CN110234628A - 制备甲氧基甲基吡啶二甲酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备式(I)化合物的方法：其中每次出现的R1是C1‑C4烷基；并且R2是C1‑C4烷基。

Description

制备甲氧基甲基吡啶二甲酸酯的方法
本申请要求2016年11月21日提交的美国临时申请号62/424,888的优先权，其内容通过引用结合于此。
在整个申请中，引用了各种出版物。这些文献的全部公开内容通过引用结合到本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现有技术。
技术领域
本主题涉及制备甲氧基甲基吡啶二甲酸酯的有效程序的方法。
背景技术
甲氧咪草烟(Imazamox)是一种内吸性除草剂，通过抑制植物中的乙酰乳酸合酶(ALS)蛋白起作用。式(I)的化合物二烷基-5,6-二甲酸酯-3-烷氧基甲基吡啶
是制备除草活性成分甲氧咪草烟(2-[(RS)-4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基]-5-甲氧基甲基烟酸)的重要中间体。
从文献中已知不同的制造方法。EP0548532公开了甲基吡啶与卤化剂的反应，以使二卤代产物和溴化铵在甲醇中在氮气回流下持续6小时的反应最小化。US5760239公开了通过使溴化铵与碱在醇存在下在120-180℃的温度和压力下在封闭系统中反应制备2,3-二取代的5-甲氧基甲基吡啶。WO 2010066669描述了由三甲基溴化铵、二甲酯在具有包含MOCH3、MOH的碱的甲醇/H2O中制备2,3-二取代的5-甲氧基甲基吡啶，其中反应是在压力下在密闭容器中在75至110℃的温度下。WO 2010055139公开了由2,3-二取代的5-吡啶基甲基与溴反应，然后与三烷基胺反应制备2,3-二取代的5-吡啶基甲基溴化铵。
然而，需要通过改进所述方法的不同步骤来开发更有效的合成途径，并且需要以高产率和转化率改进完全反应的每个步骤。
发明内容
本发明提供制备式(I)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
R2是C1-C4烷基，
包含以下步骤：
(i)使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应，得到包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：
其中
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是卤素，
(ii)使步骤(i)中产生的混合物与胺反应，得到式(III)化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
(iii)使步骤(ii)的产物与醇金属碱反应。
本发明还提供制备包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物的方法：
其中
X是卤素；
每次出现的R1是C1-C4烷基；
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
包含使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐在自由基引发剂存在下反应。
本发明进一步提供制备式(III)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
包含使包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：
其中
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是卤素，
与亚磷酸二烷基酯在胺存在下反应，从而得到式(III)化合物。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
R2是C1-C4烷基，
包含使式(III)化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
与醇金属碱在氢氧化物清除剂存在下或与预先用氢氧化物清除剂处理的醇金属碱反应。
本发明进一步提供制备下式化合物的方法
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基，
包含使式(IIb-c)化合物
其中
n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是溴，
与亚磷酸二烷基酯在碱存在下反应，从而得到式(IIa)化合物。
本发明提供制备具有以下结构的化合物的方法：
其包含将二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为具有以下结构的化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基，证明的改进包含通过本发明任一实施例的方法将二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为式(I)化合物。
具体实施方式
在详细阐述本主题之前，提供本文使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
除非另外特别说明，否则本文使用的术语“一个(种)”包括单数和复数。因此，术语“一个(种)”或“至少一个(种)”在本申请中可互换使用。
在整个申请中，各种实施例的描述使用术语“包含”；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，可替代地使用措辞“基本上由……组成”或“由……组成”来描述实施例。在每个这样的情况中，术语“包含”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在具有与用作专利权利要求的过渡短语时每个这样的术语相同的含义。
为了更好地理解本教导而不以任何方式限制本教导的范围，除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的表示数量、百分比或比例的所有数字和其他数值应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的所需特性而变化。至少，每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。在这方面，本文使用的术语“约”具体包括范围内指示值的±10％。另外，本文涉及相同组分或特性的所有范围的端点包括端点，可独立组合，并包括所有中间点和范围。
本发明提供一种适用于工业用途、高效、低成本、环保的方法。
本发明提供制备式(I)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
R2是C1-C4烷基，
包含以下步骤：
(i)使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应，得到包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：
其中
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是卤素，
(ii)使步骤(i)中产生的混合物与胺反应，得到式(III)化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
(iii)使步骤(ii)的产物与醇金属碱反应。
在一些实施例中，其中步骤(i)在自由基引发剂存在下发生。
在一些实施例中，其中自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
在一些实施例中，其中通过加热反应混合物活化自由基引发剂。
在一些实施例中，其中自由基反应由光诱导。
光可以是可见光或紫外光。
在一些实施例中，其中步骤(i)在可见光存在下进行。
在一些实施例中，其中步骤(i)在紫外光存在下进行。
在一些实施例中，其中当步骤(i)在光存在下进行时，获得下式(CPDC)的化合物。
在一些实施例中，(CPDC)的量小于或等于所得产物的1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，其中步骤(i)中的过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到反应混合物中。
在一些实施例中，其中反应在第一合适溶剂中进行。
在一些实施例中，其中第一合适溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
在一些实施例中，其中第一合适溶剂是1,2-二氯乙烷。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是5％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度小于1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度小于5％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度小于1％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是4％至6％。
在一些实施例中，步骤(i)中的过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是0.5％和1.5％。
在一些实施例中，步骤(i)中的二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于或等于1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，步骤(i)中的二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于5％。
在一些实施例中，步骤(i)中的二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于1％。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度小于或等于1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是5％。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％或更低，或2％或更低，或3％或更低，或4％或更低，或5％或更低，或6％或更低，或7％或更低，或8％或更低，或9％或更低，或10％或更低。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度小于5％。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度小于1％。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是4％至6％。
在一些实施例中，步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是0.5％至1.5％。
在一些实施例中，其中在步骤(ii)中，步骤(i)的卤化产物在亚磷酸二乙酯存在下与胺反应。
在一些实施例中，其中在步骤(ii)中，在与胺反应之前，步骤(i)的二卤代和三卤代产物IIb和IIc在非亲核碱存在下与亚磷酸二乙酯反应。
在一些实施例中，其中在步骤(ii)中，在与胺反应之前，将步骤(i)的二卤代和三卤代产物IIb和IIc转化为单卤代产物IIa。
在一些实施例中，其中步骤(ii)中的胺是三甲胺。
在一些实施例中，胺是气体。
在一些实施例中，胺是液体或气态胺的溶液。
在一些实施例中，其中步骤(i)和/或(iii)中的金属是碱金属或碱土金属。
在一些实施例中，其中卤素X是溴、氯、氟或碘。
在一些实施例中，其中步骤(i)中的卤素金属盐是溴化钠。
在一些实施例中，其中步骤(iii)中的醇是甲醇。
在一些实施例中，其中步骤(iii)在氢氧化物清除剂存在下进行。
在一些实施例中，其中化合物(iii)在与醇金属碱反应之前干燥。
在一些实施例中，其中化合物(iii)在与醇金属碱反应之前用脱水剂和/或材料处理。
脱水剂和/或材料包括但不限于原甲酸三烷基酯、高吸湿性无机盐、分子筛及其组合。
原甲酸三烷基酯包括但不限于原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。
在一些实施例中，步骤(ii)的产物在酸存在下用脱水剂处理。酸的实例包括有机酸或无机酸。
有机酸包括但不限于对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和乙酸。
无机酸包括但不限于硫酸、磷酸和盐酸。
在所述方法的一些实施例中，反应在大气压或最高6巴的过压下进行。
在一些实施例中，其中氢氧化物清除剂是乙酸甲酯。
在一些实施例中，其中氢氧化物清除剂是乙酸乙酯。
在一些实施例中，其中醇金属碱在与化合物(III)反应之前用氢氧化物清除剂处理。
在一些实施例中，上述步骤(i)产生以下化合物的混合物：
在一些实施例中，其中产生的化合物具有以下结构：
其中每个R1和R2是甲基。
在一些实施例中，其中产生的化合物具有以下结构：
在一些实施例中，其中过氧单硫酸钾源是具有式KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4的三合盐。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾是
在上述方法的一些实施例中，在步骤(i)之后并且在步骤(ii)之前进一步包含步骤(i)(a)，其中包含步骤(i)的化合物IIa-c的混合物与亚磷酸二烷基酯反应，使得因此得到式IIa化合物。
在上述方法的一些实施例中，在步骤(i)之后并且在步骤(ii)之前进一步包含步骤(i)(a)，其中包含步骤(i)的化合物IIa-c的混合物与亚磷酸二烷基酯反应，使得因此将式IIb-c化合物转化为式IIa化合物。
本发明还提供制备包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物的方法：
其中
X是卤素；
每次出现的R1是C1-C4烷基；
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)，
包含使二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐在自由基引发剂存在下反应。
在一些实施例中，其中自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
在一些实施例中，其中通过加热反应混合物活化自由基引发剂。
在一些实施例中，其中反应由光诱导。光可以是可见光和/或紫外光。
在一些实施例中，其中反应在可见光存在下进行。
在一些实施例中，其中反应在紫外光存在下进行。
在一些实施例中，其中过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到反应混合物中。
在一些实施例中，其中反应在第一合适溶剂中进行。
在一些实施例中，其中第一合适溶剂是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
在一些实施例中，其中第一合适溶剂是1，2-二氯乙烷。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％或更低，或2％或更低，或3％或更低，或4％或更低，或5％或更低，或6％或更低，或7％或更低，或8％或更低，或9％或更低，或10％或更低。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是5％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是4％至6％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是0.5％至1.5％。
在一些实施例中，二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于或等于1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于5％。
在一些实施例中，二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于1％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％或更低，或2％或更低，或3％或更低，或4％或更低，或5％或更低，或6％或更低，或7％或更低，或8％或更低，或9％或更低，或10％或更低。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是5％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是4％至6％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是0.5％至1.5％。
在一些实施例中，其中金属是碱金属或碱土金属。
在一些实施例中，其中卤素是溴、氯、氟或碘。
在一些实施例中，其中卤素金属盐是溴化钠。
在一些实施例中，其中卤素金属盐是氯化钠、碘化钠或溴化钾。
在一些实施例中，其中过氧单硫酸钾源是具有式KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4的三合盐。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾是
在一些实施例中，上述方法产生以下化合物的混合物：
在一些实施例中，由二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应得到的混合物包含式(IIa-b)化合物。
在一些实施例中，由二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应得到的混合物包含式(IIa-c)化合物。
在一些实施例中，其中当反应在光存在下进行时，获得下式(CPDC)的化合物。
在一些实施例中，(CPDC)的量小于或等于所得产物的1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，产生的IIa和IIb的组合百分比大于90％。
在一些实施例中，产生的IIa和IIb和IIc的组合百分比大于90％。
本发明进一步提供制备式(III)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
包含使包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：
其中
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是卤素，
与亚磷酸二烷基酯在胺存在下反应，从而得到式(III)化合物。
在一些实施例中，胺是有机胺。
在一些实施例中，胺是亲核胺。
在一些实施例中，胺是非亲核胺。
在一些实施例中，胺选自由三甲胺、三乙胺和吡啶组成的组。
在一些实施例中，其中胺选自由叔丁基二甲基胺、异丁基二甲基胺组成的组。
在一些实施例中，胺是气体。
在一些实施例中，胺是液体或气态胺的溶液。
在一些实施例中，其中所述方法在一锅反应中进行。
在一些实施例中，其中二卤代和三卤代化合物IIb和IIc在与胺反应之前在非亲核碱存在下与亚磷酸二乙酯反应。
在一些实施例中，其中二卤代和三卤代化合物IIb和IIc在与胺反应之前在无亲核碱存在下转化为单卤代产物IIa。
本发明进一步提供制备式(I)化合物的方法：
其中，
每次出现的R1是C1-C4烷基；
R2是C1-C4烷基；
包含使式(III)化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
与醇金属碱在氢氧化物清除剂存在下或与预先用氢氧化物清除剂处理的醇金属碱反应。
在一些实施例中，其中化合物(iii)在与醇金属碱反应之前干燥。
在一些实施例中，其中化合物(iii)在与醇金属碱反应之前用脱水剂和/或材料处理。
脱水剂和/或材料包括但不限于原甲酸三烷基酯、高吸湿性无机盐、分子筛及其组合。
原甲酸三烷基酯包括但不限于原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。
在一些实施例中，步骤(ii)的产物在酸存在下用脱水剂处理。酸的实例包括有机酸或无机酸。
有机酸包括但不限于对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸和乙酸。
无机酸包括但不限于硫酸、磷酸和盐酸。
在所述方法的一些实施例中，反应在大气压或最高6巴的过压下进行。
在一些实施例中，其中金属是碱金属或碱土金属。
在一些实施例中，其中醇是甲醇。
在一些实施例中，其中醇是乙醇。
在一些实施例中，其中氢氧化物清除剂是乙酸甲酯。
在一些实施例中，其中氢氧化物清除剂是乙酸乙酯。
在一些实施例中，其中式(III)化合物在氢氧化物清除剂存在下与醇金属碱反应。
在一些实施例中，其中式(III)化合物与预先用氢氧化物清除剂处理的醇金属碱反应。
本发明进一步提供制备下式化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基，
包含使式(IIb-c)化合物
其中
n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是溴，
与亚磷酸二烷基酯反应，从而得到式(IIa)化合物。
在一些实施例中，其中所述方法，即步骤(i)、(ii)和(iii)，在一锅中进行。
在一些实施例中，式(I)化合物具有以下结构：
在一些实施例中，式(IIa-c)化合物具有以下结构：
在一些实施例中，式(III)化合物具有以下结构：
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与过氧单硫酸钾的反应在溶剂中进行。
过氧单硫酸钾用作氧化剂，并且可以商标名从DuPont商购获得，作为具有式KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4的三合盐的组分。在一些实施例中，过氧单硫酸钾源是
在一些实施例中，是指KHSO5 0.5KHSO4 0.5K2SO4在水中的溶液。的浓度可以是但不限于10％、20％、30％、40％或50％。
在一些实施例中，在水中的浓度是19％。
在一些实施例中，在水中的浓度是25％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是5％。在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如相对于反应溶液的浓度是1％。
在一些实施例中，二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于5％。
在一些实施例中，二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于1％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％、或2％、或3％、或4％、或5％、或6％、或7％、或8％、或9％、或10％。
在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是5％。在一些实施例中，卤素金属盐相对于反应溶液的浓度是1％。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，溶剂是非极性溶剂。
在一些实施例中，非极性溶剂可包括但不限于二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如与吡啶底物的摩尔比为约0.7:1.0至约3.5:1.0。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如与吡啶底物的摩尔比为0.3:1.0，或0.7:1.0，或1.1:1.0，或1.5:1.0，或2.0:1.0，或2.5:1.0，或3.0:1.0，或3.5:1.0。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如与吡啶底物的摩尔比为0.37:1.0。
在一些实施例中，在添加每份时保持上述摩尔比。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如的总量以至少两份、三份、四份、五份、六份、七份、八份、九份或十份添加。
在一些实施例中，卤素金属盐的总量以至少两份、三份、四份、五份、六份、七份、八份、九份或十份添加。
在一些实施例中，在光下并且在自由基引发剂不存在下进行反应。
在一些实施例中，在光下并且在自由基引发剂不存在下进行反应，并且一次性添加过氧单硫酸钾例如的总量。
在一些实施例中，反应在自由基引发剂存在下进行。
在一些实施例中，在自由基引发剂存在下进行反应，并且一次性添加过氧单硫酸钾例如的总量。
在一些实施例中，在光下并且在自由基引发剂不存在下进行反应，并且一次性添加卤素金属盐的总量。
在一些实施例中，在引发剂存在下进行反应，并且一次性添加卤素金属盐的总量。
在一些实施例中，卤素金属盐与吡啶底物的摩尔比为约0.3:1.0至约3.5:1.0。
在一些实施例中，卤素金属盐与吡啶底物的摩尔比为约0.7:1.0至约3.5:1.0。
在一些实施例中，卤素金属盐与吡啶底物的摩尔比为0.41:1.0。
在一些实施例中，在添加每份卤素金属盐时保持上述摩尔比。
在一些实施例中，卤素金属盐与吡啶底物的摩尔比为0.7:1.0，或1.1:1.0，或1.5:1.0，或2.0:1.0，或2.5:1.0，或3.0:1.0，或3.5:1.0。
在一些实施例中，卤素金属盐的总量以至少两份、三份、四份、五份、六份、七份、八份、九份或十份添加。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应在小于5，或小于4.5，或小于4，或小于3.5，或小于3，或小于2.5，或小于2，或小于1.5，或小于1.0，或小于0.5的pH下进行。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应在约1.0至2.0的pH下进行。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应溶液中过氧单硫酸钾例如或二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯和/或卤素金属盐的浓度小于10％，或小于9％，或小于8％，或小于7％，或小于6％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，或小于0.75％，或小于0.5％，或小于0.2％，或小于0.1％。
在一些实施例中，反应溶液中过氧单硫酸钾例如或二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯和/或卤素金属盐的浓度在整个反应过程中保持在小于10％，或小于9％，或小于8％，或小于7％，或小于6％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，或小于0.75％，或小于0.5％，或小于0.2％，或小于0.1％。
在一些实施例中，反应溶液中过氧单硫酸钾例如或二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯和/或卤素金属盐的浓度在整个反应过程中保持在约1％、2％或5％。
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与过氧单硫酸钾例如和卤素金属盐的反应以连续方式进行，即缓慢添加过氧单硫酸钾例如并且其中在整个反应时间内，过氧单硫酸钾例如或二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯的浓度不大于1％、2％或5％。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应水相中过氧单硫酸钾例如的浓度小于10％，或小于9％，或小于8％，或小于7％，或小于6％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，或小于0.75％，或小于0.5％，或小于0.2％，或小于0.1％。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应溶液中过氧单硫酸钾例如或二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯的浓度小于10％，或小于9％，或小于8％，或小于7％，或小于6％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，或小于0.75％，或小于0.5％，或小于0.2％，或小于0.1％。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应溶剂中过氧单硫酸钾例如和/或二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯和/或卤素金属盐的浓度小于10％，或小于9％，或小于8％，或小于7％，或小于6％，或小于5％，或小于4％，或小于3％，或小于2％，或小于1％，或小于0.75％，或小于0.5％，或小于0.2％，或小于0.1％。
在一些实施例中，过氧单硫酸钾例如以一份或多份逐渐加入反应容器和/或反应器中。
在一些实施例中，卤素金属盐以一份或多份逐渐加入反应容器和/或反应器中。
在一些实施例中，金属卤素盐以一份或多份逐渐加入反应容器和/或反应器中。
在一些实施例中，将过氧单硫酸钾例如逐滴添加到反应容器和/或反应器中。
在一些实施例中，将金属卤素盐逐滴添加到反应容器和/或反应器中。
在一些实施例中，将过氧单硫酸钾例如以1至9份加入反应溶液中。
在一些实施例中，将卤素金属盐以1至9份加入反应溶液中。
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应在60-80℃的温度下进行
在任何上述溴化反应的一些实施例中，反应在自由基引发剂存在下进行。
自由基引发剂是指但不限于无机过氧化物、有机过氧化物和偶氮引发剂。
偶氮引发剂的实例可包括但不限于2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)；
2,2′-偶氮双(2-甲基丁腈)(VAZO67)；和
1,1′-偶氮双(环己烷甲腈)(VAZO88)。
有机过氧化物的实例可包括但不限于过氧化氢叔丁基和过氧化苯甲酰。
无机过氧化物的实例可包括但不限于过硫酸铵和过硫酸钠
在一些实施例中，金属是碱金属或碱土金属。
在一些实施例中，卤素是溴、氯、碘或氟。
在一些实施例中，溴化反应的产率大于60％、70％、80％或90％。
在一些实施例中，溴化反应的单溴产物(IIa)的产率大于40％。
在一些实施例中，二溴产物(IIb)溴化反应的产率大于40％。
在一些实施例中，三溴产物(IIc)溴化反应的产率小于5％。
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与和卤素金属盐的反应产物的转化率为至少99.9％。
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与和卤素金属盐的反应产物的转化率为至少95％。
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与和卤素金属盐的反应产物的转化率为至少90％。
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与和卤素金属盐的反应产物IIa的转化率为至少40％。
在一些实施例中，3-甲基吡啶5,6-二烷基二甲酸酯与和卤素金属盐的反应产物IIb的转化率为至少40％。
胺可以指亲核胺或非亲核胺。在一些实施例中，亲核胺是指但不限于三甲胺、三乙胺或吡啶。非亲核胺的实例可包括但不限于乙基二异丙胺。
在一些实施例中，包含式IIb和/或IIc化合物的混合物在胺存在下与亚磷酸二烷基酯反应。
亚磷酸二烷基酯是指但不限于亚磷酸二乙酯(DEP)。
在一些实施例中，包含式IIb和/或IIc化合物的混合物在亲核胺存在下与亚磷酸二烷基酯反应，得到化合物(IIa)，其与亲核胺反应，得到化合物(III)
在一些实施例中，包含式(IIb和/或IIc)化合物的混合物在三甲基胺存在下与亚磷酸二烷基酯反应，得到化合物(IIa)，其与亲核胺反应，得到化合物(III)
在一些实施例中，化合物(IIa)在亲核胺反应之前获得。
在一些实施例中，化合物(IIa)在与胺反应之前通过在非亲核胺存在下与亚磷酸二烷基酯反应获得。
在一些实施例中，其中亲核胺选自由三甲胺、三乙胺和吡啶组成的组。
在一些实施例中，其中非亲核胺选自叔丁基二甲基胺、异丁基二甲基胺组成的组。
在一个实施例中，其中亲核胺是三乙胺。
在一些实施例中，胺是气体。
在一些实施例中，胺是液体或气态胺的溶液。
在一些实施例中，包含式IIb和/或IIc化合物的混合物与胺和亚磷酸二烷基酯的反应是一锅法。
在一些实施例中，式IIb和/或IIc化合物与胺和亚磷酸二烷基酯的反应是一锅法。
在一些实施例中，在IIa与胺反应之前，使包含式IIb和/或IIc化合物的混合物与亚磷酸二乙酯反应，并且产物IIa在与胺反应之前不分离。
在一些实施例中，在IIa部分与胺反应之前，使包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物与亚磷酸二乙酯反应。
在一些实施例中，在IIa部分与胺反应之前，使包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物与亚磷酸二乙酯反应以增加IIa的量，并且产物IIa在与胺反应之前不分离。
在一些实施例中，化合物IIa通过使化合物IIb和/或IIc与亚磷酸二烷基酯在胺存在下反应获得。
在一些实施例中，包含化合物IIa和/或IIb和/或IIc的混合物与胺的反应在溶剂存在下进行。
在一些实施例中，化合物(IIa)与胺的反应在溶剂存在下进行。
在一些实施例中，包含化合物IIa和/或IIb和/或IIc的混合物在胺存在下与亚磷酸二烷基酯反应，以在形成四烷基铵盐之前将任何存在量的IIb和IIc转化为纯化合物IIa。
在一些实施例中，胺化反应，反应在溶剂存在下进行。
在一些实施例中，化合物(III)与醇金属碱的反应在溶剂存在下进行。
在一些实施例中，化合物(III)与醇金属碱的反应在醇溶剂的存在下进行。
溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、2-丙醇或乙腈、苯、四氯化碳或其任何组合。
在任何上述胺化反应的一些实施例中，反应在约0℃至25℃的温度下进行。
在任何上述胺化反应的一些实施例中，反应在约0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃的温度下进行。
在一些实施例中，式(III)化合物与醇金属碱的反应在氢氧化物清除剂的存在下进行。
在一些实施例中，式(III)化合物与醇金属碱的反应在溶剂存在下进行。在一些实施例中，溶剂是醇溶剂。
溶剂是指但不限于甲醇或乙醇。
在一些实施例中，式(III)化合物与醇金属碱的反应在无水条件下进行。
在一些实施例中，式(III)化合物与醇金属碱的反应在氮气气氛中进行。
在一些实施例中，式(III)化合物与醇金属碱的反应在氩气气氛中进行。
在一些实施例中，在与醇金属碱反应之前干燥溶剂。
氢氧化物清除剂是指但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯。
醇金属碱的金属可以是碱金属或碱土金属。
醇金属碱的醇可以是甲醇、乙醇或苯酚。
碱金属是指但不限于钠或钾。
碱土金属是指但不限于镁。
在一些实施例中，式(III)化合物与醇金属碱的反应在50-90℃的温度下进行。
化合物(I)至(III)的分离可以通过本领域技术人员已知的标准方法实现。
本文所述的方法是有利的，因为它以较高的产率和较不严格的纯化提供所需产物。
本文所述的方法是有利的，因为它以更高的产率提供所需产物，同时耗时更少，成本更低且纯化更具环境效益。
本文所述的方法是有利的，因为它以降低的成本提供了所需产物。
本文所述的方法是有利的，因为它避免了对有毒试剂的需要，由于与这些试剂相关的危害，这些试剂对于工业实施并不是特别理想的。
本文所述的方法也是有利的，因为它可以在一锅中进行。
步骤(i)：
在本发明中，溴化是一步反应，其中在一个反应循环(没有产物的处理和分离)中，3-甲基吡啶-5，6-二烷基二甲酸酯在NaBr作为溴源的情况下转化为相应溴化产物的转化率大于90％。使用溴(Br2)作为溴化物源，溴化物被分解成溴阴离子，并且在反应中仅使用40％。因此，仅获得50％的转化率(参见例如WO 2010/0055139)。在本发明中，使用80％的溴化物源。为了获得高转化率，需要多循环反应。多循环反应导致起始物质(过量溴)的大量浪费并且返回处理导致巨大的浪费。
当使用150％(1.5当量)溴化剂时，与N-溴代琥珀酰亚胺的溴化反应导致70％的转化率，而在本发明中使用1.5当量NaBr，转化率超过90％。在6个循环的氧化剂添加后，转化率为94.0％。
在本发明中，溴化反应的转化率超过90％，而不需要分离过量的起始物质并重新进行反应(考虑溴、二溴、三溴产物的总量)。
发现溴化产物在反应条件下是稳定的并且不分解。产物和反应物都可以在水性介质中进行酯水解。
另外，出乎意料地，当在没有光的情况下并且在自由基引发剂存在下进行溴化反应时，用非常有限量的苄基氧化产物形成大部分溴化产物(参见例如，Moriyama等人2012)。出乎意料地观察到，为了获得氧化产物，需要光和
步骤(ii)：
该步骤能够利用多溴化产物，因此可以实现高转化率，并且当转化率低时，不需要回收未反应的起始物质；产率因为多溴化副产物(主要是二溴)更高，如果不加利用会导致产率降低。
步骤(iii)：
对单溴化中间体的脱溴需要亚磷酸二烷基酯和不具有足够亲核性以与单溴化中间体反应的碱。由于单溴化中间体在下一步骤中与叔胺或吡啶衍生物反应，因此这种反应物可用作脱溴碱，使得两个步骤组合成一锅法，并且不需要额外的非亲核碱，这可能是昂贵的试剂。
此外，在使用清除剂例如乙酸甲酯的步骤iii中，反应条件温和，不需要高温或高压(密闭容器)即可得到醚产物。
在制备具有以下结构的化合物的方法中：
其包含将二烷基-3-甲基吡啶-5，6-二甲酸酯转化为具有以下结构的化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基，改进包含通过根据本发明任何实施例的方法将二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为式(I)化合物。
在一些实施例中，制备具有以下结构的化合物的方法：
其包含
(a)根据本发明的任何实施例，制备式(I)化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：
(b)将式(I)化合物转化为式(Im)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：
(b)将式(I)的二酯化合物转化为相应的酸酐；
(c)使酸酐与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应，然后进行碱催化缩合，形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：
(b)将式(I)的二酯化合物转化为相应的酸酐；
(c)使酸酐与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应，然后将腈催化水解成伯酰胺，然后进行碱催化缩合，形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：
(b)使式(I)的二酯化合物与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺反应，形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：
(b)使式(I)的二酯化合物与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺在碱存在下反应，形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包含：
(b)使式(I)的二酯化合物与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺在碱存在下反应；和
(c)酸性处理以形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，制备具有以下结构的化合物的方法：
其包含
(a)将根据本发明任何实施例制备的式(I)的二酯化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基，在水解条件下转化为相应的二酸；
(b)将步骤(a)的二酸产物转化为具有以下结构的酸酐：
(c)使步骤(b)的酸酐产物与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应，形成具有以下结构的化合物：
(d)使步骤(c)的产物与酸反应，形成具有以下结构的化合物：
(e)使步骤(d)的产物与碱反应，形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，制备具有以下结构的化合物的方法：
其包含
(a)将根据本发明任何实施例制备的式(I)的二酯化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基，在水解条件下转化为相应的二酸；
(b)将步骤(a)的二酸产物转化为具有以下结构的酸酐：
(c)使步骤(b)的酸酐产物与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应，形成具有以下结构的化合物：
(c)使步骤(b)的酸酐产物与2-氨基-2,3-二甲基丁酰胺反应，形成具有以下结构的化合物：
(d)使步骤(c)的产物与碱反应，形成式(Im)化合物。
在一些实施例中，根据本发明的任何实施例制备的式(I)化合物用于产生甲氧咪草烟的用途。
将具有式(I)结构的化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
R2是C1-C4烷基，转化为具有下式的相应除草剂的方法：
描述于以下中：US 5,973,154、US 2011/0245506 A1、WO 2010/055042 A1、WO2010/066669 A1和/或EP 0 166 907，其各自的内容通过引用并入本文。
将具有式(I)结构的化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
R2是甲基，转化为具有下式的相应除草剂的方法：
描述于以下中：US 5,973,154、US 2011/0245506 A1、WO 2010/055042 A1、WO2010/066669 A1和/或EP 0 166 907，其各自的内容通过引用并入本文。
本反应在足以产生所需化合物的反应条件下进行。本领域普通技术人员可以基于本文所述的方法和方案改变这类条件，例如温度、时间、摩尔浓度等。
在说明书中给出范围的情况下，应理解所述范围包括该范围内的所有整数和0.1个单位，以及其任何子范围。例如，77％至90％的范围公开了77％、78％、79％、80％和81％等。
如本文所用，关于所述数字的“约”涵盖所述值的+1％至-1％的范围。举例来说，约100mg/kg因此包括99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8、100.9和101mg/kg。因此，在一个实施例中，约100mg/kg包括100mg/kg。
应当理解，在提供参数范围的情况下，本发明还提供该范围内的所有整数及其十分之一。
如本文所用，“烷基”旨在包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。因此，“C1-Cn烷基”中的C1-Cn定义为包括具有1、2……、n-1或n个碳的直链或支链排列的基团，具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、异丙基、异丁基、仲丁基等。一个实施例可以是C1-C12烷基、C2-C12烷基、C3-C12烷基、C4-C12烷基等。一个实施例可以是C1-C8烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基等。“烷氧基”表示通过氧桥连接的如上所述的烷基。
预期本文公开的每个实施例适用于每个其他公开的实施例。因此，本文描述的各种元件的所有组合都在本发明的范围内。
通过参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，详述的具体实验仅仅是对本发明的说明，如后面的权利要求中更全面地描述的。
通过以下实例说明本发明，但不限制本发明。
实验部分
实例1.
制备式(IIa-c)的二甲基5,6二甲酸酯-3-吡啶甲基溴混合物：
加热3-甲基吡啶5,6-二甲基二甲酸酯(286.8mmol，60g)直至完全熔融并加入210mL 1,2-二氯乙烷中。将AIBN(3.1mmol，0.6g)加入到反应混合物中，然后加入17.3％NaBr水溶液(118.7mmol，70.6g)。使用98％H2SO4将pH调节至1.5-2.0。将反应在70-75℃下搅拌，同时在30分钟内加入169.8g 19.3％(3.4％H2SO4溶液，106.6mmol KHSO5)。溶液变得有色。将溶液回流2小时，然后冷却至25℃。弃去水相。
将另一份AIBN(3.1mmol，0.6g)加入到反应混合物中，然后加入另一份17.3％NaBr水溶液(118.7mmol，70.6g)。使用98％H2SO4将pH调节至1.5-2.0。将反应在70-75℃下搅拌，同时在30分钟内再加入169.8g 19.3％(3.4％H2SO4溶液，106.6mmol)。溶液变得有色。将溶液回流2小时，然后冷却至25℃。弃去水相。
将第三份AIBN(3.1mmol，0.6g)加入到反应混合物中，然后加入第三份17.3％NaBr水溶液(118.7mmol，70.6g)。使用98％H2SO4将pH调节至1.5-2.0。将反应在70-75℃下搅拌，同时在30分钟内再加入169.8g 19.3％(3.4％H2SO4溶液，106.6mmol)。溶液变得有色。将溶液回流2小时，然后冷却至25℃。弃去水相。
将第四份AIBN(3.1mmol，0.6g)加入到反应混合物中，然后加入第四份17.3％NaBr水溶液(118.7mmol，70.6g)。将反应在70-75℃下搅拌，同时在30分钟内再加入169.8g19.3％(3.4％H2SO4溶液，106.6mmol)。溶液变得有色。将溶液回流2小时，然后冷却至25℃。弃去水相
将第五份AIBN(3.1mmol，0.6g)加入到反应混合物中，然后加入第五份17.3％NaBr水溶液(118.7mmol，70.6g)。将反应在70-75℃下搅拌，同时在30分钟内再加入169.8g19.3％(3.4％H2SO4溶液，106.6mmol)。溶液变得有色。将溶液回流2小时，然后冷却至25℃。弃去水相。
将第六份AIBN(3.1mmol，0.6g)加入到反应混合物中，然后加入第六份17.3％NaBr水溶液(118.7mmol，70.6g)。将反应在70-75℃下搅拌，同时在30分钟内再加入169.8g19.3％(3.4％H2SO4溶液，106.6mmol)。溶液变得有色。将溶液回流2小时，然后冷却至25℃。弃去水相。用420g 5％NaHCO3洗涤有机相。用420g饱和NaCl溶液洗涤有机相。将有机相用MgSO4干燥并过滤。减压浓缩溶剂至干，得到91.4g粘稠棕色油状物，转化率96.3％(单、二和三溴化产物)
用亚硫酸氢钠处理：加入20％亚硫酸氢钠溶液直至完全中和(用碘化钾指示纸表示)。
表1.每一循环的转化率[步骤(i)]。
循环编号 MPDC-DME BPDC-DME DPDC-DME TPDC-DME
1 73.5％ 23.7％ 0.9％ ND
2 50.1％ 44.1％ 3.8％ ND
3 30.1％ 57.4％ 9.9％ 0.8％
4 16.8％ 61.4％ 18.3％ 1.0％
5 7.9％ 57.8％ 29.5％ 1.9％
6 2.9％ 48.8％ 41.4％ 3.7％
在光下在引发剂不存在下反应
将二乙基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯(5.6g，23.6mmol)加入到1,2-二氯乙烷(40ml)中。向所得溶液中加入KBr(3.4g，28.6mmol)。加入(14.0GR，45.5mmol；KHSO5)，然后加入水(40g)并用钨灯照射反应混合物7.5小时。
表2.利用光的转化率[步骤i)].
制备式(III)的二甲基-5，6-二甲酸酯-3-吡啶甲基铵盐
将溴化混合物IIa-c(88.4g)用470ml 1,2-DCE稀释。将溶液冷却至0-5℃并加入DEPDEP(136.9mmol，18.9g)，然后加入33％(CH3)3N(441.0mmol，79.0g)的EtOH溶液。将反应混合物在0-5℃下搅拌0.5小时，然后加热至25℃保持1小时(在反应仍未完成的情况下，将反应搅拌6小时，在0-5℃下加入另外的DEP(13.8mmol，11.9g)，在25℃下搅拌1小时，然后在回流下搅拌1小时)。将得到的沉淀物在50℃下真空干燥，得到77.0g(221.8mmol)(79.9％产率)。
制备二甲基-5,6-二甲酸酯-3-甲氧基甲基吡啶(I)
在N2气氛下，将乙酸甲酯(1.35mmol，1.0g)和甲醇钠溶液(30％甲醇溶液)(23.88mmol，4.3g)加入到甲醇(20g)中。将所得混合物加热至回流(60-65℃)保持1.0小时，然后冷却至25℃，此时加入化合物III 12.82mmol，5.0g，89％)。将反应混合物在回流(60-65℃)下搅拌3小时，然后冷却至10-15℃，同时在10分钟内逐滴加入乙酸(1.45g)。减压浓缩溶剂至干。加入甲苯(40ml)并用20g水洗涤。含水洗液用30ml甲苯萃取，合并的有机相用20g水洗涤。减压浓缩溶剂，得到2.7g所需产物(87.2％产率，99.0％纯度)。
讨论
需要开发一种改进的合成方法，用于制备二烷基-3-烷氧基甲基-5,6-二甲酸酯中间体，所述中间体可用于合成除草剂甲氧咪草烟。
本文所述的方法在环境压力下以易于处理的材料在高效、低成本和环保的方法中进行。任何现有方法都没有表现出这些优点。已经发现，在这里描述的具体步骤中合成5-(甲氧基甲基)吡啶-2，3-二甲酸二甲酯(和相关的二烷基-3-烷氧基甲基-5，6-二甲酸酯)可以显著提高所需产物的转化率和分离产率。
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Claims (50)

1.一种制备式(I)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
R2是C1-C4烷基，
包含以下步骤：
(i)使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应，得到包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：
其中
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是卤素，
(ii)使步骤(i)中产生的混合物与胺反应，得到式(III)化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
(iii)使步骤(ii)的产物与醇金属碱反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在自由基引发剂存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
4.如权利要求3所述的方法，其中通过加热所述反应混合物活化所述自由基引发剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中，所述自由基反应由可见光或紫外光诱导或在可见光或紫外光存在下进行。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到所述反应混合物中。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述反应在第一合适溶剂中进行，所述第一合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
8.如权利要求7所述的方法，其中反应溶液中过氧单硫酸钾的浓度小于5％。
9.如权利要求7所述的方法，其中反应溶液中过氧单硫酸钾的浓度小于1％。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于5％。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度小于5％。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，包含步骤(i)的式IIa-c的卤代化合物的混合物在亚磷酸二乙酯存在下与胺反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中在步骤(ii)中，在与胺反应之前，将步骤(i)的二卤代和三卤代产物IIb和IIc转化为单卤代产物IIa。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的胺是三甲胺。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中步骤(i)和/或(iii)中的金属是碱金属或碱土金属。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述卤素X是溴、氯、氟或碘。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的卤素金属盐是溴化钠。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的醇是甲醇。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在氢氧化物清除剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述氢氧化物清除剂是乙酸甲酯。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中步骤(i)产生以下化合物的混合物：
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所产生的化合物具有以下结构：
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾源是具有式KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4的三合盐。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其进一步包含在步骤(i)之后并且在步骤(ii)之前的步骤(i)(a)，其中所述包含步骤(i)的化合物IIa-c的混合物与亚磷酸二烷基酯反应，使得因此将所述式IIb-c化合物转化为所述式IIa化合物。
25.一种制备包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物的方法：
其中
X是卤素；
每次出现的R1是C1-C4烷基；
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
包含使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐在自由基引发剂存在下反应。
26.如权利要求25中任一项所述的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
27.如权利要求26所述的方法，其中通过加热所述反应混合物活化所述自由基引发剂。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述自由基反应由可见光或紫外光诱导或在可见光或紫外光存在下进行。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到所述反应混合物中。
30.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述反应在第一合适溶剂中进行，所述第一合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾的浓度小于5％。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯的浓度小于5％。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述卤素金属盐的浓度小于5％。
34.如权利要求25-33中任一项所述的方法，其中所述金属是碱金属或碱土金属。
35.如权利要求25-34中任一项所述的方法，其中所述卤素是溴、氯、氟或碘。
36.如权利要求25-35中任一项所述的方法，其中所述卤素金属盐是溴化钠。
37.如权利要求25-36中任一项所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾源是具有式KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4的三合盐。
38.如权利要求25-37中任一项所述的方法，其中所述方法产生以下化合物的混合物：
39.如权利要求25-37中任一项所述的方法，其中所述方法产生以下化合物的混合物：
40.一种制备式(III)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
包含使包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：
其中
n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是卤素，
与亚磷酸二烷基酯在胺存在下反应，从而得到所述式(III)化合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述胺是有机胺。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述胺是亲核胺或非亲核胺。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述胺选自由三甲胺、三乙胺和吡啶组成的组。
44.如权利要求40-43中任一项所述的方法，其中所述方法在一锅反应中进行。
45.如权利要求40-44中任一项所述的方法，所产生的化合物具有以下结构：
46.一种制备式(I)化合物的方法：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
R2是C1-C4烷基，
包含使所述式(III)化合物：
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基；
Y+是
其中R3、R4和R5各自独立地是C1-C6烷基或芳基；并且
X是卤素，
与醇金属碱在氢氧化物清除剂存在下或与预先用氢氧化物清除剂处理的醇金属碱反应。
47.一种制备下式化合物的方法
其中
每次出现的R1是C1-C4烷基，
包含使式(IIb-c)化合物
其中
n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；
每次出现的R1是C1-C4烷基；并且
X是溴，
与亚磷酸二烷基酯在碱存在下反应，从而得到所述式(IIa)化合物。
48.在制备具有以下结构的化合物的方法中：
其包含将二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为具有以下结构的化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基，改进包含通过如权利要求1-24或46中任一项所述的的方法将所述二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为所述式(I)化合物。
49.一种制备具有以下结构的化合物的方法：
其包含
(a)根据如权利要求1-24或46中任一项所述的方法，制备所述式(I)化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基。
50.一种制备具有以下结构的化合物的方法：
其包含
(a)将根据如权利要求1-24或46中任一项所述的方法制备的式(I)的二酯化合物：
其中每次出现的R1是C1-C4烷基，在水解条件下转化为相应的二酸；
(b)将步骤(a)的二酸产物转化为具有以下结构的酸酐：
(c)使步骤(b)的酸酐产物与2-氨基-2,3-二甲基丁腈反应，形成具有下列结构的化合物：
(d)使步骤(c)的产物与酸反应，形成具有以下结构的化合物：
(e)使步骤(d)的产物与碱反应，形成所述式(Im)化合物。
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