CN110218795B - miR-766-3p和miR-766-5p在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断制剂中的应用 - Google Patents

miR-766-3p和miR-766-5p在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种肿瘤诊断试剂,所述肿瘤诊断试剂能够检测样本中miR‑766‑3p和miR‑766‑5p的表达情况,miR‑766‑3p序列为：actcca gccccacagc ctcagc；miR‑766‑5p序列为:g gaggaattgg tgctggtctt。本发明首先通过miSeq高通量测序技术筛选在颅内淋巴瘤患者，高级别胶质瘤患者和正常对照血清外泌体中miR‑766‑3p和miR‑766‑5p的表达有差异。并在临床标本中采用RT‑PCR检测miR‑766‑3p和miR‑766‑5p的表达，评估miR‑766‑3p和miR‑766‑5p对高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤的诊断和鉴别诊断价值，提出了miR‑766‑3p和miR‑766‑5p在作为颅内淋巴瘤、高级别胶质瘤诊断制剂、诊断试剂盒的应用。

Description

miR-766-3p和miR-766-5p在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤 诊断和鉴别诊断制剂中的应用
技术领域
本发明属于基因检测技术领域，涉及血清外泌体在肿瘤诊断中的应用，具体涉及miR-766-3p和miR-766-5p在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断制剂中的应用。
背景技术
胶质瘤为起源于胶质或前体细胞的肿瘤，是人类最常见的颅内肿瘤之一。按肿瘤细胞在病理学上的恶性程度可以将胶质瘤划分为：低级别胶质瘤（WHOⅠ和Ⅱ级）和高级别胶质瘤（WHOⅢ和Ⅳ级）。高级别胶质瘤为低分化胶质瘤，是高度增殖和侵袭性的肿瘤，具有难治性、易局部播散和易复发等特点，预后极差，生存期短。制定合理的治疗方案延长患者的生存期，离不开准确的诊断。目前胶质瘤诊断的“金标准”是组织学病理活检,然而大部分胶质瘤位于颅内重要部位，且位置深在，而且病理活检手术创伤大，患者及家属常难以接受,因此很难获得病理标本用于诊断。初诊的胶质瘤的诊断主要依靠影像学手段，而影像学诊断面临的主要难题是手术前胶质瘤的鉴别诊断（例如颅内原发淋巴瘤与高级别胶质瘤的鉴别）。寻找高敏感度和高特异度的生物学标志物用于高级别胶质瘤的术前诊断和鉴别诊断刻不容缓。
外泌体(exosomes)是细胞分泌的有双层脂质膜的囊泡，是细胞之间生命活动物质交换的一种重要工具，可通过改变基因调控网络或表观遗传重组来调控生理病理过程。外泌体具有如下特点：（1）特异性：在不同生理或病理条件下，释放到胞外的外泌体的内含物也有所不同。在病理生理状态下细胞应是选择性将miRNA装载入外泌体中，细胞中表达水平低的miRNA，在外泌体中却有很高的表达量。（2）稳定性：由于有双层脂质膜的保护，酶不易消化外泌体的内含物，室温和冻融对外泌体中miRNA的影响甚微。（3）易获取性：现有技术能快速和准确地分离广泛分布于各种类型的体液中的外泌体。（4）易通过血脑屏障：外泌体粒径较小,体内渗透性强，极易透过血脑屏障，即使在一些血脑屏障保持完好的胶质瘤患者血液中，也能检测出胶质瘤细胞的外泌体。因此，外周血外泌体中的miRNA可成为有效地神经系统肿瘤的标志物。基于高通量测序技术及生物信息学方法，可筛选血清外泌体中与肿瘤发生、发展相关循环核酸分子（主要为miRNA）及易感基因，建立miRNA差异表达谱，构建基因调控网络，寻找肿瘤诊断的循环核酸标志物。成熟的RT-PCR技术，可以实现核酸标志物的定量检测，验证评估后用于肿瘤的诊断和鉴别诊断。
发明内容
本发明针对传统高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断中存在的问题提出miR-766-3p和miR-766-5p在高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断中的应用。
为了达到上述目的，本发明是采用下述的技术方案实现的：
肿瘤诊断试剂,所述肿瘤诊断试剂能够检测样本中miR-766-3p和miR-766-5p的表达情况, miR-766-3p序列为：actccagccccacagcctcagc；miR-766-5p序列为:ggaggaattggtgctggtctt。
作为优选，所述肿瘤为高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤。
作为优选，肿瘤诊断试剂采用高通量测序方法和/或定量PCR方法检测样本中miR-766-3p和miR-766-5p的表达情况。
作为优选，所述高通量测序方法是指illumina公司推出的二代测序技术。
作为优选，所述用于定量PCR方法包括特异性扩增miR-766-3p和miR-766-5p的引物。
作为优选，所述样本为外周血血清外泌体。
一种肿瘤诊断试剂盒，该试剂盒包含扩增miR-766-3p和miR-766-5p的引物，
所述引物序列miR-766-3p为：
反向引物5’-TAAGGTTCATCACGACAGGTTCAC-3’，
正向引物5’-ATTCATTACTCCAGCCCCACA-3’；
miR-766-5p为：
反向引物5’-TATGGTTGTTCACGACTGGTTCAC-3’，
正向引物5’-TTGCTAGGAGGAGGAATTGGTG-3’。
所述诊断试剂或诊断试剂盒在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤制剂中的应用。
miRNA定义：
miRNA是一类内源性、高度保守的、长度大约为22个核苷酸的非编码小分子RNA，在转录后水平发挥调控作用。近年来，循环miRNA作为各类疾病标志物的研究备受关注。外泌体miRNA是指存在于血清、血浆、一些体液如唾液、尿液和脑脊液外泌体中的miRNA的统称。外泌体miRNA作为一个较新且有前景的研究领域，近几年关于其作为肿瘤诊断标志物的研究成为热点。
(1)实时荧光定量PCR技术(Real-time PCR，RT-PCR)
荧光检测PCR仪可对整个PCR过程中扩增序列的累积速率绘制动态变化曲线。在反应混合体系中靶序列的起始浓度越大，要求获得扩增产物某特定产量的PCR循环数(一般用特定阈值循环数Ct来表达)越少。RT-PCR具有特异性高、灵敏度好、快速简单等多种优点。由于miRNA长度仅为22nt，传统的RT-PCR不适合扩增如此短的片段。现今有几种用于miRNA的实时定量PCR方法，如加尾法、颈环法等。颈环法是一种理想的miRNA检测RT-PCR方法：首先设计特殊的茎环结构引物，以待测miRNA为模板逆转录合成cDNA第一链，该cDNA一端为茎环状引物，茎环状结构被打开便增加了cDNA的长度，随后以合成的cDNA为模板设计引物进行实时定量PCR扩增。
(2)测序法
大部分已知的miRNA都是通过cDNA克隆测序发现和鉴定的。该法需要先构建miRNA的cDNA文库，再进行PCR扩增，扩增产物随后克隆到表达载体上测序。高通量测序又称下一代测序技术，是对传统测序一次革命性的改变，一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，极大提高了测序效率。同时高通量测序使得对一个物种的转录组和基因组进行细致全貌的分析成为可能， 所以又被称为深度测序(deep sequencing)。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
本发明首先通过miSeq高通量测序技术筛选在颅内淋巴瘤患者，高级别胶质瘤患者和正常对照血清外泌体中miR-766-3p和miR-766-5p的表达有差异（图1）。并在临床标本中采用RT-PCR检测miR-766-3p和miR-766-5p的表达（图2），评估miR-766-3p和miR-766-5p对高级别胶质瘤（图3）和颅内淋巴瘤的诊断（图4）和鉴别诊断价值（图5），提出了miR-766-3p和miR-766-5p在作为颅内淋巴瘤、高级别胶质瘤诊断制剂、诊断试剂盒的应用。
附图说明
图1为颅内淋巴瘤，高级别胶质瘤和正常对照差异miRNA聚类图。以log10（TPM+1）值进行聚类。图2 为miR-766-3p和miR-766-5p在健康对照组、颅内淋巴瘤和高级别胶质瘤中的表达。图3为 miR-766-3p和miR-766-5p诊断高级别胶质瘤的ROC曲线。图4 为miR-766-3p和miR-766-5p诊断颅内淋巴瘤的ROC曲线。图5为miR-766-3p和miR-766-5p对胶质瘤和颅内淋巴瘤的鉴别诊断的ROC曲线。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
实施例1，本实施例提供血清外泌体miR-766-3p和miR-766-5p在高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断中应用的方法步骤。
一. 具体操作步骤
（一）病例选择
选择15例颅内淋巴瘤患者、35例高级别胶质瘤患者和30例健康对照者。受试者选自2015年6月至2017日5月间在山东大学第二医院就诊的颅内淋巴瘤和高级别胶质瘤患者。纳入标准如下：所有患者诊断均经开颅手术切除肿瘤，术中和术后病理证实。所有患者术前均未化疗或放疗。患者的病理按WHO中枢神经系统肿瘤分级进行，由**医院两位临床病理专家完成。选择的胶质瘤病人均为WHOⅣ级患者。正常对照的入选标准:通过B超、血液检查以及其他常规身体检查无肿瘤相关疾病。本研究获山东大学第二医院医院临床研究伦理委员会批准，并取得每位受试者知情同意。
全部颅内淋巴瘤患者，高级别胶质瘤患者和正常对照者均于清晨空腹条件下抽取静脉血5ml，采集后两小时以内将样本在４℃下4000rpm转速离心10分钟，剔除溶血样本，留取上层血清后再次12000rpm转速离心10分钟，以去除上清液中可能残留的血细胞碎片，将上层血清样本放到无RNA酶的EP管中，冻存于-80℃冰箱直至使用。
（二）血清外泌体的提取
1. 将收集到的血清按照120ul/500ul血清的标准，加入Exo Quick试剂，吹打混匀；
2. 置于4℃环境中，静置2小时；
3. 4℃条件，1500g离心30分钟；
4. 移除全部上清后，再次1500g离心5分钟；
5. 小心吸除剩余上清，获得外泌体沉淀。
（三）血清来源外泌体内Total RNA样品制备
1. 将3例颅内淋巴瘤患者、3例高级别胶质瘤患者和10例健康对照者的外泌体分别混合，取混合外泌体样本50 ul，加入1mlTrizol混匀。室温静置5min。
2. 加入200 ul氯仿，涡旋混匀，静置3min。
3. 4℃条件，1200g离心15分钟。
4. 小心吸取上清至EP管中，加入１倍体积以上的异丙醇，混匀，-20℃条件过夜。
5. 4℃条件，1200g离心30分钟。
6. 弃上清，加入１ｍＬ预冷乙醇，7500g离心5分钟。
7. 弃上清，重复一次。
8. 弃上清，置冰上1-2min，吸干液体。开盖风干５min。按沉淀大小加入适量水溶解沉淀，放-80℃保存。
(四)建库测序
对样品进行检测、建库、测序：
Total RNA样品检测：在Agilent 2100 pic600 上检测RNA的总量和片段分布。
文库构建：对样品进行检测，检测合格以后，用Small RNA Sample Pre Kit构建文库，利用Small RNA（sRNA）的3’和5’端的特殊结构（3’端羟基，5’端的完整的磷酸基团），以total RNA为起始样品，将sRNA两端加上接头，然后逆转录合成cDNA，再PCR扩增，跑PAGE胶电泳，分离目标DNA片段，切胶回收为cDNA文库。
库检：将cDNA用Qubit2.0定量，稀释至1ng/ul，使用Agilent 2100检测文库的insert size，检测结果符合预期后，使用PCR方法对文库的有效浓度进行定量（文库有效浓度 ＞2nM），保证文库质量。
上机测序：cDNA文库库检合格后，按照有效浓度及目标下机数据量的需求pooling后进行HiSeq/MiSeq测序。
（五）用茎环法RT-PCR检测12例颅内淋巴瘤患者、32例高级别胶质瘤患者和20例健康对照者血清外泌体总RNA中miR-766-3p和miR-766-5p的表达。在PCR实验中, 进行重复与阴性对照实验(阴性对照实验中不加入cDNA模板),每个样品在定量实验中重复3次。miR-766-3p和miR-766-5p的相对表达量以U6为内参用2-ΔΔCt法计算。使用3%的琼脂糖凝胶电泳来分析和验证PCR产物的特异性。miR-766-3p和miR-766-5p的引物，miR-766-3p的试剂序列为：反向引物5,-TAAGGTTCATCACGACAGGTTCAC-3，正向引物5,-ATTCATTACTCCAGCCCCACA-3；miR-766-5p的试剂序列为：反向引物5,-TATGGTTGTTCACGACTGGTTCAC-3，正向引物5,-TTGCTAGGAGGAGGAATTGGTG-3。
采用SPSS 20.0统计软件,Kolmogorov-Smirnov检测数据的分布状态，Micro-RNA在组间的表达水平差异用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验。应用ROC曲线对诊断价值进行分析, P<0.05表示差异具有统计学意义。
二.结果分析
通过miSeq高通量测序技术筛选到血清外泌体中存在的颅内淋巴瘤没有而胶质瘤的特有的与正常对照有差异的miRNA的个数为56个，miR-375，miR-532-3p，miR-30c-1-3p，miR-23b-5p，miR-766-3p，miR-766-5p，miR-330-5p和miR-3074-3p等，见图1。
在12例颅内淋巴瘤患者、32例高级别胶质瘤患者和20例健康对照者血清中采用RT-PCR小样本验证候选miR-766-3p和miR-766-5p的表达。miR-766-3p和miR-766-5p在颅内淋巴瘤中下调，在高级别胶质瘤中上调（P=0.0027，P<0.001），见图2。对miR-766-3p和miR-766-5p做诊断胶质瘤的ROC曲线，miR-766-3p和miR-766-5p对胶质瘤的诊断的AUC分别为0.9172（P<0.001）和0.8016（P<0.001），见图3。对miR-766-3p和miR-766-5p做诊断颅内淋巴瘤的ROC曲线，miR-766-3p和miR-766-5p对颅内淋巴瘤的诊断的AUC分别为0.8125（P=0.004）和0.8083（P=0.004），见图4。miR-766-3p和miR-766-5p对胶质瘤和颅内淋巴瘤的鉴别诊断的ROC曲线的AUC值分别为0.9688（P<0.001）和0.9401（P<0.001），见图5。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 山东大学第二医院
<120> miR-766-3p和miR-766-5p在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断和鉴别诊断
制剂中的应用
<130> 1
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
actccagccc cacagcctca gc 22
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 2
ggaggaattg gtgctggtct t 21
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 3
taaggttcat cacgacaggt tcac 24
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
attcattact ccagccccac a 21
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
tatggttgtt cacgactggt tcac 24
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
ttgctaggag gaggaattgg tg 22

Claims (4)

1.检测miR-766-3p的试剂和miR-766-5p的试剂在制备高级别胶质瘤和颅内淋巴瘤诊断试剂盒中的应用，其特征在于，
所述miR-766-3p序列为：actccagccccacagcctcagc；
miR-766-5p序列为:ggaggaattggtgctggtctt；
所述检测miR-766-3p的试剂序列为：
反向引物5’-TAAGGTTCATCACGACAGGTTCAC-3’，
正向引物5’-ATTCATTACTCCAGCCCCACA-3’；
miR-766-5p的试剂序列为：
反向引物5’-TATGGTTGTTCACGACTGGTTCAC-3’，
正向引物5’-TTGCTAGGAGGAGGAATTGGTG-3’ 。
2.根据权利要求1所述应用,其特征在于:采用高通量测序方法和/或定量PCR方法检测样本中miR-766-3p和miR-766-5p的表达情况。
3.根据权利要求2所述应用,其特征在于:所述高通量测序方法是指二代测序技术。
4.根据权利要求2所述应用,其特征在于:所述样本为外周血血清外泌体。
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