CN110215513B - 经修饰的胸腺素β4在治疗放射性肠炎方面的用途 - Google Patents

Abstract

本发明名称为“经修饰的胸腺素β4在治疗放射性肠炎方面的用途”，涉及放射性肠炎疾病治疗的技术领域。所要解决的技术问题为：放射性肠炎目前临床上主要靠手术进行治疗，其对患者损伤比较大，以及并发症，愈后也比较差，虽然研究表明，天然结构胸腺素β4对结肠炎具有一定的治疗作用，但使用剂量较高，本发明选用的经修饰的胸腺素β4结构与天然胸腺素β4相比，能显著降低用药剂量，对于放射性肠炎的治疗具有重大意义。技术方案要点为：主要采用经修饰的胸腺素β4结构与天然胸腺素β4通过放射性肠炎动物模型研究，比较用药剂量及治疗效果；主要用途方面，本发明的经修饰的胸腺素β4用于在受试者中治疗放射性肠炎的用途。

Description

经修饰的胸腺素β4在治疗放射性肠炎方面的用途

技术领域

本发明涉及疾病治疗领域。具体而言，本发明涉及经修饰的胸腺素β4用于在受试者(例如，人)中治疗放射性肠炎的用途，以及在制备用于在受试者(例如，人)中治疗放射性肠炎的药物方面的用途。本发明还涉及一种治疗放射性肠炎的方法，其包括向有此需要的受试者施用所述经修饰的胸腺素β4的步骤。

背景技术

Shadad AK等(Gastrointestinal radiation injury:prevention andtreatment.World J Gastroenterol,2013,19:199-208)的统计表明，放射治疗在肿瘤的治疗中发挥着关键性的作用，约70％的肿瘤病人接受过放射治疗，随着放射治疗在恶性肿瘤中应用的普及，放射性肠炎(radiation enteritis,RE)的发病率呈现逐年增加的趋势(Clinical risk factors for late intestinal toxicity after radiotherapy:asystematic re-view protocol.Syst Rev,2013,2:39)。国内的有关统计数据表明，RE的发病率约为8％.有研究证实，根据肿瘤及放疗的方式不同，RE的发病率约在8％～13％；英国科学家(Radiation enteritis leading to intestinal failure:1994patient-years ofexperience in a national referral centre.Eur J Clin Nutr,2013,68:166-170)的最新临床统计表明，接受过盆腔肿瘤放疗的病人，其放射性肠炎的发生率可高达50％-70％。

放射性肠炎是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症之一，可累及小肠、结肠及直肠，常发生于放疗结束后数月乃至数年。病理表现为血管硬化及进行性的肠壁纤维化。放射性肠炎主要是由于电离产生的自由基对肠黏膜细胞的损伤导致的，造成的损伤主要包括：肠上皮细胞增生受抑制，肠黏膜下小动脉受损及肠壁组织慢性纤维化。临床表现为肠壁纤维化引起的慢性溃疡、肠梗阻等，主要包括对肠道上皮细胞的损伤以及对血管的损伤导致炎性因子的产生与释放等。一旦发生，临床上主要靠手术进行治疗，手术治疗不但对患者损伤比较大，还有不少并发症，愈后也比较差。因此，放射性肠炎药物防治是亟待解决的问题之一，本领域迫切需要开发新的可用于治疗放射性肠炎的有效药物。

胸腺素β4多种生物学功能，其主要生物学活性归纳如下：第一，能保护受损组织，起到抗凋亡作用；第二，调控炎症，促进受损修复和愈合。西安交通大学郑晓燕等(Recombinant adeno-associated virus carrying thymosinβ4 suppressesexperimental colitis in mice.World J Gastroenterol,2017,23:242-255)的研究表明胸腺素β4对结肠炎有一定的治疗作用，尤其是在炎症的控制方面。

发明内容

本发明涉及经修饰的胸腺素β4治疗、预防或改善肠炎并预防腹泻的应用。更具体地说，本发明涉及经修饰的胸腺素β4治疗由腹骨盆放射治疗诱发的肠炎的应用。本发明还涉及经修饰的胸腺素β4单独或与其它疗法联合治疗由放疗诱发的放射性肠炎。

本申请的发明人经过大量实验和反复摸索，出人意料地发现，在放射性肠炎的动物模型中，施用经修饰的胸腺素β4同样能够显著改善动物排便情况与直肠Hovdenak评分数值，10到30天与模型对照组对比有显著性差异，且经与天然结构的胸腺素β4对比研究后，出人意料的发现，本发明采用的经修饰的胸腺素β4有效剂量与天然结构胸腺素β4有效剂量的比例为1：100，本发明选用的结构能显著降低用药剂量。基于这一发现，本发明人开发了新的治疗放射性肠炎的方法，这一发现不但对于放射性肠炎的治疗具有重大意义，而且对于腹部肿瘤的放射治疗、骨髓移植以及核事故等的救治具有重大意义。

本发明所提到的经修饰的胸腺素β4是，在天然人胸腺素β4的N末端添加上丙氨酸或是甘氨酸且N末端未进行乙酰化的人胸腺素β4衍生物。该序列来自发明人的另外一篇授权专利ZL200680025339.0，如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列。

因此，在一个方面，本发明提供了经修饰的胸腺素β4用于制备在受试者放射性肠炎预防与治疗药物的用途；其中所述经修饰的胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列。

在某些实施方案中，所述药物包含有效量的所述经修饰的胸腺素β4。在某些实施方案中，所述经修饰的胸腺素β4可以以单位剂量形式存在于所述药物中，以便于施用。

在某些实施方案中，所述药物可以为医学领域已知的任何形式。例如，所述药物可以是片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、锭剂、栓剂、注射剂(例如注射液、冻干粉剂)等形式。优选剂型取决于预期的给药方式和治疗用途。

在某些示例性实施方案中，所述药物为注射剂(例如注射液或冻干粉剂)。例如，可通过下述方法来制备无菌注射液：在适当的溶剂中掺入必需剂量的如本文所述的经修饰的胸腺素β4，以及任选地，同时掺入其他期望的成分(包括但不限于，pH调节剂，表面活性剂，离子强度增强剂，等渗剂、防腐剂、稀释剂，或其任何组合)，随后过滤除菌。此外，可以将无菌注射液制备为无菌冻干粉剂(例如，通过真空干燥或冷冻干燥)以便于储存和使用。此类无菌冻干粉剂可在使用前分散于合适的载体中，例如注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、氯化钠溶液(例如0.9％(w/v)NaCl)、葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)、含有表面活性剂的溶液(例如0.01％聚山梨醇20)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)、Ringer氏溶液及其任意组合。

在某些实施方案中，所述药物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。在某些示例性实施方案中，所述药物包含无菌可注射液体(如水性或非水性悬浮液或溶液)。在某些示例性实施方案中，此类无菌可注射液体选自注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、氯化钠溶液(例如0.9％(w/v)NaCl)、葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)、含有表面活性剂的溶液(例如0.01％聚山梨醇20)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)、Ringer氏溶液及其任意组合。

在另一个方面，本发明提供了一种治疗放射性肠炎的方法，其包括向有此需要的受试者施用经修饰的胸腺素β4；其中所述经修饰的胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列。

在某些实施方案中，所述经修饰的胸腺素β4用于在所述患者腹部经射线照射后立即施用。

在某些实施方案中，可调整给药方案以获得最佳目的反应。例如，所述经修饰的胸腺素β4用于在所述患者腹部经射线照射后0-3天(例如第0天、第1天、第2天或第3天)开始施用。

在某些实施方案中，所述放射性肠炎患者是腹部经射线照射治疗后引起，由于肠道是对核辐射最为敏感的脏器之一，其对肠道有双重的损伤作用，包括直接损伤和进行性血管炎所导致的慢性间接损伤。

在某些实施方案中，所述放射性肠炎由电离辐射引起。在某些实施方案中，所述电离辐射选自X-辐射、γ-辐射、高能电子辐射(例如β-粒子辐射)、紫外辐射、热辐射、宇宙辐射(例如重离子辐射)、电磁辐射、核辐射或其任意组合。

在某些实施方案中，所述放射性肺损伤由暴露于选自下列的辐射源引起：用于放射治疗的辐射器、用于骨髓移植预处理的辐射器、核武器、核能设施、计算机断层扫描设备、X-射线设备、核能运输工具、被放射性物质污染的环境。

在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，例如人。

在某些示例性实施方案中，所述受试者将要经历腹部放射治疗。

在某些实施方案中，所述经修饰的胸腺素β4可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，包括但不限于，口服、口腔、舌下、眼球、局部、肠胃外、直肠、叶鞘内、内胞浆网槽内、腹股沟、膀胱内、局部(如，粉剂、药膏或滴剂)，或鼻腔途径。技术人员应理解，给药途径和/或方式将根据预期目的而发生变化。

在某些示例性实施方案中，所述经修饰的胸腺素β4通过胃肠外途径施用(例如静脉注射或推注，皮下注射，腹膜内注射或肌内注射)。

在另一个方面，本发明提供了一种经修饰的胸腺素β4，其用于在受试者中治疗放射性肠炎，其中所述经修饰的胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1或2所示的氨基酸序列。

术语定义

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的分子遗传学、核酸化学、细胞培养、生物化学、细胞生物学等操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

如本文中所使用的，术语“放射性肠炎”是指，是由于盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射线治疗后而引起的肠道损害，可累及小肠、结肠和直肠，故又称为放射性直肠、结肠、小肠炎。一般而言，放射性肠炎是腹部肿瘤患者经历放射疗法治疗后常见的并发症之一，在早期肠黏膜细胞更新受到抑制，以后小动脉壁肿胀、闭塞，引起肠壁缺血，黏膜糜烂。晚期肠壁引起纤维化，肠腔狭窄或穿孔，腹腔内形成脓肿、瘘道和肠粘连等。

如本文中所使用的，术语“治疗”是指，一种疾病或病症或与正在治疗的疾病或病症相关的症状的严重程度的缓解或减轻。

如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指，在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences.Edited by Gennaro AR,19thed.Pennsylvania:Mack Publishing Company,1995)，并且包括但不限于：pH调节剂，表面活性剂，离子强度增强剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，稀释剂，佐剂，防腐剂等。例如，pH调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液。表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如Tween-80。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、NaCl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。稀释剂包括但不限于水，水性缓冲液(如缓冲盐水)，醇和多元醇(如甘油)等。佐剂包括但不限于铝佐剂(例如氢氧化铝)，弗氏佐剂(例如完全弗氏佐剂)等。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。在某些示例性实施方案中，所述药学上可接受的载体或赋形剂是无菌可注射液体(如水性或非水性悬浮液或溶液)。在某些示例性实施方案中，此类无菌可注射液体选自注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、氯化钠溶液(例如0.9％(w/v)NaCl)、葡萄糖溶液(例如5％葡萄糖)、含有表面活性剂的溶液(例如0.01％聚山梨醇20)、pH缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲溶液)、Ringer氏溶液及其任意组合。

如本文中所使用的，术语“有效剂量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的用药剂量。例如，“治疗疾病有效剂量”是指，能够有效治疗，阻止，或延迟疾病(例如放射性肠炎)的发生而使用的药物剂量。测定这样的有效剂量完全在本领域技术人员的能力范围之内。

如本文中所使用的，术语“受试者”包括但不限于各种动物，例如哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、兔科动物、啮齿类动物(例如，小鼠或大鼠)、非人灵长类动物(例如，猕猴或食蟹猴)或人。在某些实施方案中，所述受试者还未暴露于放射线。在某些实施方案中，所述受试者具有暴露于放射线的风险。

发明的有益效果

放射性肠炎是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症之一，可累及小肠、结肠及直肠，常发生于放疗结束后数月乃至数年。临床表现为反复发作的便血、腹泻、腹痛，严重者出现肠梗阻、肠穿孔等。一旦发生，临床上还没有特效药物，主要靠手术进行治疗，手术治疗不但对患者损伤比较大，还有不少并发症，愈后也比较差。本发明人经过大量实验和反复摸索，出人意料地发现，在放射性肠炎的动物模型中，施用经修饰的胸腺素β4能够显著改善动物排便情况与直肠Hovdenak评分数值，10到30天与模型对照组对比有显著性差异，且经与天然结构的胸腺素β4对比研究后，出人意料地发现，本发明采用的经修饰的胸腺素β4有效剂量与天然结构有效剂量的比例为1：100，本发明选用的结构能显著降低用药剂量，从而提高胸腺素β4的临床安全性，增加胸腺素β4的成药性以及降低临床使用价格。因而，本发明的经修饰的胸腺素β4可低剂量地用于治疗放射性肠炎，这一发现对于腹部肿瘤患者经放射治疗后提高生存率与生存质量具有重大意义。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。

序列信息

本发明涉及的部分序列的信息提供于下面的表1中。

表1.序列的描述

具体实施方式

现参照下列意在举例说明本发明(而非限定本发明)的实施例来描述本发明。

除非特别指明，否则基本上按照本领域内熟知的，以及在各种参考文献中描述的常规方法，进行实施例中描述的实验和方法。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不限制本发明所要求保护的范围。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。

实施例

本实施例通过小鼠放射性肠炎模型来评价修饰后的重组人胸腺素β4对治疗放射性肠炎的效果。

1.材料与方法

1.1药物：

经修饰的重组人胸腺素β4(以下简称为rhG-Tβ4和rhA-Tβ4)，北京诺思兰德生物技术股份有限公司提供，批号为C-20180101(其序列如SEQ ID NO:1所示)和C-20180315(其序列如SEQ ID NO:2所示)；规格：100μg/支。临用时用生理盐水配制成所需浓度。

天然结构人胸腺素β4，由上海肽仕生物科技有限公司化学合成获得(以下简称为cTβ4)，临用时用生理盐水配制成所需浓度。

1.2仪器：

EG1160型石蜡包埋机，德国Leica公司产品；

RM2255型切片机，德国Leica公司产品；

DM6000B光学显微镜，德国Leica公司产品。

1.3实验动物及分组：

C57BL/6J小鼠(SPF级，雄性，体重20～25g)由北京维通利华公司提供。140只随机分为假手术组(20只)、模型组(20只)、cTβ4 500ug/kg剂量组(20只)、cTβ4 5ug/kg剂量组(20只)、rhG-Tβ4 1ug/kg剂量组(20只)、rhG-Tβ4 5ug/kg剂量组(20只)、rhA-Tβ4 5ug/kg剂量组(20只)。

1.4放射性肺损伤模型的造模方法：

应用⁶⁰Coγ射线全腹照射。小鼠称重麻醉后将小鼠固定于木板架上，照射野为从剑突至耻骨联合位置，用铅砖屏蔽小鼠其余部分，靶距为3m，剂量率为296.26cGy/min，单次照射，剂量为20Gy。

1.5给药方法：

治疗组于照射后1天开始给药，给药方式为腹腔注射，给药剂量分别为rhG-Tβ4给药剂量为1μg/kg、5μg/kg，rhA-Tβ4给药剂量为5μg/kg，cTβ4给药剂量为5μg/kg、500μg/kg，每日给药1次，对照组和模型组给予等体积的生理盐水，持续给药至照射后10天，共计注射10次。

1.6各组动物照射后整体征象观察：

分别观察实验动物的排便状况以及死亡情况。

1.7直肠Hovdenak评分

普通光学显微镜观察直肠病理切片，重点观察粘膜上皮表面、腺体、固有层结构，采用Hovdenak评分系统量化评分(共有三个粘膜结构，即粘膜上皮表面，腺体，固有层，其中评估为正常或异常,异常根据严重程度划分为四个等级：1＝轻度异常，2＝中度异常，3＝明显异常，4＝严重异常)。

1.8肠黏膜形态学观察及定量测定

l)石蜡切片的制作:将切取的空肠、直肠组织从福尔马林液中取出，用4℃预冷的生理盐水洗净血液，修剪成0.5*0.5*0.5cm³大小的组织块放入包埋框内，内置注明编号的小条，之后经流水冲24小时。经过梯度酒精脱水，二甲苯透明，石蜡浸润包埋。待蜡块彻底冷却后用组织切片机切成厚度为5μm的切片。

2)HE染色:将切片放入70℃烘箱中约60分钟，烤干后脱腊至水，苏木精染色5分钟，盐酸酒精分色，返蓝30分钟，伊红复染10分钟，梯度酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。

3)形态学观察:普通光学显微镜下观察组织学变化并计数小肠单位面积的肠腺和绒毛数量，以计算肠腺存活率：肠腺存活率＝照射肠片上肠腺绒毛比/正常肠片上肠腺绒毛比×100％。

1.9统计学处理

文中数据以均数与标准差表示，应用SPSS16.0统计软件，采用多因素析因设计资料的方差分析，GraphPad Prism软件作图。与模型对照组相比，“^*”示P＜0.05；“^**”示P＜0.01；与假手术组相比，“^#”示P＜0.05；“^##”示P＜0.01。

2.实验结果

2.1各组实验动物照射后整体观察

1)排便情况：

照射后第1-2天,均有程度不同的腹泻，照射后第3-5天，不给药组腹泻加重，其中模型组均为血样稀便，而给药组腹泻有所缓解。照射后第5-10天，模型组为脓血便，cTβ45ug/kg组腹泻稍有缓解为黄色稀便，其他治疗组大多接近正常，假手术组始终正常。

2)实验动物一般状况：

照射后第1-2天，实验动物蜷缩少动、反应迟钝、毛不光洁，模型对照组死亡3只，cTβ4 5ug/kg治疗组死亡1只；照射后第3-5天，模型对照组有4只动物死亡，cTβ4 5ug/kg治疗组死亡1只。照射后第5-10天，模型对照组动物精神极差，毛竖立且稀疏，活动极少，死亡1只，治疗组实验动物精神较好，活动状况及毛色基本达正常，无动物死亡。而假手术组动物饮食及排便正常,体重逐渐增加,毛色光洁,活动如常,反应机警。实验动物在5天内死亡最多，为9只，其中模型对照组死亡最多为7只，cTβ4 5ug/kg治疗组死亡2只，5天后模型对照组又死亡1只，共死亡动物10只，结果见表2。

表2.各组实验动物照射后死亡情况

组别	死亡数量(只)
		假手术组	0
模型组	8
		cTβ4 5ug/kg	2
cTβ4 500ug/kg剂量组	0
		rhG-Tβ4 1ug/kg剂量组	0
rhG-Tβ4 5ug/kg剂量组	0
		rhA-Tβ4 5ug/kg剂量组	0

2.2空肠组织形态学改变及肠腺存活率测定

光学显微镜下，与假手术组比较，照射后模型对照组空肠绒毛水肿，炎性细胞浸润，部分绒毛上皮细胞脱落及糜烂，绒毛高度和隐窝深度降低。而治疗组绒毛较完整，绒毛高度和隐窝深度较大，少量炎性细胞浸润，其中rhG-Tβ4 5ug/kg治疗组、rhA-Tβ4 5ug/kg治疗组、cTβ4 500ug/kg治疗组情况较cTβ4 5ug/kg治疗组、rhG-Tβ4 1ug/kg治疗组好。对比照射后天数来看，5d情况较差，10d、20d较好。

肠腺存活率：5d观察时，与假手术组相比,模型对照组和治疗组肠腺存活率均明显降低,模型对照组最低(P<0.01)，cTβ4 5ug/kg治疗组次之(P<0.01)，rhG-Tβ4 5ug/kg治疗组、rhA-Tβ4 5ug/kg治疗组、cTβ4 500ug/kg治疗组与假手术组比较也降低但差异无统计学意义(P>0.05)，10d、20d时治疗组(cTβ4 5ug/kg治疗组和rhG-Tβ4 1ug/kg治疗组除外)显著高于模型对照组(P<0.01)，且治疗组(cTβ4 5ug/kg治疗组和rhG-Tβ4 1ug/kg治疗组除外)随着时间延长，肠腺存活率逐渐升高，结果见表3。

表3.治疗后第5、10、20天各组空肠肠腺存活率的变化(x±s,％)

(注：与模型对照组相比，“^*”示P＜0.05，“^**”示P＜0.01；与假手术组相比，“^#”示P＜0.05，“^##”示P＜0.01)

2.3直肠Hovdenak评分

光镜下观察直肠粘膜上皮表面、腺体、固有层结构特征。5d，模型对照组得分最高，rhG-Tβ4 1ug/kg治疗组和cTβ4 5ug/kg治疗组得分次之，cTβ4 500ug/kg治疗组、rhA-Tβ45ug/kg治疗组和rhG-Tβ4 5ug/kg治疗组得分再次之，假手术组得分最低；d10cTβ4 500ug/kg治疗组、rhA-Tβ4 5ug/kg治疗组和rhG-Tβ4 5ug/kg治疗组低于模型对照组，且差异显著(P<0.05)，而rhG-Tβ4 1ug/kg治疗组和cTβ4 5ug/kg治疗组与模型对照组差异无统计学意义(P>0.05)；d20 cTβ4 500ug/kg治疗组、rhA-Tβ4 5ug/kg治疗组和rhG-Tβ4 5ug/kg治疗组低于模型对照组，且差异显著(P<0.01)，而rhG-Tβ4 1ug/kg治疗组和cTβ4 5ug/kg治疗组与模型对照组差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表4。

表4.照射后第5、10、20天各组直肠Hovdenak评分的比较(x±s)

综上，cTβ4、rhA-Tβ4和rhG-Tβ4都对放射性肠炎有很好的治疗作用，能显著改善实验动物的一般体征，显著提高肠腺存活率，显著降低直肠Hovdenak评分，而cTβ4 5ug/kg治疗结果与模型组比较没有显著差异，表明cTβ4组只有在100倍剂量时才表现出与rhG-Tβ4以及rhA-Tβ4 5ug/kg治疗组同等治疗效果。由此，rhG-Tβ4和rhA-Tβ4在对小鼠放射性肠炎的治疗效果方面，出乎意料地优于cTβ4。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员可以理解为：根据已经公布的所有材料，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部内容均由所附权利要求及其任何等同物给出。

序列表

<110> 北京诺思兰德生物技术股份有限公司

<120> 经修饰的胸腺素β4在治疗放射性肠炎方面的用途

<160> 2

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 1

Gly Ser Asp Lys Pro Asp Met Ala Glu Ile Glu Lys Phe Asp Lys Ser

1 5 10 15

Lys Leu Lys Lys Thr Glu Thr Gln Glu Lys Asn Pro Leu Pro Ser Lys

20 25 30

Glu Thr Ile Glu Gln Glu Lys Gln Ala Gly Glu Ser

35 40

<210> 2

<211> 44

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<400> 2

Ala Ser Asp Lys Pro Asp Met Ala Glu Ile Glu Lys Phe Asp Lys Ser

1 5 10 15

Lys Leu Lys Lys Thr Glu Thr Gln Glu Lys Asn Pro Leu Pro Ser Lys

20 25 30

Glu Thr Ile Glu Gln Glu Lys Gln Ala Gly Glu Ser

35 40

Claims (16)

1.经修饰的胸腺素β4用于制备在受试者中治疗放射性肠炎药物的用途，其中所述经修饰的胸腺素β4具有如SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列；所述放射性肠炎由受试者腹部电离辐射引起。

2.如权利要求1所述的用途，其中，所述经修饰的胸腺素β4用于在所述患者腹部接受放射性治疗之后施用。

3.如权利要求1所述的用途，其中，所述经修饰的胸腺素β4用于在所述患者腹部接受放射性治疗后立即施用。

4.如权利要求1所述的用途，其中，所述经修饰的胸腺素β4用于在所述患者腹部接受放射性治疗后0-3天施用。

5.如权利要求1所述的用途，其中，所述经修饰的胸腺素β4用于在所述患者腹部接受放射性治疗后0-2天施用。

6.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述放射性肠炎，主要是由于电离产生的自由基对肠黏膜细胞的损伤导致的，造成的损伤主要包括：肠上皮细胞增生受抑制、肠黏膜下小动脉受损及肠壁组织慢性纤维化。

7.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。

8.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述受试者是人。

9.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述经修饰的胸腺素β4通过静脉注射、皮下注射、腹膜内注射或肌内注射施用。

10.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述药物为注射剂或冻干粉剂。

11.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述药物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

12.如权利要求11所述的用途，其中，所述药学上可接受的载体或赋形剂选自注射用水、氯化钠溶液、葡萄糖溶液或Ringer氏溶液。

13.如权利要求12所述的用途，其中，所述氯化钠溶液为0.9％NaCl。

14.如权利要求12所述的用途，其中，所述葡萄糖溶液为5％葡萄糖。

15.如权利要求11所述的用途，其中，所述药学上可接受的载体或赋形剂为0.01％聚山梨醇20。

16.如权利要求11所述的用途，其中，所述药学上可接受的载体或赋形剂为磷酸盐缓冲溶液。