状、粒状、针状、薄片状、不定形状等。复合粒子可以包含具有不同形态的2个以上磷酸钙粒子。
复合粒子所包含的磷酸钙粒子的粒径只要比复合粒子的粒径小，就没有特别限定，可以根据复合粒子的粒径来适当调整。复合粒子所包含的磷酸钙粒子例如为纳米粒子或亚微米粒子。
作为构成磷酸钙粒子的磷酸钙，可举出例如，磷灰石(apatite)、磷酸三钙、磷酸八钙等，其中，优选为磷灰石。作为磷灰石，可举出例如，羟基磷灰石、氟磷灰石、碳酸磷灰石等，其中，优选为羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)。
每1个复合粒子的氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子的含量没有特别限定，氧化钛粒子的含量的下限值相对于金属粒子1质量份，通常为10质量份，优选为20质量份，进一步优选为25质量份，进一步更加优选为30质量份，氧化钛粒子的含量的上限值相对于金属粒子1质量份，通常为300质量份，优选为250质量份，进一步优选为200质量份，进一步更加优选为180质量份。此外，磷酸钙粒子的含量的下限值相对于金属粒子1质量份，通常为1质量份，优选为2质量份，进一步优选为3质量份，磷酸钙粒子的含量的上限值通常为100质量份，优选为80质量份，进一步优选为60质量份，进一步更加优选为50质量份。
通过动态光散射法测定的复合粒子的粒径优选为100～600nm，进一步优选为200～500nm，进一步更加优选为250～350nm。采用动态光散射法的粒径的测定通过市售的动态光散射式粒径分布测定装置、优选为动态光散射式Nanotrac粒径分布测定装置“UPA-EX150”(日机装株式会社制)测定。
在复合粒子中，优选1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子和1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，至少1个金属粒子被固定于至少1个氧化钛粒子。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，在某1个粒子(选自氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子中的1个粒子)的周围存在其它1个以上粒子(选自氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子中的1个以上粒子)。在该实施方式中，对于某1个粒子，可以同种的1个以上粒子相邻，也可以不同种的1个以上粒子相邻。相邻的粒子优选彼此结合而固定。作为相邻的粒子的组合，可举出氧化钛粒子彼此、金属粒子彼此、磷酸钙粒子彼此、氧化钛粒子与金属粒子、氧化钛粒子与磷酸钙粒子、金属粒子与磷酸钙粒子等。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，选自氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子中的至少1个粒子的一部分露出到复合粒子的表面。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，至少1个氧化钛粒子的一部分、至少1个金属粒子的一部分和至少1个磷酸钙粒子的一部分露出到复合粒子的表面。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，选自氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子中的至少1个粒子不露出到复合粒子的表面，而存在于复合粒子的内部。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，选自氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子中的至少1个粒子具有膜状的形态，存在于复合粒子的表面的至少一部分。
三维并且随机的配置的一种实施方式中，选自氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子中的2个以上粒子成为一体或相连而具有膜状的形态，存在于复合粒子的表面的至少一部分。
某1个粒子是具有粒子形态、或是具有膜状的形态、或是与其它1个以上粒子成为一体或相连而具有膜状的形态可能受到制造复合粒子时的粒子的配合比等的影响。根据配合比，某1个粒子可能不再维持粒子形态，而获得存在于复合粒子的表面的至少一部分的膜状的形态。例如，在通过珠磨机、球磨机等机械方法实施粒子复合化的情况下，由与其它粒子相比硬度低的材料构成的粒子(例如，银粒子)可能获得这样的膜状的形态。
与三维并且随机的配置有关的上述实施方式之中的2种以上可以组合。
作为复合粒子，可以使用例如，由株式会社信州セラミックス在商品名“アースプラス(earthplus)”下销售的复合材料的粉末。earthplus是氧化钛、银和羟基磷灰石被复合化了的复合材料的粉末，含有复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子、和1个以上羟基磷灰石粒子。在该复合粒子中，1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子和1个以上羟基磷灰石粒子三维并且随机地被配置，至少1个银粒子被固定于至少1个氧化钛粒子。此外可以认为在该复合粒子中，至少1个氧化钛粒子的一部分、至少1个银粒子的一部分和至少1个羟基磷灰石粒子的一部分露出到复合粒子的表面。
复合粒子例如可以通过使用湿式磨机将氧化钛粉末、金属粉末和磷酸钙粉末在液体中混合，将氧化钛粉末所包含的1个以上氧化钛粒子、金属粉末所包含的1个以上金属粒子、和磷酸钙粉末所包含的1个以上磷酸钙粒子复合化来制造。另外，这样操作而制造的复合粒子然后不烧结而在本发明中使用。
氧化钛粉末中的氧化钛含量(纯度)优选为90重量％以上，进一步优选为95重量％以上，进一步更加优选为98％以上。上限值例如为99％。
氧化钛粉末所包含的氧化钛粒子(一次粒子)的粒径没有特别限定，例如为0.03～0.1μm。湿式磨机可以使粒子凝集体分散成各个粒子，因此可以在氧化钛粉末中包含氧化钛粒子的凝集体(二次粒子)。氧化钛粒子的凝集体的粒径例如为1～2μm。氧化钛粒子或其凝集体的粒径例如使用透射电子显微镜(TEM)或扫描电子显微镜(SEM)测定。
金属粉末中的金属含量(纯度)优选为80重量％以上，进一步优选为95重量％以上，进一步更加优选为98％以上。上限值例如为99.9％。
金属粉末所包含的金属粒子(一次粒子)的粒径没有特别限定，例如为1.1～1.9μm。湿式磨机可以使粒子凝集体分散成各个粒子，因此可以在金属粉末中包含金属粒子的凝集体(二次粒子)。另外，通过预先进行冷冻保存直到使用金属粉末，能够抑制金属粉末所包含的金属粒子的凝集。金属粒子或其凝集体的粒径例如基于比表面积算出。
磷酸钙粉末中的磷酸钙含量(纯度)优选为90重量％以上，进一步优选为95重量％以上，进一步更加优选为98％以上。
磷酸钙粉末所包含的磷酸钙粒子(一次粒子)的粒径没有特别限定，例如为0.1～0.2μm。湿式磨机可以使粒子凝集体分散成各个粒子，因此可以在磷酸钙粉末中包含磷酸钙粒子的凝集体(二次粒子)。磷酸钙粒子的凝集体的粒径例如为4～5μm。磷酸钙粒子或其凝集体的粒径例如使用激光衍射/散射法测定。
湿式磨机可以一边将氧化钛粉末、金属粉末和磷酸钙粉末所包含的粒子在液体中分散和微粉碎，一边将1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子复合化。作为湿式磨机，可举出例如，珠磨机、球磨机等，其中，优选为珠磨机。作为珠磨机、球磨机等磨机中使用的珠、球等粉碎介质的材质，可举出例如，氧化铝、锆石、氧化锆、钢、玻璃等，其中，优选为氧化锆。粉碎介质的尺寸(直径)可以根据要制造的复合粒子的粒径等来适当调整，但通常为0.05～3.0mm，优选为0.1～0.5mm。作为粉碎介质，可以使用例如，尺寸为约0.1mm、质量为约0.004mg的珠或球。
混合时所使用的液体例如为水等水性介质。在混合时所使用的液体为水的情况下，以氧化钛粉末、金属粉末和磷酸钙粉末的合计配合量相对于水65质量份通常为25～45质量份，优选为30～40质量份的方式调整。
在将包含氧化钛粉末、金属粉末、磷酸钙粉末和液体的原料用湿式磨机混合时，各种条件例如原料粉末的合计添加量、液体的流量、料筒内的叶片的圆周速度、搅拌温度、搅拌时间等可以根据要制造的复合粒子的粒径等来适当调整。原料粉末(氧化钛粉末、金属粉末和磷酸钙粉末)的合计添加量例如为4kg以上，料筒容积例如为0.5～4L，液体的流量例如为0.5～3L/分钟，叶片的圆周速度例如为300～900m/分钟，液体温度例如为20～60℃，每1kg原料粉末的混合时间例如为0.5～2小时。原料粉末的合计添加量的上限值可以根据料筒容积等来适当调整。混合时间可以根据原料粉末的合计添加量等来适当调整。
优选在原料中除了氧化钛粉末、金属粉末、磷酸钙粉末和液体以外，还添加分散剂。作为分散剂，可举出例如，高分子型分散剂、低分子型分散剂、无机型分散剂等，可以根据湿式混合中使用的液体的种类来适当选择。在混合时所使用的液体为水等水性介质的情况下，作为分散剂，可以使用例如，阴离子性高分子型分散剂、非离子性高分子型分散剂等，作为阴离子性高分子型分散剂，可举出例如，多元羧酸系分散剂、萘磺酸甲醛缩合系分散剂等，作为非离子性高分子型分散剂，可举出例如，聚乙二醇等。分散剂的添加量可以适当调整，但相对于氧化钛粉末、金属粉末和磷酸钙粉末的合计配合量35质量份，例如为0.1～3质量％，优选为0.3～1质量％。
通过使用湿式磨机将氧化钛粉末、金属粉末和磷酸钙粉末在液体中混合，将氧化钛粉末所包含的1个以上氧化钛粒子、金属粉末所包含的1个以上金属粒子、以及磷酸钙粉末所包含的1个以上磷酸钙粒子复合化，可以制造复合粒子的悬浮液(浆料)。然后，通过将悬浮液中的溶剂通过蒸发等除去，可以制造复合粒子的集合体(干燥粉末)。通过喷雾干燥造粒法等公知的造粒法，也可以从复合粒子的悬浮液(浆料)制造复合粒子的集合体(干燥粉末)。
通过动态光散射法测定的复合粒子的集合体的粒径例如为100～600nm，优选为200～500nm。通过动态光散射法以体积基准测定的复合粒子的集合体的中间粒径(d50)例如为250～350nm，优选为约300nm。由动态光散射法得到的粒径使用市售的动态光散射式粒径分布测定装置、优选为动态光散射式Nanotrac粒径分布测定装置“UPA-EX150”(日机装株式会社制)测定。
制造的复合粒子可以直接在本发明中使用，但也可以在本发明中使用前，进行粒径的调整。粒径的调整例如可以通过将粉末的状态或悬浮液的状态的复合粒子筛分来进行。
在复合粒子的集合体中，每1个复合粒子的氧化钛粒子、金属粒子和磷酸钙粒子各自的个数在复合粒子之间可以相同，也可以不同。
复合粒子的集合体中，除了包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子的复合粒子以外，还可以混合存在制造该复合粒子时可能副生的其它粒子。作为其它粒子，可举出例如，单独的氧化钛粒子、单独的金属粒子、单独的磷酸钙粒子、氧化钛粒子彼此的结合体(不包含金属粒子和磷酸钙粒子)、金属粒子彼此的结合体(不包含氧化钛粒子和磷酸钙粒子)、磷酸钙粒子彼此的结合体(不包含氧化钛粒子和金属粒子)、氧化钛粒子与金属粒子的结合体(不包含磷酸钙粒子)、氧化钛粒子与磷酸钙粒子的结合体(不包含金属粒子)、金属粒子与磷酸钙粒子的结合体(不包含氧化钛粒子)等。
如后述那样，复合粒子可以在预防或治疗鼻炎的方法中使用。因此，在本发明中也包含用于在预防或治疗鼻炎的方法中使用的复合粒子。
如后述那样，复合粒子可以为了制造用于预防或治疗鼻炎的医药制剂而使用。因此，在本发明中也包含复合粒子用于制造用于预防或治疗鼻炎的医药制剂的使用。
医药制剂
本发明的医药制剂为向鼻腔内粘膜施与的医药制剂，含有复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上磷酸钙粒子、和1个以上金属粒子。关于复合粒子，适用上述说明。
本发明的医药制剂通过向需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内粘膜施与，可以预防或治疗对象的鼻炎。鼻炎的预防中，包含预防对象将来可能发生的喷嚏、鼻涕、鼻塞等症状，鼻炎的治疗中，包含改善或抑制对象已经发生的喷嚏、鼻涕、鼻塞等症状。
适用本发明的医药制剂的鼻炎只要是鼻粘膜产生炎症，具有喷嚏、鼻涕、鼻塞等症状，就没有特别限定。本发明的医药制剂可以对各种鼻炎适用。
作为适用本发明的医药制剂的鼻炎，可举出例如，感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎缩性鼻炎、特异性肉芽肿性鼻炎等。适用本发明的医药制剂的鼻炎优选为感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎等。作为感染性鼻炎，可举出例如，急性鼻炎、慢性鼻炎等。过敏性非感染性鼻炎可举出变应性鼻炎、非变应性鼻炎等复合型鼻炎(鼻过敏症)；味觉性鼻炎、冷气吸入性鼻炎、老年性鼻炎等流鼻涕型鼻炎；药物性鼻炎、心因性鼻炎、妊娠性鼻炎、内分泌性鼻炎、寒冷性鼻炎等充血型鼻炎；干燥型鼻炎等。
适用本发明的医药制剂的鼻炎优选为过敏性非感染性鼻炎，进一步优选为变应性鼻炎或非变应性鼻炎，进一步更加优选为变应性鼻炎。
变应性鼻炎根据频发时期可以分类成常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎。适用本发明的医药制剂的变应性鼻炎可以为常年性变应性鼻炎，也可以为季节性变应性鼻炎。本发明的医药制剂可以对被认为难以预防或治疗的变应性鼻炎，特别是以屋尘、螨、霉等作为原因的常年性变应性鼻炎发挥优异的预防或治疗效果。
变应性鼻炎通常为喷嚏、流清鼻涕、鼻塞(鼻子堵塞)的症状之中的2种以上，例如，将喷嚏与流清鼻涕、喷嚏与流清鼻涕与鼻塞复合的复合型鼻炎(鼻过敏症)的1种。变应性鼻炎通过身体的免疫系统对外部环境中的原因物质起反应而被引起。作为变应性鼻炎的原因物质，可举出例如，屋尘、螨、霉、花粉、草、树木、动物等。更详细而言，变应性鼻炎是鼻粘膜的I型变应性疾病，原则上以发作性反复性的喷嚏、流清鼻涕、鼻塞作为特征。变应性鼻炎为I型变应性疾病，因此变应性鼻炎患者有时具有变应体质(变应的既往、并发症、家族史)，有时呈现血清特异性IgE抗体水平的上升、局部肥大细胞和嗜酸性粒细胞的增加、粘膜的非特异性过敏性亢进等特征。变应性鼻炎之中的常年性变应性鼻炎大多以屋尘或螨为原因的情况多，季节性变应性鼻炎以花粉为原因的情况多。
适用本发明的医药制剂的鼻炎可以为物理性鼻炎、化学性鼻炎、放射线性鼻炎等刺激性鼻炎；萎缩性鼻炎、特异性肉芽肿性鼻炎等其它鼻炎。
本发明的医药制剂的施与对象只要需要预防或治疗鼻炎，就没有特别限定，通常为鼻炎患者，优选为变应性鼻炎患者。
本发明的医药制剂的施与量为对鼻炎的预防或治疗有效的量。对鼻炎的预防或治疗有效的量可以根据医药制剂的剂型、鼻炎的程度、施与计划等来适当调整。本发明的医药制剂的每1次的施与量以每1次施与的复合粒子的量通常为0.1～10μg，优选为0.2～5μg，进一步优选为0.4～4μg的方式调整。本发明的医药制剂的每1天的施与次数没有特别限定，通常为1～5次，优选为1～3次，进一步优选为1～2次。本发明的医药制剂的施与间隔可以考虑鼻炎的预防或治疗效果的持续期间等来适当调整。将本发明的医药制剂以上述每1次的施与量和上述每1天的施与次数向对象施与1天的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间，虽然存在对象的个体差异，但通常为数小时～数天，将本发明的医药制剂以上述每1次的施与量和上述每1天的施与次数向对象施与1～2周的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常为1周～2个月。
在本发明的医药制剂中除了作为有效成分的复合粒子以外，还可以配合医药上可容许的添加剂进行制造。作为这样的添加剂，可举出例如，pH调节剂、保存剂、香料、分散剂、湿润剂、稳定剂、防腐剂、悬浮剂、表面活性剂等。
pH调节剂可以从一般使用于外用剂的pH调节剂中适当选择使用。pH调节剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为pH调节剂，可举出例如，盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等无机酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、草酸、乳酸、戊二酸、水杨酸、酒石酸等有机酸、这些酸的盐等。pH调节剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
保存剂可以从一般使用于外用剂的保存剂中适当选择使用。保存剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为保存剂，可举出例如，对羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸烷基酯等。保存剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
香料可以从一般使用于外用剂的香料中适当选择使用。香料的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为香料，可举出例如，薄荷醇、玫瑰油、桉油、d-樟脑等。香料可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
分散剂可以从一般使用于外用剂的的分散剂中适当选择使用。分散剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为分散剂，可举出例如，偏磷酸钠、多磷酸钙、硅酸酐等。分散剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
湿润剂可以从一般使用于外用剂的湿润剂中适当选择使用。湿润剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为湿润剂，可举出例如，丙二醇、丁二醇、甘油、山梨糖醇、乳酸钠、透明质酸钠等。湿润剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
稳定剂可以从一般使用于外用剂的稳定剂中适当选择使用。稳定剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为稳定剂，可举出例如，亚硫酸氢钠、生育酚、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸等。稳定剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
防腐剂可以从一般使用于外用剂的防腐剂中适当选择使用。防腐剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为防腐剂，可举出例如，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵(塩酸ベンザルコニウム)、山梨酸等。防腐剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
悬浮剂可以从一般使用于外用剂的悬浮剂中适当选择使用。悬浮剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为悬浮剂，可举出例如，黄蓍胶末、阿拉伯树胶末、膨润土、羧基甲基纤维素钠等。悬浮剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
表面活性剂可以从一般使用于外用剂的表面活性剂中适当选择使用。表面活性剂的配合量可以根据剂型、基剂成分等来适当调整。作为表面活性剂，可举出例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油、倍半油酸失水山梨糖醇等失水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸聚烃氧酯等。表面活性剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
本发明的医药制剂的剂型只要能够向鼻腔内粘膜施与，就没有特别限定，可举出例如，滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂、巴布剂、膏剂、贴剂、硬膏剂、凝胶剂、可溶液体制剂、胶带剂、散剂、颗粒剂等。向所希望的剂型的制剂化可以按照日本药典的制剂总则等所记载的通常的方法，使用适于各剂型的添加剂、基剂等进行。作为在贴附剂、胶带剂等施与剂型中使用的基材，可举出例如，棉、化纤短纤维、麻、化学纤维等织物；人造丝、聚酯、尼龙等无纺织物；软质聚氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等塑料膜等。基材可以为由2个以上的层形成的叠层片。
在剂型为软膏剂或乳膏剂的情况下，作为基剂，可以使用例如，油脂性基剂或乳剂性基剂。
作为油脂性基剂，可举出例如，烃、高级醇、高级脂肪酸、高级脂肪酸酯、二醇类、植物油、动物油等。油脂性基剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为能够作为油脂性基剂使用的烃，可举出例如，碳原子数12～32的烃、作为各种烃的混合物的液体石蜡、分支状石蜡、固体石蜡、白色凡士林、黄色凡士林、角鲨烯、角鲨烷、プラスチベース(Plastibase)等。
作为能够作为油脂性基剂使用的高级醇，可举出例如，月桂醇、十三烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、鲸蜡醇(cetyl alcohol)(鲸蜡醇(cetanol))、十六烷醇、十七烷醇、硬脂醇、油醇、十九烷醇、二十烷醇、二十六烷醇、蜂花醇、十六醇十八醇混合物等碳原子数12～30的脂肪族1元醇等。
作为能够作为油脂性基剂使用的高级脂肪酸，可举出例如，己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、油酸、十九烷酸、花生酸、花生四烯酸、亚油酸、亚麻酸、山萮酸、木蜡酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、蜂花酸、虫胶蜡酸、反油酸、巴西烯酸(brassidic acid)等碳原子数6～32的饱和或不饱和脂肪酸等。
作为能够作为油脂性基剂使用的高级脂肪酸酯，可举出例如，棕榈酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、木蜡酸二十六烷基酯、蜡酸三十二烷基酯、虫胶蜡酸三十二烷基酯等脂肪酸酯；羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡、紫胶蜡等动物来源的天然蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡等植物来源的天然蜡等碳原子数10～32的脂肪酸与碳原子数14～32的脂肪族1元醇的酯；单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯等碳原子数10～22的饱和或不饱和脂肪酸与甘油的酯或它们的加氢物等。
作为能够作为油脂性基剂使用的二醇类，可举出例如，乙二醇、二甘醇、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等。
作为能够作为油脂性基剂使用的植物油，可举出例如，山茶油、蓖麻油、橄榄油、可可油、椰子油、棕榈油、澳大利亚坚果油、豆油、茶籽油、芝麻油、扁桃油、红花油、棉籽油、松节油、对这些植物油进行了加氢的植物油脂类等。
作为能够作为油脂性基剂使用的动物油，可举出例如，貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯、羊毛脂、动物油的衍生物等。
作为乳剂性基剂，可举出例如，水包油型基剂、油包水型基剂、悬浮型基剂等。乳剂性基剂可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
作为水包油型基剂，可举出在存在或不存在表面活性剂的条件下，使羊毛脂、丙二醇、硬脂醇、凡士林、硅油、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇等成分在水相中乳化、分散的基剂等。水包油型基剂可以在调制乳膏(cream)等时适合使用。
作为油包水型基剂，可举出在凡士林、高级脂肪族醇、液体石蜡等成分中，在非离子性表面活性剂的存在下，加入水进行乳化、分散的基剂等。
水包油型基剂和油包水型基剂可以适合用于包含水的剂型，例如含有水的可溶液体制剂、洗剂、巴布剂、软膏剂等。
作为悬浮性基剂，可举出在水中加入淀粉、甘油、高粘度羧基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物等悬浮化剂制成凝胶状的水性基剂等。
本发明的医药制剂可以按照一般被采用的外用剂的调制方法来制造。例如，软膏剂或乳膏剂可以根据各个剂型将基剂的原料进行混炼、乳化或悬浮而调制基剂后，加入有效成分和各种添加剂进行混合来制造。在混合时，可以使用螺杆混合机、均质混合机、捏合机、辊磨机等一般使用的混合机。
在剂型为洗剂的情况下，可以为悬浮型、乳剂型和溶液型中的任一类型。
作为悬浮型洗剂的基剂，可举出阿拉伯树胶、黄蓍树胶等树胶类、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基乙基淀粉等纤维素类、膨润土、ビーガムHV等粘土类的悬浮剂与水的混合物等。悬浮型洗剂的基剂通常可以单独使用或混合使用2种以上。
作为乳剂型洗剂的基剂，可举出使水与硬脂酸、山萮酸、油酸等脂肪酸、硬脂醇、鲸蜡醇、山萮醇等高级醇等油性物质乳化了的基剂等。乳剂型洗剂的基剂通常可以单独使用或混合使用2种以上。
作为溶液型洗剂的基剂，可举出水、乙醇、甘油、丙二醇等醇等。溶液型洗剂的基剂通常可以单独使用或混合使用2种以上。
洗剂例如可以通过在精制水中添加各种基剂成分进行混合、搅拌后，加入有效成分和添加剂进行混合，根据希望进行过滤来制造。
在剂型为搽剂的情况下，作为其基剂，可举出例如，橄榄油、芝麻油、扁桃油、棉籽油、松节油等植物油类、乙醇、丙醇、异丙醇等醇类、它们与水的混合物等。搽剂的基剂通常可以单独使用或混合使用2种以上。
搽剂可以通过在基剂中溶解有效成分，进一步加入所希望的成分进行混合来制造。
在剂型为巴布剂的情况下，作为其基剂，可举出例如，聚丙烯酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等水溶性高分子化合物、使该水溶性高分子化合物通过明矾等多价金属盐进行了交联的基剂、对该水溶性高分子化合物实施放射线照射那样的物理处理使其交联的基剂等交联体等。巴布剂的基剂通常可以单独使用或混合使用2种以上。
巴布剂可以通过将有效成分、基剂和所希望的添加物混合，加热后冷却来制造。
在膏剂、贴剂和硬膏剂的情况下，可举出无纺织物等支持体、天然橡胶、丁苯橡胶(SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯、聚乙烯基烷基醚、聚氨酯、二甲基聚硅氧烷、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯橡胶、异戊二烯橡胶等弹性体、氧化锌、氧化钛、二氧化硅等填充剂、与弹性体的相容性好的、萜烯树脂、松香或其酯、酚醛树脂等增粘剂、乙酸乙烯酯、有机硅树脂、聚氯乙烯等剥离处理剂、液体石蜡、工艺油等软化剂、二丁基羟基甲苯(BHT)等防老剂等。这些成分可以单独使用或混合使用2种以上。
膏剂、贴剂、硬膏剂等可以通过溶液法、热压法等常规方法来制造。具体而言，例如，在采用热压式时，可以将有效成分和各成分用辊机等均匀混炼，使用施加了热和压力的压延机以成为均匀厚度的方式涂布在脱模纸上而形成含有药物的层，将其向支持体表面叠层，使其密合而制造。
在凝胶剂、可溶液体制剂、胶带剂等的情况下，也只要其基剂为使用于通常的外用剂的基剂即可，没有特别限定。
第1医疗器具
本发明的第1医疗器具为用于预防或治疗鼻炎的医疗器具。
本发明的第1医疗器具具备：覆盖需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻孔的透气性面罩部；设置在上述透气性面罩部的挂耳部；以及能脱离地附着于上述透气性面罩部的复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
以下，基于附图说明本发明的第1医疗器具的实施方式。图1是表示本发明的第1医药器具的一种实施方式的局部断裂图。
如图1所示，本实施方式涉及的医疗器具10具备：覆盖需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻孔的透气性面罩部11；设置在透气性面罩部11的两侧的挂耳部12a、12b；以及能脱离地附着于透气性面罩部11的复合粒子13。
在医疗器具10被佩戴于对象时，挂耳部12a挂于对象的一只耳朵，挂耳部12b挂于对象的另一只耳朵，对象的面部之中的至少鼻孔被透气性面罩部11覆盖。在医疗器具10被佩戴于对象时，除了对象的鼻孔以外，对象的口也可以被透气性面罩部11覆盖。
如图1所示，医疗器具10的形态为平型面罩的形态，但医疗器具10的形态不限定于平型面罩的形态，可以为褶型面罩、立体型面罩等其它面罩的形态。
透气性面罩部11为覆盖需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻孔的面罩主体，具有透气性。透气性面罩部11的透气性可以在佩戴了医疗器具10的对象能够进行呼吸的范围内适当调整。透气性面罩部11的透气度例如为5～150cm3/cm2·sec，优选为30～100cm3/cm2·sec。透气度的测定例如按照JIS L10968.27.1A法(Frazier型法)实施。
透气性面罩部11通过被重叠的多个透气性片构件形成。多个透气性片构件的端缘部通过热熔接、超声波熔接、粘接剂等公知的接合方法接合。透气性面罩部11具备依次被重叠的第1透气性片构件111、第2透气性片构件112和第3透气性片构件113。在向对象佩戴医疗器具10时，第1透气性片构件111被配置于对象的面部侧，第3透气性片构件113被配置于外部空气侧。构成透气性面罩部11的透气性片构件的数能够适当变更。例如，可以在第1透气性片构件111与第2透气性片构件112之间，设置1个或2个以上透气性片构件。此外，可以在第2透气性片构件112与第3透气性片构件113之间，设置1个或2个以上透气性片构件。
各个透气性片构件例如可以通过无纺织物、织物、针织物等形成。作为构成各个透气性片构件的纤维，可举出例如，合成纤维、再生纤维、天然纤维等。作为合成纤维，可举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃系纤维、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯系纤维、尼龙等聚酰胺系纤维等。合成纤维可以为芯鞘型纤维等复合纤维。作为再生纤维，可举出例如，人造丝、醋酯纤维等。作为天然纤维，可举出例如，棉等。作为无纺织物，可举出例如，纺粘无纺织物、热粘合无纺织物、水刺无纺织物、热风无纺织物、熔喷无纺织物、针刺无纺织物等。作为织物，可举出例如，纱布等。无纺织物可以为具有2层以上的多层结构。作为这样的多层结构，可举出例如，SS结构(纺粘-纺粘的2层结构)、SMS(纺粘-熔喷-纺粘的3层结构)等。
各个透气性片构件的目付可以调整为与市售的家庭用或医疗用面罩中使用的透气性片构件同等程度。第1透气性片构件111和第3透气性片构件113的目付例如可以从透气性的观点考虑来调整。第2透气性片构件112的目付例如可以从过滤性的观点考虑来调整。在第1透气性片构件111与第2透气性片构件112之间设置1个或2个以上透气性片构件的情况下、或在第2透气性片构件112与第3透气性片构件113之间设置1个或2个以上透气性片构件的情况下，这些透气性片构件的目付例如可以从透气性或过滤性的观点考虑来调整。
挂耳部12a、12b例如由绳状构件形成。绳状构件优选具有伸缩性。绳状构件例如为具有伸缩性的橡胶制或塑料制绳状构件等。挂耳部12a、12b的两端部例如通过缝制等接合方法而固定于透气性面罩部11，由此，形成可以挂于对象的耳朵的环。
复合粒子13包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。关于复合粒子，适用上述说明。
复合粒子13以能够通过佩戴了医疗器具10的对象的呼吸而脱离的方式附着于透气性面罩部11。因此，如果佩戴了医疗器具10的对象进行呼吸，则附着于透气性面罩部11的多个复合粒子13之中的一部分脱离，向对象的鼻腔内粘膜施与。即，可以利用佩戴了医疗器具10的对象的呼吸，向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子13，由此，可以预防或治疗对象的鼻炎。
适用医疗器具10的对象只要需要预防或治疗鼻炎，就没有特别限定，通常为鼻炎患者，优选为变应性鼻炎患者。
适用医疗器具10的鼻炎只要在鼻粘膜产生炎症，具有喷嚏、鼻涕、鼻塞等症状，就没有特别限制。作为适用医疗器具10的鼻炎，可举出例如，感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎缩性鼻炎、特异性肉芽肿性鼻炎等。适用医疗器具10的鼻炎优选为感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎等。适用医疗器具10的鼻炎优选为过敏性非感染性鼻炎，进一步优选为变应性鼻炎或非变应性鼻炎，进一步更加优选为变应性鼻炎。变应性鼻炎可以为常年性变应性鼻炎，也可以为季节性变应性鼻炎。医疗器具10可以对被认为难以预防或治疗的变应性鼻炎，特别是以屋尘、螨、霉等作为原因的常年性变应性鼻炎发挥优异的预防或治疗效果。
在本实施方式中，复合粒子13能脱离地附着于构成透气性面罩部11的多个片构件之中的、第2透气性片构件112。复合粒子13能脱离地附着的片构件不限定于第2透气性片构件112，也可以为其它透气性片构件。此外，复合粒子13可以能脱离地附着于2个以上透气性片构件。
透气性片构件的每单位面积的复合粒子的合计附着量没有特别限定，合计附着量的下限值通常为1g/m2，优选为2g/m2，进一步优选为3g/m2，进一步更加优选为4g/m2，进一步更加优选为5g/m2，合计附着量的上限值通常为20g/m2，优选为15g/m2，进一步优选为10g/m2。
复合粒子13例如可以经由粘合剂树脂而能脱离地附着于透气性片构件。例如，可以通过在将含有复合粒子13和粘合剂树脂的混合液供给于透气性片构件后，或在含有复合粒子13和粘合剂树脂的混合液中浸渍透气性片构件后，将透气性片构件干燥，从而制造复合粒子13经由粘合剂树脂而能脱离地附着的透气性片构件。此外，通过将含有复合粒子13和粘合剂树脂的混合液供给于透气性片的坯料后，或在含有复合粒子13和粘合剂树脂的混合液中浸渍透气性片的坯料后，将透气性片的坯料干燥，接着从透气性片的坯料切出透气性片构件，从而可以制造复合粒子13经由粘合剂树脂而能脱离地附着的透气性片构件。
混合液所含有的粘合剂树脂的量相对于复合粒子100质量份，优选为20～90质量份，进一步优选为30～85质量份，进一步更加优选为40～80质量份。透气性片构件所含有的粘合剂树脂的量也同样。
透气性片构件的每单位面积的复合粒子和粘合剂树脂的合计附着量没有特别限定，合计附着量的下限值通常为2g/m2，优选为3g/m2，进一步优选为4g/m2，进一步更加优选为5g/m2，进一步更加优选为6g/m2，合计附着量的上限值通常为30g/m2，优选为25g/m2，进一步优选为20g/m2，进一步更加优选为15g/m2。
作为粘合剂树脂，可以将具有粘接性的公知的树脂单独使用1种或组合使用2种以上。作为粘合剂树脂，可举出例如，明胶、阿拉伯树胶、虫胶、达马脂(ダンマル)、榄香脂、山达脂等天然糊料或天然树脂类；甲基纤维素、乙基纤维素、硝化纤维素、羧基甲基纤维素、乙酸酯等半合成糊料或半合成树脂类；间苯二甲酸系、对苯二甲酸系、双酚系、乙烯基酯系的聚酯树脂；乙烯-丙烯酸、乙烯-丙烯酸酯、丙烯酸酯-乙烯基化合物、甲基丙烯酸酯-乙烯基化合物等丙烯酸系共聚树脂；通过甲苯二异氰酸酯、4,4’-二苯基甲烷二异氰酸酯、赖氨酸酯三异氰酸酯等异氰酸酯衍生物或异氰脲酸酯衍生物、与甲苯二异氰酸酯等异氰酸酯衍生物或异氰脲酸酯衍生物、与聚酯多元醇、聚醚多元醇、丙烯酰醇(アクリルロイルオール)、酚醛多元醇(phenolic polyol)等多元醇的反应而形成的氨基甲酸酯系树脂；聚氯乙烯、聚1,1-二氯乙烯等卤代聚合物；聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩乙醛等缩醛系树脂；聚碳酸酯系树脂；乙酸纤维素等纤维素系树脂；聚烯烃系树脂；尿素树脂、三聚氰胺树脂、苯胍胺树脂等氨基树脂等合成糊料或合成树脂类；以聚烷基硅氧烷、聚烷基氢硅氧烷、聚烷基烯基硅氧烷、聚烷基硅酸酯、聚碱烷基硅酸酯(ポリアルカリアルキルシリコネート)、聚烷基苯基硅氧烷等有机硅树脂为代表，包含环氧改性、氨基改性、氨基甲酸酯改性、醇酸改性、丙烯酸改性等改性体、共聚物等的有机硅树脂；或四氟乙烯、1,1-二氟乙烯等的聚合物、这些单体与其它种类单体的共聚物等氟树脂等。其中，从粘接性等观点考虑，优选为氨基甲酸酯系树脂、有机硅树脂，特别优选为氨基甲酸酯系树脂。
可以代替粘合剂树脂或与粘合剂树脂组合，将无机粘合剂单独使用1种或组合使用2种以上。作为无机粘合剂，可举出例如，将硅酸烷基酯、卤化硅、它们的部分水解物等水解性硅化合物分解而获得的生成物、有机聚硅氧烷化合物及其缩聚物、二氧化硅、胶态二氧化硅、水玻璃、硅化合物、磷酸锌等磷酸盐、氧化锌、氧化锆等金属氧化物、磷酸二氢盐、水泥、石膏、石灰、珐琅用釉料等。
医疗器具10的佩戴时间为对鼻炎的预防或治疗有效的时间。对鼻炎的预防或治疗有效的佩戴时间可以根据能脱离地附着于透气性面罩部的复合粒子的量、鼻炎的程度，施与计划等来适当调整。每1次的医疗器具10的佩戴时间通常为30～120分钟，优选为30～90分钟，进一步优选为30～60分钟。每1天的医疗器具10的佩戴次数没有特别限定，通常为1～10次，优选为2～8次，进一步优选为3～6次。医疗器具10的佩戴间隔可以考虑鼻炎的预防或治疗效果的持续期间等来适当调整。将医疗器具10以上述每1次的佩戴时间和上述每1天的佩戴次数向对象的面部佩戴1天的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常为数小时～数天，在将医疗器具10以上述每1次的佩戴时间和上述每1天的佩戴次数向对象的面部佩戴1～2周的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常为1周～2个月。
第2医疗器具
本发明的第2医疗器具是插入到需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内使用的、用于预防或治疗鼻炎的医疗器具。
本发明的第2医药器具具备：插入到对象的鼻腔内的片部；以及附着于上述片部的复合粒子，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。
以下，基于附图说明本发明的第2医疗器具的实施方式。图2是表示本发明的第2医疗器具的一种实施方式的立体图。
如图2所示，本实施方式涉及的医疗器具20具备插入到对象的鼻腔内的片部21、和附着于片部21的复合粒子22。
医疗器具20插入到需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内使用。在将医疗器具20插入到对象的鼻腔内时，为了使插入变得容易，可以使医疗器具20变形。例如，可以将医疗器具20扭拧，使其变形为纸捻状，然后插入到对象的鼻腔内。只要片部21之中的复合粒子22附着的部分插入到对象的鼻腔内，则既可以使医疗器具20的整体插入到对象的鼻腔内，也可以使医疗器具20的一部分插入到对象的鼻腔内，但从鼻腔内除去的容易性的观点考虑，优选医疗器具20的一部分插入到对象的鼻腔内，剩余部分保持在对象的鼻腔外。医疗器具20优选插入直到鼻腔内后方(直到距下鼻点的距离例如为1～10cm，优选为1～8cm的位置)。此外，医疗器具20优选以片部21之中的复合粒子22附着的部分与对象的鼻腔内粘膜接触的方式，插入到对象的鼻腔内。
片部21具有能够插入到对象的鼻腔内的尺寸。片部21的长度通常为50～300mm，优选为100～200mm，片部21的宽度通常为5～40mm，优选为10～20mm。在医疗器具20插入到对象的鼻腔内时，例如，片部21的一部分(例如，长度为1～5cm的部分)不插入到对象的鼻腔内而保持在鼻腔外，片部21的剩余部分插入到对象的鼻腔内。片部21例如为长条状。片部21可以不具有透气性，但优选具有透气性。片部21的透气性可以在插入了医疗器具20的对象能够进行呼吸的范围内适当调整。片部21的透气度例如为5～150cm3/cm2·sec，优选为30～100cm3/cm2·sec。透气度的测定例如按照JIS L10968.27.1A法(Frazier型法)实施。
片部21例如可以通过无纺织物、织物、针织物、具有透气孔的塑料膜等形成。作为构成片部21的纤维，可举出例如，合成纤维、再生纤维、天然纤维等。作为合成纤维，可举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃系纤维、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯系纤维、尼龙等聚酰胺系纤维等。合成纤维可以为芯鞘型纤维等复合纤维。作为再生纤维，可举出例如，人造丝、醋酯纤维等。作为天然纤维，可举出例如，棉等。作为无纺织物，可举出例如，纺粘无纺织物、热粘合无纺织物、水刺无纺织物、热风无纺织物、熔喷无纺织物、针刺无纺织物等。作为织物，可举出例如，纱布等。无纺织物可以为具有2层以上的多层结构。作为这样的多层结构，可举出例如，SS结构(纺粘-纺粘的2层结构)、SMS(纺粘-熔喷-纺粘的3层结构)等。
复合粒子22包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。关于复合粒子，适用上述说明。
复合粒子22可以以能够通过将医疗器具20插入到鼻腔内的对象的呼吸而脱离的方式附着于片部21，也可以以不通过将医疗器具20插入到鼻腔内的对象的呼吸而脱离的方式附着于片部21。
如果医疗器具20插入到对象的鼻腔内，则附着于片部21的复合粒子22接触或附着于对象的鼻腔内粘膜。因此，即使不利用对象的呼吸，也能够向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子22，由此，可以预防或治疗对象的鼻炎。
适用医疗器具20的对象只要需要预防或治疗鼻炎，就没有特别限定，通常为鼻炎患者，优选为变应性鼻炎患者。
适用医疗器具20的鼻炎只要在鼻粘膜产生炎症，具有喷嚏、鼻涕、鼻塞等症状，就没有特别限制。作为适用医疗器具20的鼻炎，可举出例如，感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎缩性鼻炎、特异性肉芽肿性鼻炎等。适用医疗器具20的鼻炎优选为感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎等。适用医疗器具20的鼻炎优选为过敏性非感染性鼻炎，进一步优选为变应性鼻炎或非变应性鼻炎，进一步更加优选为变应性鼻炎。变应性鼻炎可以为常年性变应性鼻炎，也可以为季节性变应性鼻炎。医疗器具20可以对被认为难以预防或治疗的变应性鼻炎，特别是以屋尘、螨、霉等作为原因的常年性变应性鼻炎发挥优异的预防或治疗效果。
在复合粒子22以能够通过将医疗器具20插入到鼻腔内的对象的呼吸而脱离的方式附着于片部21的情况下，如果将医疗器具20插入到鼻腔内的对象进行呼吸，则附着于片部21的多个复合粒子22之中的一部分脱离，附着于对象的鼻腔内粘膜。因此，可以利用将医疗器具20插入到鼻腔内的对象的呼吸，向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子22，由此，可以预防或治疗对象的鼻炎。
片部21的每单位面积的复合粒子的合计附着量没有特别限定，合计附着量的下限值通常为1g/m2，优选为2g/m2，进一步优选为3g/m2，进一步更加优选为4g/m2，进一步更加优选为5g/m2，合计附着量的上限值通常为20g/m2，优选为15g/m2，进一步优选为10g/m2。
复合粒子22例如可以经由粘合剂树脂而附着于片部21。例如，通过将含有复合粒子22和粘合剂树脂的混合液供给于片构件后，或在含有复合粒子22和粘合剂树脂的混合液中浸渍片构件后，将片构件干燥，从而可以制造复合粒子22经由粘合剂树脂而附着的片部21。此外，通过在将含有复合粒子22和粘合剂树脂的混合液供给于片的坯料后，或在含有复合粒子22和粘合剂树脂的混合液中浸渍片的坯料后，将片的坯料干燥，接着从片的坯料切出片构件，从而可以制造复合粒子22经由粘合剂树脂而附着的片部21。
混合液所含有的粘合剂树脂的量相对于复合粒子100质量份，优选为20～90质量份，进一步优选为30～85质量份，进一步更加优选为40～80质量份。片部21所含有的粘合剂树脂的量也同样。
片部21的每单位面积的复合粒子和粘合剂树脂的合计附着量没有特别限定，合计附着量的下限值通常为2g/m2，优选为3g/m2，进一步优选为4g/m2，进一步更加优选为5g/m2，进一步更加优选为6g/m2，合计附着量的上限值通常为30g/m2，优选为25g/m2，进一步优选为20g/m2，进一步更加优选为15g/m2。
作为粘合剂树脂，可以将具有粘接性的公知的树脂单独使用1种或组合使用2种以上。粘合剂树脂的具体例与关于第1医疗器具记载的具体例同样。
可以代替粘合剂树脂或与粘合剂树脂组合，将无机粘合剂单独使用1种或组合使用2种以上。无机粘合剂的具体例与关于第1医疗器具记载的具体例同样。
医疗器具20的鼻腔内插入时间为对鼻炎的预防或治疗有效的时间。对鼻炎的预防或治疗有效的插入时间可以根据附着于片部21的复合粒子22的量、鼻炎的程度、施与计划等来适当调整。每1次的医疗器具20的鼻腔内插入时间通常为10～60分钟，优选为20～60分钟，进一步优选为30～45分钟。每1天的医疗器具20的鼻腔内插入次数没有特别限定，通常为1～3次，优选为1～2次，进一步优选为1次。医疗器具20的鼻腔内插入间隔可以考虑鼻炎的预防或治疗效果的持续期间等来适当调整。将医疗器具20以上述每1次的插入时间和上述每1天的插入次数插入到对象的鼻腔内1天的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常为数小时～数天，将医疗器具20以上述每1次的插入时间和上述每1天的插入次数插入到对象的鼻腔内1～2周的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常为1周～2个月。
方法
本发明的方法为预防或治疗鼻炎的方法。
本发明的方法包含向需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子的工序，上述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上金属粒子、和1个以上磷酸钙粒子。关于复合粒子，适用上述说明。
适用本发明的方法的对象只要需要预防或治疗鼻炎，就没有特别限定，通常为鼻炎患者，优选为变应性鼻炎患者。
适用本发明的方法的鼻炎只要在鼻粘膜产生炎症，具有喷嚏、鼻涕、鼻塞等症状，就没有特别限定。作为适用本发明的方法的鼻炎，可举出例如，感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎、刺激性鼻炎、萎缩性鼻炎、特异性肉芽肿性鼻炎等。适用本发明的方法的鼻炎优选为感染性鼻炎、过敏性非感染性鼻炎等。适用本发明的方法的鼻炎优选为过敏性非感染性鼻炎，进一步优选为变应性鼻炎或非变应性鼻炎，进一步更加优选为变应性鼻炎。变应性鼻炎可以为常年性变应性鼻炎，也可以为季节性变应性鼻炎。本发明的方法可以对被认为难以预防或治疗的变应性鼻炎，特别是以屋尘、螨、霉等作为原因的常年性变应性鼻炎发挥优异的预防或治疗效果。
复合粒子的施与量为对鼻炎的预防或治疗有效的量。对鼻炎的预防或治疗有效的量可以根据复合粒子的施与剂型、鼻炎的程度、施与计划等来适当调整。每1次的复合粒子的施与量通常为0.1～10μg，优选为0.2～5μg，进一步优选为0.4～4μg。每1天的复合粒子的施与次数没有特别限定，但通常为1～5次，优选为1～3次，进一步优选为1～2次。复合粒子的施与间隔可以考虑鼻炎的预防或治疗效果的持续期间等来适当调整。将复合粒子以上述每1次的施与量和上述每1天的施与次数向对象施与1天的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常是数小时～数天，将复合粒子以上述每1次的施与量和上述每1天的施与次数向对象施与1～2周的情况下估算的鼻炎的预防或治疗效果的持续期间虽然存在对象的个体差异，但通常为1周～2个月。
本发明的方法的一种实施方式中，在施与工序中，通过将本发明的医药制剂向对象的鼻腔内粘膜施与，从而向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子。
本发明的方法的一种实施方式中，在施与工序中，通过将本发明的第1医疗器具佩戴于对象的面部，从而向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子。
本发明的方法的一种实施方式中，在施与工序中，通过将本发明的第2医疗器具插入到对象的鼻腔内，从而向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子。
实施例
以下，基于制造例和试验例进一步详细地说明本发明。但是，本发明的范围不受这些制造例和试验例限定。
制造例1：复合粒子的制造
本制造例中，使用氧化钛粉末、银粉末和羟基磷灰石粉末作为原料粉末，制造包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子和1个以上羟基磷灰石粒子的复合粒子。
本制造例中，制造2种复合粒子M1和M2。复合粒子M1和M2在氧化钛、银和羟基磷灰石的含有比方面不同。复合粒子M1和M2与株式会社信州セラミックス制造和销售的“アースプラス(earthplus)”(商标)同样地操作而制造。复合粒子M1和M2的制造委托给株式会社信州セラミックス。
准备表1所示的原料粉末。氧化钛粉末的粒径为使用透射电子显微镜(TEM)或扫描电子显微镜(SEM)测定的值，银粉末的粒径是基于比表面积算出的值，羟基磷灰石粉末的粒径为通过激光衍射/散射法测定的值。由于预先将银粉末冷冻保存直到使用，因此银粉末所包含的银粒子的凝集被抑制了。
表1：原料粉末
锐钛矿型氧化钛粉末 羟基磷灰石粉末 银粉末
CAS No. 13463-67-7 10103-46-5 7440-22-4
纯度 95重量％以上 95重量％以上 95重量％以上
形状 粉体 粉体 粉体
颜色 白 白 -
气味 无 无 无
比重 3.9 2.7 10.5
一次粒子的粒径 0.03～0.1μm 0.1～0.2μm 1.1～1.9μm
二次粒子的粒径 1～2μm 4～5μm -
pH 6～8 - -
熔点 1823℃以上 1670℃以上 962℃以上
通过使用市售的湿式珠磨机(アシザワ·ファインテック株式会社制“スターミルLME”)，将氧化钛粉末、银粉末、羟基磷灰石粉末和多元羧酸系分散剂在水中混合，将氧化钛粉末所包含的1个以上氧化钛粒子、银粉末所包含的1个以上银粒子、和羟基磷灰石粉末所包含的1个以上羟基磷灰石粒子复合化，制造出复合粒子的悬浮液(浆料)。所使用的湿式珠磨机可以一边使原料粉末所包含的氧化钛粒子、银粒子和羟基磷灰石粒子分散一边微粉碎，进行微粒化直到纳米粒子或亚微米粒子，并且可以将微粒化了的粒子复合化。
使用了湿式珠磨机的粒子复合化的条件如下所述。
原料粉末的合计添加量：4kg以上
料筒容积：3.3L
珠：氧化锆制珠(直径0.5mm，质量0.37mg)
液体的流量：2L/分钟
料筒内的叶片的圆周速度：540m/分钟
液体温度：35～45℃
每1kg原料粉末的混合时间：30～40分钟(约36分钟)
氧化钛粉末、银粉末和羟基磷灰石粉末的合计配合量相对于水65质量份，调整为35质量份。多元羧酸系分散剂的配合量相对于氧化钛粉末、银粉末和羟基磷灰石粉末的合计配合量35质量份，调整为0.5质量份。
复合粒子M1的制造中，将氧化钛粉末的配合量相对于银粉末1质量份调整为约160质量份(155～165质量份)，将羟基磷灰石粉末的配合量相对于银粉末1质量份调整为约40质量份(39～41质量份)。
复合粒子M2的制造中，将氧化钛粉末的配合量相对于银粉末1质量份调整为约30质量份(29～31质量份)，将羟基磷灰石粉末的配合量相对于银粉末1质量份调整为约3质量份(2.5～3.5质量份)。
通过将复合粒子的悬浮液(浆料)干燥，制造出复合粒子M1和M2。通过动态光散射法测定的复合粒子M1和M2的粒径为200～500nm。通过动态光散射法以体积基准测定的复合粒子M1和M2的中间粒径(d50)为约300nm。由动态光散射法得到的粒径使用市售的动态光散射式粒径分布测定装置，具体而言使用动态光散射式Nanotrac粒径分布测定装置“UPA-EX150”(日机装株式会社制)测定。
制造例2：复合粒子附着无纺织物的制造
在制造例1中获得的复合粒子M1的悬浮液(浆料)中加入粘合剂树脂而调制混合液后，将聚酯制纺粘无纺织物浸渍于混合液，使混合液含浸于无纺织物。浸渍后，从混合液取出无纺织物，用辊按压而挤出剩余的混合液。按压后，将无纺织物在约130℃下干燥约1分钟，制造出复合粒子附着无纺织物N1。作为粘合剂树脂，使用了氨基甲酸酯系树脂(C3H7NO2/NH2COOC2H5)。
通过调整混合液中的复合粒子M1和粘合剂树脂的浓度，从而将复合粒子附着无纺织物N1的每单位面积的复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)调整为4g/m2、6g/m2、8g/m2或10g/m2。
4g/m2的详细内容为氧化钛2.27g/m2，羟基磷灰石0.571g/m2，银0.014g/m2，粘合剂树脂1.14g/m2。
6g/m2的详细内容为氧化钛3.41g/m2，羟基磷灰石0.857g/m2，银0.021g/m2，粘合剂树脂1.71g/m2。
8g/m2的详细内容为氧化钛4.54g/m2，羟基磷灰石1.143g/m2，银0.029g/m2，粘合剂树脂2.29g/m2。
10g/m2的详细内容为氧化钛5.68g/m2，羟基磷灰石1.428g/m2，银0.036g/m2，粘合剂树脂2.86g/m2。
代替复合粒子M1的悬浮液而使用了复合粒子M2的悬浮液，除这点以外，与上述同样地操作，制造出复合粒子附着无纺织物N2。
通过调整混合液中的复合粒子M2和粘合剂树脂的浓度，从而将复合粒子附着无纺织物N2的每单位面积的复合粒子M2和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)调整为13.5g/m2。
13.5g/m2的详细内容为氧化钛6.525g/m2，羟基磷灰石0.750g/m2，银0.225g/m2，粘合剂树脂6.00g/m2。
将复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)为4g/m2的复合粒子附着无纺织物N1用电子显微镜观察。将电子显微镜观察结果示于图3～5中。图3表示500倍下的观察结果，图4表示5000倍下的观察结果，图5表示20000倍下的观察结果。如图3～图5所示，确认到复合粒子M1附着于无纺织物。另外，作为对照，将复合粒子未附着的无纺织物的电子显微镜观察结果示于图6和图7中。图6表示500倍下的观察结果，图7表示1000倍下的观察结果。
制造例3：复合粒子附着片的制造
将制造例2中制造的复合粒子附着无纺织物切断，制造出宽度1cm×长度10cm的长条状的复合粒子附着片。作为复合粒子附着无纺织物，使用了复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)为4g/m2的复合粒子附着无纺织物N1。
制造例4：复合粒子附着面罩的制造
从外部空气侧按顺序依次叠层聚丙烯纺粘无纺织物、聚丙烯熔喷无纺织物、复合粒子附着无纺织物和聚丙烯纺粘无纺织物，制造出复合粒子附着面罩。作为复合粒子附着无纺织物，使用了复合粒子M2和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)为13.5g/m2的复合粒子附着无纺织物N2。
制造例5：含有复合粒子的软膏的制造
将医疗用凡士林(健荣制药株式会社制的日本药典白色凡士林)和复合粒子M1混合，制造出含有1重量％的复合粒子M1的软膏。
试验例1～6
试验例1～6中，将罹患常年性的变应性鼻炎的6名患者(男性2名和女性4名)作为被检者(参照表2)。6名被检者全体在清扫和整理被褥时几乎每次都发生作为变应性鼻炎的主要症状的喷嚏、鼻涕和鼻塞(以下称为“3主征”)。
表2：被检者
Figure BDA0002086974750000361
AD：特应性皮炎
以下示出各被检者的既往史。
[被检者No.1]
从17年前，发作常年性的变应性鼻炎。到现在为止，使用了多个变应性鼻炎用的标准药剂，但全部都没有满意的效果。使用药剂为抗组胺剂、白三烯拮抗剂、血管收缩剂、鼻腔内类固醇喷雾药、类固醇内服药、各种中药等。这些药剂的效果和持续性都弱，为稍微缓和症状的程度。
[被检者No.2]
从16年前，发作常年性的变应性鼻炎。到现在为止，使用了多个变应性鼻炎用的标准药剂，但全部都没有满意的效果。
[被检者No.3]
从16年前，发作常年性的变应性鼻炎。也罹患哮喘和食物变应。
[被检者No.4]
从40年前，发作常年性的变应性鼻炎。到现在为止，使用了多个变应性鼻炎用的标准药剂，但全部都没有满意的效果。
[被检者No.5]
从19年前，发作常年性的变应性鼻炎。到现在为止，使用了多个变应性鼻炎用的标准药剂，但全部都没有满意的效果。
[被检者No.6]
从19年前，发作常年性的变应性鼻炎。到现在为止，使用了多个变应性鼻炎用的标准药剂，但全部都没有满意的效果。
试验例1：复合粒子附着面罩的变应性鼻炎预防效果
本试验例中，对制造例4中制造的复合粒子附着面罩的变应性鼻炎预防效果进行了评价。
对各被检者进行了以下试验。
[试验A-1]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者都不佩戴任何面罩。
清扫开始～清扫结束：使各被检者都不佩戴任何面罩，使清扫开始，在清扫开始60分钟后，使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：在都不佩戴任何面罩的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验B-1]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者佩戴通常的医疗用面罩(手术面罩)。
清扫开始～清扫结束：在使各被检者佩戴通常的医疗用面罩的状态下，使清扫开始，在清扫开始60分钟后，使清扫结束。在清扫结束时将面罩取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在都不佩戴任何面罩的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验C-1]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者佩戴复合粒子附着面罩。
清扫开始～清扫结束：在使各被检者佩戴复合粒子附着面罩的状态下，使清扫开始，在清扫开始60分钟后，使清扫结束。在清扫结束时将面罩取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在都不佩戴任何面罩的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
另外，以下事项在各试验中是共同的。
在对同一被检者实施试验A-1、试验B-1和试验C-1时，试验的间隔留出3天以上。
清扫的开始时刻为上午10点。
清扫的内容为采用吸尘器进行的8块榻榻米左右的卧室的清扫、整理被褥、书籍整理和桌上擦拭。
3主征的评价将鼻アレルギー診療ガイドライン(鼻变应诊疗手册)2016年版(修订第8版)(鼻アレルギー診療ガイドライン制作委员会著，株式会社ライフ·サイエンス发行)的评价基准如下那样变更来进行。
将鼻アレルギー診療ガイドライン的评价基准示于表3中。
表3：鼻アレルギー診療ガイドライン的评价基准
Figure BDA0002086974750000381
本试验中，由于对清扫结束～清扫结束12小时后的12小时中的3主征进行评价，因此将鼻アレルギー診療ガイドライン的评价基准如表4所示那样变更。
表4：本试验中的评价基准
Figure BDA0002086974750000391
将试验A-1、试验B-1和试验C-1的结果示于表5中。
表5：试验A-1、试验B-1和试验C-1的结果
Figure BDA0002086974750000392
使用了复合粒子附着面罩的试验C-1与任何面罩都不使用的试验A-1和使用了通常的医疗用面罩的试验B-1相比，各被检者中的变应性鼻炎的3主征的出现具有显著性差异地被抑制。此外，虽然存在被检者的个体差异，但在取下复合粒子附着面罩后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天。
由此表明了复合粒子附着面罩具有变应性鼻炎预防效果。
可以认为通过各被检者的呼吸而从复合粒子附着面罩脱离并被吸入到鼻腔内而附着于鼻腔内粘膜的复合粒子通过将鼻腔内粘膜上的屋尘、螨、霉、花粉等变应原(抗原蛋白质)失活(分解)，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应，从而发挥复合粒子附着面罩的变应性鼻炎预防效果。
但是，虽然存在被检者的个体差异，但在取下复合粒子附着面罩后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天暗示出并不是仅仅鼻腔内粘膜上的变应原(抗原蛋白质)的失活(分解)参与复合粒子附着面罩的变应性鼻炎预防效果。
可以认为在复合粒子附着面罩的变应性鼻炎预防效果中，附着于鼻腔内粘膜的复合粒子具有参与使鼻腔内粘膜上的变应原受体改性，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应的可能性。
试验例2：复合粒子附着面罩的变应性鼻炎治疗效果
本试验例中，对制造例4中制造的复合粒子附着面罩的变应性鼻炎治疗效果进行了评价。
对各被检者进行了以下试验。
[试验A-2]
清扫开始～3主征出现：使各被检者都不佩戴任何面罩，使清扫开始。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现后也使清扫继续，在3主征出现60分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：在都不佩戴任何面罩的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验B-2]
清扫开始～3主征出现：使各被检者都不佩戴任何面罩，使清扫开始。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现后也使清扫继续，在3主征出现10分钟后使其佩戴通常的医疗用面罩(手术面罩)，在3主征出现60分钟后使清扫结束。在清扫结束时将面罩取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在都不佩戴任何面罩的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验C-2]
清扫开始～3主征出现：使各被检者都不佩戴任何面罩，使清扫开始。在各被检者中，清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现后也使清扫继续，在3主征出现10分钟后使其佩戴复合粒子附着面罩，在3主征出现60分钟后使清扫结束。在清扫结束时将面罩取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在都不佩戴任何面罩的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
另外，以下事项在各试验中是共同的。
在对同一被检者实施试验A-2、试验B-2和试验C-2时，试验的间隔留出3天以上。
清扫的开始时刻为上午10点。
清扫的内容为采用吸尘器进行的8块榻榻米左右的卧室的清扫、整理被褥、书籍整理和桌上擦拭。
3主征的评价将鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版(修订第8版)(鼻アレルギー診療ガイドライン制作委员会著，株式会社ライフ·サイエンス发行)的评价基准如上述那样变更来进行。
将试验A-2、试验B-2和试验C-2的结果示于表6中。
表6：试验A-2、试验B-2和试验C-2的结果
Figure BDA0002086974750000421
使用了复合粒子附着面罩的试验C-2与任何面罩都不使用的试验A-2和使用了通常的医疗用面罩的试验B-2相比，各被检者中的变应性鼻炎的3主征的持续具有显著性差异地被抑制。此外，虽然存在被检者的个体差异，但取下复合粒子附着面罩后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天。
由此表明了复合粒子附着面罩具有变应性鼻炎治疗效果。
可以认为通过各被检者的呼吸而从复合粒子附着面罩脱离并被吸入到鼻腔内而附着于鼻腔内粘膜的复合粒子通过将鼻腔内粘膜上的屋尘、螨、霉、花粉等变应原(抗原蛋白质)失活(分解)，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应，从而发挥复合粒子附着面罩的变应性鼻炎治疗效果。
但是，虽然存在被检者的个体差异，但取下复合粒子附着面罩后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天，这暗示出并不是仅仅鼻腔内粘膜上的变应原(抗原蛋白质)的失活(分解)参与复合粒子附着面罩的变应性鼻炎治疗效果。
可以认为在复合粒子附着面罩的变应性鼻炎治疗效果中，附着于鼻腔内粘膜的复合粒子具有参与使鼻腔内粘膜上的变应原受体改性，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应的可能性。
试验例3：含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎预防效果
本试验例中，对制造例5中制造的含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎预防效果进行了评价。
对各被检者进行了以下试验。
[试验A-3]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者的鼻腔内粘膜不涂布任何软膏。
清扫开始～清扫结束：使各被检者开始清扫，在清扫开始30分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验B-3]
清扫开始30分钟前～清扫开始：在清扫开始30分钟前，将含有复合粒子的软膏的制造所使用的医疗用凡士林(不含复合粒子)0.1g用棉棒涂布于各被检者的鼻腔内粘膜(距下鼻点为约5cm)。
清扫开始～清扫结束：使各被检者开始清扫，在清扫开始30分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验C-3]
清扫开始30分钟前～清扫开始：在清扫开始30分钟前，将含有复合粒子的软膏0.1g用棉棒涂布于各被检者的鼻腔内粘膜(距下鼻点为约5cm)。
清扫开始～清扫结束：使各被检者开始清扫，清扫开始30分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
另外，以下事项在各试验中是共同的。
在对同一被检者实施试验A-3、试验B-3和试验C-3时，试验的间隔留出3天以上。
清扫的开始时刻为上午10点。
清扫的内容为采用吸尘器进行的8块榻榻米左右的卧室的清扫、整理被褥、书籍整理和桌上擦拭。
3主征的评价将鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版(修订第8版)(鼻アレルギー診療ガイドライン制作委员会著，株式会社ライフ·サイエンス发行)的评价基准如上述那样变更来进行。
将试验A-3、试验B-3和试验C-3的结果示于表7中。
表7：试验A-3、试验B-3和试验C-3的结果
Figure BDA0002086974750000441
使用了含有复合粒子的软膏的试验C-3与任何软膏都不使用的试验A-3和使用了通常的医疗用凡士林的试验B-3相比，各被检者中的变应性鼻炎的3主征的出现具有显著性差异地被抑制。此外，虽然存在被检者的个体差异，但在涂布含有复合粒子的粉末后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天。
由此表明了含有复合粒子的软膏具有变应性鼻炎预防效果。
可以认为涂布于鼻腔内粘膜的含有复合粒子的软膏中的复合粒子通过将鼻腔内粘膜上的屋尘、螨、霉、花粉等变应原(抗原蛋白质)失活(分解)，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应，从而发挥含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎预防效果。
但是，虽然存在被检者的个体差异，但在涂布含有复合粒子的软膏后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天，这暗示出并不是仅仅鼻腔内粘膜上的变应原(抗原蛋白质)的失活(分解)参与含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎预防效果。
可以认为在含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎预防效果中，例如，附着于鼻腔内粘膜的复合粒子具有参与使鼻腔内粘膜上的变应原受体改性，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应的可能性。
试验例4：含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎治疗效果
本试验例中，对制造例5中制造的含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎治疗效果进行了评价。
对各被检者进行了以下试验。
[试验A-4]
清扫开始～3主征出现：使各被检者的鼻腔内粘膜都不涂布任何软膏地开始清扫。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现后也使清扫继续，3主征出现40分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验B-4]
清扫开始～3主征出现：使各被检者的鼻腔内粘膜都不涂布任何软膏地开始清扫。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现后也使清扫继续，在3主征出现10分钟后将含有复合粒子的软膏的制造所使用的医疗用凡士林(不含复合粒子)0.1g用棉棒涂布于鼻腔内粘膜(距下鼻点为约5cm)，在3主征出现40分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验C-4]
清扫开始～3主征出现：使各被检者的鼻腔内粘膜都不涂布任何软膏地开始清扫。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现10分钟后将含有复合粒子的软膏0.1g用棉棒涂布于鼻腔内粘膜(距下鼻点为约5cm)，在3主征出现40分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
另外，以下事项在各试验中是共同的。
在对同一被检者实施试验A-4、试验B-4和试验C-4时，试验的间隔留出3天以上。
清扫的开始时刻为上午10点。
清扫的内容为采用吸尘器进行的8块榻榻米左右的卧室的清扫、整理被褥、书籍整理和桌上擦拭。
3主征的评价将鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版(修订第8版)(鼻アレルギー診療ガイドライン制作委员会著，株式会社ライフ·サイエンス发行)的评价基准如上述那样变更来进行。
将试验A-4、试验B-4和试验C-4的结果示于表8中。
表8：试验A-4、试验B-4和试验C-4的结果
Figure BDA0002086974750000461
使用了含有复合粒子的软膏的试验C-4与任何软膏都不使用的试验A-4和使用了通常的医疗用凡士林的试验B-4相比，各被检者中的变应性鼻炎的3主征的持续具有显著性差异地被抑制。此外，虽然存在被检者的个体差异，但在涂布含有复合粒子的软膏后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天。
由此表明了含有复合粒子的软膏具有变应性鼻炎治疗效果。
可以认为涂布于鼻腔内粘膜的含有复合粒子的软膏中的复合粒子通过将鼻腔内粘膜上的屋尘、螨、霉、花粉等变应原(抗原蛋白质)失活(分解)，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应，从而发挥含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎治疗效果。
但是，虽然存在被检者的个体差异，但在涂布含有复合粒子的软膏后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天，这暗示出并不是仅仅鼻腔内粘膜上的变应原(抗原蛋白质)的失活(分解)参与含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎治疗效果。
可以认为在含有复合粒子的软膏的变应性鼻炎治疗效果中，附着于鼻腔内粘膜的复合粒子具有参与使鼻腔内粘膜上的变应原受体改性，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应的可能性。
试验例5：复合粒子附着片的变应性鼻炎预防效果
本试验例中，对制造例3中制造的复合粒子附着片的变应性鼻炎预防效果进行了评价。
对各被检者进行了以下试验。
[试验A-5]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者的鼻腔内什么也不插入。
清扫开始～清扫结束：使各被检者开始清扫，在清扫开始30分钟后使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：在鼻腔内什么也不插入的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验B-5]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者在清扫开始30分钟前，将制造复合粒子附着片所使用的无纺织物(不含复合粒子)插入到鼻腔内后方(下鼻甲，日文原文：下鼻甲介)(距下鼻点为约1～8cm)。
清扫开始～清扫结束：使各被检者开始清扫，在清扫开始30分钟后使清扫结束。在清扫结束时将无纺织物取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在鼻腔内什么也不插入的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验C-5]
清扫开始30分钟前～清扫开始：使各被检者在清扫开始30分钟前，将复合粒子附着片插入到鼻腔内后方(下鼻甲介)(距下鼻点为约1～8cm)。
清扫开始～清扫结束：使各被检者开始清扫，在清扫开始30分钟后使清扫结束。在清扫结束时将复合粒子附着片取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在鼻腔内什么也不插入的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
另外，以下事项在各试验中是共同的。
在对同一被检者实施试验A-5、试验B-5和试验C-5时，试验的间隔留出3天以上。
清扫的开始时刻为上午10点。
清扫的内容为采用吸尘器进行的8块榻榻米左右的卧室的清扫、整理被褥、书籍整理和桌上擦拭。
3主征的评价是将鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版(修订第8版)(鼻アレルギー診療ガイドライン制作委员会著，株式会社ライフ·サイエンス发行)的评价基准如上述那样变更来进行。
将试验A-5、试验B-5和试验C-5的结果示于表9中。
表9：试验A-5、试验B-5和试验C-5的结果
Figure BDA0002086974750000481
使用了复合粒子附着片的试验C-5与任何片都不使用的试验A-5和使用了通常的无纺织物(不含复合粒子)的试验B-5相比，各被检者中的变应性鼻炎的3主征的出现具有显著性差异地被抑制。此外，虽然存在被检者的个体差异，但取下复合粒子附着片后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天。
由此表明了复合粒子附着片具有变应性鼻炎预防效果。
可以认为复合粒子附着片之中的与鼻腔内粘膜接触的部分所存在的复合粒子、和通过各被检者的呼吸而从复合粒子附着片脱离并附着于鼻腔内粘膜的复合粒子的一者或两者通过将鼻腔内粘膜上的屋尘、螨、霉、花粉等变应原(抗原蛋白质)失活(分解)，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应，从而发挥复合粒子附着片的变应性鼻炎预防效果。
虽然存在被检者的个体差异，但在取下复合粒子附着片后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天，这暗示出并不是仅仅鼻腔内粘膜上的变应原(抗原蛋白质)的失活(分解)参与复合粒子附着片的变应性鼻炎预防效果。
可以认为在复合粒子附着片的变应性鼻炎预防效果中，接触或附着于鼻腔内粘膜的复合粒子具有参与使鼻腔内粘膜上的变应原受体改性，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应的可能性。
试验例6：复合粒子附着片的变应性鼻炎治疗效果
本试验例中，对制造例3中制造的复合粒子附着片的变应性鼻炎治疗效果进行了评价。
对各被检者进行了以下试验。
[试验A-6]
清扫开始～3主征出现：使各被检者在鼻腔内什么也不插入，使清扫开始。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现40分钟后，使清扫结束。
清扫结束～清扫结束12小时后：在鼻腔内什么也不插入的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验B-6]
清扫开始～3主征出现：使各被检者鼻腔内什么也不插入，使清扫开始。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现10分钟后，将制造复合粒子附着片所使用的无纺织物(不含复合粒子)插入到鼻腔内后方(下鼻甲介)(距下鼻点为约1～8cm)，在3主征出现40分钟后，使清扫结束。在清扫结束时将无纺织物取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在鼻腔内什么也不插入的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
[试验C-6]
清扫开始～3主征出现：使各被检者鼻腔内什么也不插入，使清扫开始。在各被检者中，在清扫开始10～30分钟后3主征出现了。
3主征出现～清扫结束：使各被检者在3主征出现10分钟后使复合粒子附着片插入到鼻腔内后方(下鼻甲介)(距下鼻点为约1～8cm)，在3主征出现40分钟后，使清扫结束。在清扫结束时将复合粒子附着片取下。
清扫结束～清扫结束12小时后：在鼻腔内什么也不插入的状态下，对各被检者中的变应性鼻炎的3主征进行了评价。
另外，以下事项在各试验中是共同的。
在对同一被检者实施试验A-6、试验B-6和试验C-6时，试验的间隔留出3天以上。
清扫的开始时刻为上午10点。
清扫的内容为8块榻榻米左右的卧室的采用吸尘器进行的清扫、整理被褥、书籍整理和桌上擦拭。
3主征的评价将鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版(修订第8版)(鼻アレルギー診療ガイドライン制作委员会著，株式会社ライフ·サイエンス发行)的评价基准如上述那样变更来进行。
将试验A-6、试验B-6和试验C-6的结果示于表10中。
表10：试验A-6、试验B-6和试验C-6的结果
Figure BDA0002086974750000501
使用了复合粒子附着片的试验C-6与任何无纺织物都不使用的试验A-6和使用了通常的无纺织物(不含复合粒子)的试验B-6相比，各被检者中的变应性鼻炎的3主征的持续具有显著性差异地被抑制。此外，虽然存在被检者的个体差异，但在取下复合粒子附着片后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天。
由此表明了复合粒子附着片具有变应性鼻炎治疗效果。
可以认为复合粒子附着片之中的与鼻腔内粘膜接触的部分所存在的复合粒子、和通过各被检者的呼吸而从复合粒子附着片脱离并附着于鼻腔内粘膜的复合粒子的一者或两者通过将鼻腔内粘膜上的屋尘、螨、霉、花粉等变应原(抗原蛋白质)失活(分解)，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应，从而发挥复合粒子附着片的变应性鼻炎治疗效果。
但是，虽然存在被检者的个体差异，但在取下复合粒子附着片后，变应性鼻炎的3主征的出现抑制效果被维持了数小时～数天，这暗示出并不是仅仅鼻腔内粘膜上的变应原(抗原蛋白质)的失活(分解)参与复合粒子附着片的变应性鼻炎治疗效果。
可以认为在复合粒子附着片的变应性鼻炎治疗效果中，接触或附着于鼻腔内粘膜的复合粒子具有参与使鼻腔内粘膜上的变应原受体改性，抑制鼻腔内粘膜上的抗原抗体反应的可能性。
试验例7
由与制造例2同样地操作而制造的、将复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)调整到4g/m2的聚酯制水刺无纺织物(ユウホウ株式会社制“S0040”，目付量40g/m2)，制作出具有1cm×5cm的尺寸的试验片S1～S3。
将试验片S1～S3在160℃下热处理5分钟后，加入到生理盐水30mL中，在37℃恒温室中静置2小时。从生理盐水取出无纺织物后，将生理盐水用膜滤器(孔径0.1μm)过滤。
将滤液所包含的钛离子和银离子用等离子体质谱分析装置(アジレント·テクノロジー株式会社制“Agilent 7800”)定量。此外，不将试验片加入到生理盐水30mL中，与上述进行同样的定量，将其设为对照。各个定量进行3次，求出3次的定量值的平均值。另外，检测下限值为1.0ppb。
将定量结果示于表11和表12中。
表11：滤液中的钛离子的定量结果(单位：ppb)
Figure BDA0002086974750000521
表12：滤液中的银离子的定量结果(单位：ppb)
Figure BDA0002086974750000522
将过滤后的膜滤器用氢氟酸和硝酸的混合液溶解，进行了微波处理后，将溶解液所包含的钛元素和银元素用等离子体发光分析装置(株式会社日立ハイテクサイエンス制“PS3520UVDDII”)定量。此外，不将试验片加入到生理盐水30mL中，与上述进行同样的定量，将其设为对照。各个定量进行3次，求出3次的定量值的平均值。另外，检测下限值为1μg。
将定量结果示于表13和表14中。
表13：钛元素的定量结果(单位：μg)
Figure BDA0002086974750000523
表14:银元素的定量结果(单位:μg)
Figure BDA0002086974750000531
1个试验片(尺寸：1cm×5cm)中的附着成分量的计算值为氧化钛1.13×10-3(g)，羟基磷灰石2.94×10-4(g)，银7.55×10-6(g)，粘合剂树脂5.71×10-4(g)，因此上述结果显示出：即使将试验片浸渍在生理盐水中，大部分的氧化钛和银也残存于无纺织物。因此，在复合粒子附着片被插入到鼻腔内的患者中，即使产生鼻涕，大部分的复合粒子也不溶出或脱落，而残存于片，因此，可以认为复合粒子附着片可以持续地发挥鼻炎的预防效果或治疗效果。
试验例8
由与制造例2同样地操作而制造的、将复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)调整为4g/m2的聚酯制水刺无纺织物(ユウホウ株式会社制“S0040”，目付量40g/m2)，制作出具有1cm×5cm的尺寸的试验片S4。
将试验片S4在160℃下热处理5分钟后，加入到生理盐水30mL中，在37℃恒温室中静置2小时。从生理盐水取出无纺织物后，将生理盐水用膜滤器(孔径0.1μm)过滤。
将过滤后的膜滤器用扫描电子显微镜(SEM)观察。此外，不将试验片加入到生理盐水30mL中，与上述进行同样的观察，将其设为对照。
将SEM观察结果示于图8～图13中。
图8表示对照的SEM观察结果(10000倍)。如图8所示，对照中，在膜滤器上观察不到粒子。
图9～图13表示被膜滤器捕捉的粒子的SEM观察结果(3000倍或5000倍)。如图9～13所示，在将复合粒子附着无纺织物浸渍于生理盐水的情况下，在膜滤器上观察到粒子。另外，图9～13中的比例尺表示5μm。
关于图9和图12所示的粒子，使用能量分散型X射线分光器(EDS)，通过特性X射线实施Ti元素、Ag元素、P元素和Ca元素的元素映射(X射线映射)，分析了各元素的分布。
将分析结果示于图14和图15中。
图14表示与图9所示的粒子有关的元素映射的分析结果，图15表示与图12所示的粒子有关的元素映射的分析结果。如图14和图15所示，确认到Ti元素、Ag元素、P元素和Ca元素分布在粒子整体。由此确认到包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子、和1个以上羟基磷灰石粒子的复合粒子包含于复合粒子M1。
试验例9
将制造例4中制造的复合粒子附着面罩切断，制作出直径47mm的试验片。以在面罩佩戴时朝向外部空气侧的面成为上侧，在面罩佩戴时朝向面部侧的面成为下侧的方式保持试验片，将试验片的上下用2个聚乙烯制环状夹具(外径47mm，内径20mm)夹着。经由配管将流量计和吸引泵连接于下侧的夹具，进行了预吸引(以5L/分钟进行约10秒)。在预吸引后，在下侧的夹具与流量计和吸引泵之间，经由配管而连接捕集过滤器(直径90mm的MF-ミリポアVCWP09025)，进行了正式吸引(以10L/分钟进行8小时)。该捕集过滤器能够捕集粒径0.1μm以上的粒子。另外，作为配管，使用了在纯水中超声波处理3分钟进行洗涤，并进行了干燥的配管。下侧的隔离物与捕集过滤器之间的压力(负压)使用数字压力计(株式会社ホダカ社制HT-1500NH)测定。
在正式吸引后，将夹具和配管用纯水约40mL洗涤，将洗涤液中的固体物质用捕集过滤器(直径47mm的MF-ミリポアVCWP04700)捕集。
将直径90mm的捕集过滤器和直径47mm的捕集过滤器用氢氟酸和硝酸的混酸溶液溶解，进行了微波处理后，将溶解液所包含的钛、银和羟基磷灰石用等离子体发光分析装置(株式会社日立ハイテクサイエンス制“PS3520UVDDII”)定量。
代替复合粒子M2和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)为13.5g/m2的复合粒子附着无纺织物N2，使用了复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)为4g/m2、6g/m2、8g/m2或10g/m2的复合粒子附着无纺织物N1，除这点以外，与制造例4同样地操作而制造出复合粒子附着面罩。将制造的复合粒子附着面罩切断，制作直径47mm的试验片，与上述同样地进行了试验。但是，也实施了作为夹着试验片上下的2个夹具，代替聚乙烯制环状夹具(外径47mm，内径20mm)，而使用聚乙烯制环状夹具(外径47mm，内径39mm)的试验。此外，也实施了不进行预吸引而进行正式吸引的试验。
将结果示于表15中。
表15：吸引试验的条件和结果
Figure BDA0002086974750000551
如表15所示，通过吸引而复合粒子从复合粒子附着无纺织物脱离。因此可以认为如果佩戴了复合粒子附着面罩的对象进行呼吸，则附着于面罩的多个复合粒子之中的一部分脱离并摄取到对象的鼻腔内。即，可以认为可以利用佩戴了复合粒子附着面罩的对象的呼吸，向对象的鼻腔内粘膜施与复合粒子，由此，可以预防或治疗对象的鼻炎。
试验例10
本试验例中，将制造例2中制造的复合粒子附着无纺织物切断，制造宽度2cm×长度15cm的长条状的复合粒子附着片，对该复合粒子附着片的变应性鼻炎预防和治疗效果进行了评价。作为复合粒子附着无纺织物，使用了制造例2中制造的、复合粒子M1和粘合剂树脂的合计附着量(合计固定量)为4g/m2的复合粒子附着无纺织物N1。
(1)被检者
在作为花粉症季节的3～5月的期间中，喷嚏、鼻涕和鼻塞几乎每日可见，选择基于日本变态反应学会鼻アレルギー診療ガイドライン(鼻变应诊疗手册)2013年的诊断基准被耳鼻科专科医生诊断的花粉症分数为3～4分、且患病期间为3年以上的变应性鼻炎患者作为本试验的被检者的候选。从迄今为止的药物疗法得不到一定的临床效果，具有治疗抗性的患者，将获得本人的同意而选择的28岁至54岁的男性5名、女性7名的12名作为本试验的被检者。本试验的被检者的平均年龄为47.6岁。以下示出被检者的详细特性。
[被检者No.1]
被检者No.1为26岁的女性，从18年前起，每年罹患呈现喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的症状的花粉症和常年性变应，迄今为止使用了标准药剂。迄今为止所使用的药剂(抗组胺剂、鼻腔内类固醇喷雾等)虽然缓和症状，但是全部都未见满意的效果，未见持续的治疗效果。
[被检者No.2]
被检者No.2为33岁的女性，从6岁左右起，喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的花粉症变应症状每年连续，连续使用了标准药剂，但全部都未见满意的效果，特别是鼻涕的症状强，花粉症的季节对日常生活带来障碍。
[被检者No.3]
被检者No.3为34岁的女性，从4年前起突然除了花粉症以外还合并了金属变应。观察到作为特有症状的喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞，虽然使用了多个标准药剂，但观察到困倦的副作用，因此不能连续服药。只有躺在床上鼻涕流下到枕头，在睡眠时由于鼻塞而不得不口呼吸，为失眠症状也强的状态。
[被检者No.4]
被检者No.4为38岁的女性，从7岁左右起，喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的花粉症变应症状每年连续，连续使用了标准药剂，但全部都未见满意的效果，对生活带来障碍。
[被检者No.5]
被检者No.5为44岁的女性，从32岁左右起，花粉症的症状恶化，症状严重时，利用服药进行对症疗法，但未见充分的治疗效果。
[被检者No.6]
被检者No.6为44岁的女性，从28岁左右起，花粉症症状恶化，过去2次通过激光施行了鼻腔粘膜烧灼术，无显著效果，症状严重时，利用服药进行对症疗法，但未见充分的治疗效果。
[被检者No.7]
被检者No.7为45岁的男性，从约5年前起，喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的花粉症变应症状每年连续，连续使用了标准药剂，但全部都未见满意的效果，特别是为每天早上鼻涕和喷嚏的症状强的状态。
[被检者No.8]
被检者No.8为47岁的男性，从22岁左右起，喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的花粉症变应症状每年连续，连续使用了标准药剂。在2015年进行了一次激光治疗，但效果不完全，因此适时服用抗组胺剂。
[被检者No.9]
被检者No.9为49岁的男性，从18年前起，罹患呈现喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的症状的花粉症和常年性变应，迄今为止使用了标准药剂。迄今为止所使用的药剂(抗组胺剂、白三烯拮抗剂、血管收缩剂、鼻腔内类固醇喷雾、类固醇内服药、各种中药等)虽然缓和症状，但是全部都未见满意的效果，未见持续的治疗效果。
[被检者No.10]
被检者No.10为50岁的男性，从40年前起，喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的花粉症变应症状每年连续，连续使用了标准药剂，但全部都未见满意的效果，特别是鼻塞强，虽然使用了血管收缩剂等，但是每年症状具有恶化倾向，对日常生活带来障碍。
[被检者No.11]
被检者No.11为50岁的女性，从28岁左右起，花粉症症状恶化，连续使用了标准药剂，但全部都未见满意的效果。
[被检者No.12]
被检者No.12为53岁的男性，从40年前起，除了呈现喷嚏、鼻涕和鼻子堵塞的症状的常年性变应以外，也罹患花粉症，虽然长年使用了标准药剂，但全部都未见满意的效果。
(2)评价指标
作为对复合粒子附着片对变应性鼻炎的临床预防和治疗效果进行评价的指标，基于在2013年日本变态反应学会提出的鼻アレルギー診療ガイドライン，将喷嚏、鼻涕和鼻塞的3主征进行了分数化。3主征的临床症状作为起床时的自我申报而记入记录用纸。关于喷嚏、鼻涕和鼻塞的3主征，将“无”设为0分，将“轻”设为1分，将“稍微重”设为2分，将“重”设为3分，将“非常重”设为4分，将对综合效果进行评价的总症状分数(TSS；Total SymptomScore)作为3主征的分数的合计而算出。
(3)评价方法
为了对复合粒子附着片的真正的临床预防和治疗效果进行评价，需要排除安慰剂效果。因此，使各被检者佩戴通常的面罩2天，接着，将复合粒子未附着的通常的无纺织物片插入到鼻腔内5天，接着，使复合粒子附着片插入到鼻腔内5天。使未附着复合粒子的通常的无纺织物片(宽度2cm×长度15cm)为纸捻状，连续5天从早上9点起插入到各被检者的鼻腔内(距下鼻点为约1～8cm)40分钟。使复合粒子附着片(宽度2cm×长度15cm)为纸捻状，连续5天从早上9点起插入到各被检者的鼻腔内(距下鼻点为约1～8cm)40分钟。使被检者自身实施片向鼻腔内的插入。
使各被检者5天每天对喷嚏、鼻涕和鼻塞的3主征进行自我评价。在使用了通常的面罩2天的情况下、和使用了复合粒子未附着的通常的无纺织物片5天的情况下，3主征基本上未见变化，因此求出使用了通常的面罩的2天的分数的平均值、使用了复合粒子未附着的通常的无纺织物片的5天的分数的平均值，与使用了复合粒子附着片的5天(从第1天到第5天的各1天)的分数进行比较，使用对应的某t检验，将3主征的自觉临床预防效果在统计学上进行了比较验证。统计学上的检验的显著水平设为0.1％。
关于使用了复合粒子未附着的通常的无纺织物片的5天的分数的平均值、和使用了复合粒子附着片的5天的分数(从第1天到第5天的各1天的分数)，相对于使用了作为对照的通常的面罩的2天的分数的平均值，进行对应的某t检验，在分组比较中，在等分散的检验后通过单因素方差分析进行解析，在统计学上进行了检验。
作为伦理上的考虑，遵守赫尔辛基宣言。此外，在确认了中断复合粒子附着片的使用的必要性时，设为通过被检者本人的判断可以适当中止使用。中止为自由意志，将不会由此获得某些不利的意思转告到被检者，请求继续合作。虽然通过复合粒子附着片的使用而观察到效果，但从第4天起具有粘膜的不舒适感，不能进行临床的自我评价的病例在12名之中的1名观察到。
(4)结果
将使用了通常的面罩2天的情况下、使用了复合粒子未附着的通常的无纺织物片5天的情况下、和使用了复合粒子附着片5天的情况下的各分数(喷嚏分数、鼻涕分数、鼻塞分数和总症状分数)示于表16中。此外，将统计学上的检验结果示于表17中。
表16：分数
Figure BDA0002086974750000601
Figure BDA0002086974750000611
(5)考察
如表16和表17所示，在使用了通常的面罩2天的情况下的分数的平均值、与使用了复合粒子未附着的通常的无纺织物片5天的情况下的分数的平均值之间，关于任何分数都未确认到统计学上的显著性差异。
另一方面，如表16和表17所示，在使用了通常的面罩2天的情况下的分数的平均值、与使用了复合粒子附着片5天的情况下的第1天到第5天的各1天的分数之间，在所有组合中都确认到统计学上的显著性差异(P＜0.05)。
这些情况显示出通过将复合粒子附着片插入到鼻腔内，能够显著改善喷嚏、鼻涕和鼻塞的3主征，即，复合粒子附着片具有显著的变应性鼻炎预防效果和治疗效果。
(6)副作用
关于复合粒子附着片的副作用，基于被检者的自觉症状和血液学的变化度来验证。此时，将插入了复合粒子未附着的通常的无纺织物片的情况设为对照。其结果是，复合粒子附着片使用组、通常的无纺织物片使用组的两组都在7人病例中在鼻腔内插入30分钟后观察到鼻涕的暂时增量。此外，在3名病例中喷嚏稍微增强了。作为其以外的自觉副作用的、疼痛、流泪、鼻塞增强、出血、嗅觉障害、唇麻木感、鼻腔内刺痛感等在12病例中都没有观察到。另一方面，对6名检查了作为免疫学的检查值的血中IgE和LDH，结果在任何被检者中都未观察到异常值。

Claims (17)

1.复合粒子用于制造向鼻腔内粘膜施与的用于预防或治疗鼻炎的医药制剂的用途，所述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子、以及1个以上磷酸钙粒子。
2.根据权利要求1所述的用途，所述鼻炎为变应性鼻炎。
3.根据权利要求1或2所述的用途，在所述复合粒子中，所述1个以上氧化钛粒子、所述1个以上银粒子和所述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
4.根据权利要求1或2所述的用途，所述1个以上银粒子之中的至少1个银粒子被固定于所述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
5.根据权利要求1或2所述的用途，所述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
6.一种医疗器具，是用于预防或治疗鼻炎的医疗器具，
所述医疗器具具备：覆盖需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻孔的透气性面罩部；设置于所述透气性面罩部的挂耳部；以及能脱离地附着于所述透气性面罩部的复合粒子，
所述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子、以及1个以上磷酸钙粒子。
7.根据权利要求6所述的医疗器具，所述鼻炎为变应性鼻炎。
8.根据权利要求6或7所述的医疗器具，在所述复合粒子中，所述1个以上氧化钛粒子、所述1个以上银粒子和所述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
9.根据权利要求6或7所述的医疗器具，所述1个以上银粒子之中的至少1个银粒子被固定于所述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
10.根据权利要求6或7所述的医疗器具，所述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
11.一种医疗器具，是插入到需要预防或治疗鼻炎的对象的鼻腔内使用的、用于预防或治疗鼻炎的医疗器具，
所述医疗器具具备：插入到所述对象的鼻腔内的片部；以及附着于所述片部的复合粒子，
所述复合粒子包含1个以上氧化钛粒子、1个以上银粒子、以及1个以上磷酸钙粒子。
12.根据权利要求11所述的医疗器具，所述鼻炎为变应性鼻炎。
13.根据权利要求11或12所述的医疗器具，在所述复合粒子中，所述1个以上氧化钛粒子、所述1个以上银粒子和所述1个以上磷酸钙粒子三维并且随机地被配置。
14.根据权利要求11或12所述的医疗器具，所述1个以上银粒子之中的至少1个银粒子被固定于所述1个以上氧化钛粒子之中的至少1个氧化钛粒子。
15.根据权利要求11或12所述的医疗器具，所述1个以上磷酸钙粒子包含羟基磷灰石粒子。
16.根据权利要求11或12所述的医疗器具，所述片部具有透气性。
17.根据权利要求11或12所述的医疗器具，所述复合粒子能脱离地附着于所述片部。
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