CN110194728A - 磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，该方法是在温度‑10℃～‑20℃、甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1～1.5):(25～40):(1～1.5)的反应条件下于微通道反应器中进行，反应物料的停留时间为10～30分钟。该方法无需在超低温度下进行反应，且无需使用不锈钢反应釜作为反应设备，避免了安全事故的发生。

Description

磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法。
背景技术
磷酸奥司他韦(Oseltamivir phosphate,Tamiflu)被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，是流行性感冒神经氨酸酶A型和B型抑制剂前药，其化学名称为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：
目前市场上销售的磷酸奥司他韦为Roche制药独家生产，其通用名称为达菲，化学物质登记号CASRN为204255-11-8。达菲于1999年被FDA批准在美国上市，于2004年7月被批准在中国上市。达菲是一种非常有效的流感治疗用药，具有很好的安全性、耐药性以及生物利用度，并且可大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因此，虽然从药物经济学的角度来看，使用达菲的费用并不算低(每天服用两次，每次75mg，药品零售价相当于每天60元，5天一个疗程相当于300元左右)，但是其仍然是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。
EEC环氧化物是合成磷酸奥司他韦的重要中间体，结构式如下：
现有技术中公开了一种EEC环氧化物的合成方法，其反应式如下：
其中，硅烷还原的步骤，即涉及到两个技术难点：一是该反应需在-32℃以下的超低温下进行，工业化生产时甚至需要控温在-40℃以下，因此需要液氮来进行降温，成本高；二是由于反应需在超低温下进行，对反应设备要求较高，通常只能使用不锈钢反应釜，然而四氯化钛对不锈钢设备的腐蚀性极强，非常容易出现设备腐蚀而导致的跑冒漏问题，容易造成安全事故。
发明内容
基于此，有必要提供一种无需在超低温度下进行反应，且无需使用不锈钢反应釜作为反应设备的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法。
一种磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，所述方法是在温度-10℃～-20℃、甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1～1.5):(25～40):(1～1.5)的反应条件下于微通道反应器中连续进行，反应物料的停留时间为10～30分钟，所述甲磺酸酯的结构式如下：
在其中一个实施例中，所述的方法是在温度-15℃，甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:1.3:38.8:1.1的反应条件下于微通道反应器中连续进行，反应物料的停留时间为20分钟。
在其中一个实施例中，所述甲磺酸酯、三乙基硅烷和部分所述二氯甲烷混合作为第一溶液；所述四氯化钛和剩余所述二氯甲烷混合作为第二溶液；所述第一溶液和第二溶液同时注入所述微通道反应器中进行反应。
在其中一个实施例中，所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为(1～2):1。
在其中一个实施例中，所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为1.6:1。
在其中一个实施例中，所述第一溶液的流速为0.5g/min～2g/min，所述第二溶液的流速为0.5g/min～1g/min。
在其中一个实施例中，所述第一溶液的流速为1g/min，所述第二溶液的流速为0.58g/min。
在其中一个实施例中，所述微通道反应器的微通道当量直径为1mm～5mm，微通道长度为10m～50m。
在其中一个实施例中，所述微通道反应器的微通道当量直径为4mm，微通道长度为26m。
在其中一个实施例中，所述磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，还包括以下步骤：
将所述微通道反应器中得到的连续化反应液倒入冰水中萃取分液，用饱和碳酸氢钠洗涤，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到如下结构所示的化合物：
上述磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，通过将硅烷还原的步骤在微通道反应器中进行，反应物料受到微通道的限制，相互之间的扩散距离很小，可实现反应物料的瞬间混合，在-10℃～-20℃，甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1～1.5):(25～40):(1～1.5)的反应条件下即可进行连续反应，无需使用液氮冷却，降低了生产成本；且微通道反应器中微通道的材质为碳化硅陶瓷，可有效避免TiCl4对设备的腐蚀，防止安全事故的发生。
此外，上述磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，通过将硅烷还原的步骤在微通道反应器中进行，反应时间可由原来的90分钟缩短为10～30分钟，能有效提升产能，且上述合成方法在生产上几乎没有放大效应，适合工业化重现小试收率。
另外，硅烷还原为剧烈放热反应，通过在微通道反应器中进行并控制流速，可有效地缓慢释放热量，极大地保障生产安全
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1
将甲磺酸酯(化合物II，5.5g,15.8mmol)和三乙基硅烷(2.38g,20.5mmol)加入到二氯甲烷(32g)中搅拌溶解，得到溶液1，将四氯化钛(3.3g,17.3mmol)加入到二氯甲烷(20g)中,得到溶液2，用泵A以1g/min的速度将溶液1和用泵B以0.58g/min的速度将溶液2同时泵入微通道反应器的微通道中(盘管，长26m，当量直径4mm)进行反应，温度设置为-15℃，反应液的保留时间为20min,得到连续化反应液，HPLC检测反应完毕，将该连续化反应液倒入冰水中萃取分液，再用饱和NaHCO3洗涤，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到5.5g化合物I。
经计算，实施例1中化合物I的收率为99.7％。
实施例2
将甲磺酸酯(化合物II，5.5g,15.8mmol)和三乙基硅烷(2.75g,23.7mmol)加入到二氯甲烷(35.8g)中搅拌溶解，得到溶液1，将四氯化钛(3.3g,17.3mmol)加入到二氯甲烷(18g)中,得到溶液2，用泵A以2g/min的速度将溶液1和用泵B以1g/min的速度将溶液2同时泵入微通道反应器的微通道中(盘管，长10m，当量直径5mm)进行反应，温度设置为-20℃，反应液的保留时间为30min，得到连续化反应液，HPLC检测反应完毕，将该连续化反应液倒入冰水中萃取分液，再用饱和NaHCO3洗涤，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到5.2g化合物I。
经计算，实施例1中化合物I的收率为94.3％。
实施例3
将甲磺酸酯(化合物II，5.5g,15.8mmol)和三乙基硅烷(1.83g,15.8mmol)加入到二氯甲烷(16.8g)中搅拌溶解，得到溶液1，将四氯化钛(3.3g,17.3mmol)加入到二氯甲烷(16.8g)中,得到溶液2，用泵A以0.5g/min的速度将溶液1和用泵B以0.5g/min的速度将溶液2同时泵入微通道反应器的微通道中(盘管，长50m，当量直径1mm)进行反应，温度设置为-20℃，反应液的保留时间为10min，得到连续化反应液，HPLC检测反应完毕，将该连续化反应液倒入冰水中萃取分液，再用饱和NaHCO3洗涤，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到5.0g化合物I。
经计算，实施例3中化合物I的收率为90.7％。
对比例1
在安装了磁搅拌器和惰性气体源并且加入了来自上述步骤的145g甲磺酸酯粗品(416mmol)的500ml圆底烧瓶中加入600ml二氯甲烷(25mol当量/5.5wt.eq.)和87ml三乙基硅烷(541mmol，1.3当量)并且将该溶液冷却至-36℃。制备50ml四氯化钛(458mmol，1.1当量)在60ml二氯甲烷中的溶液并且通过加液漏斗缓慢加入。
这种添加为放热的并且维持添加速率，使得反应温度始终不超过-32℃(约90分钟)。
当反应完成时，将该反应混合物倾倒在100ml冰水中并且将该混合物倾入分液漏斗。用150ml饱和碳酸氢钠洗涤有机相并且在真空中分离各相和气提出有机层而得到123g淡黄色油状物。
经计算，对比例1中化合物I的收率为84.7％。
由实施例1～3和对比例1的结果数据可以看出，采用本申请的连续化方法相较于采用传统方法，磷酸奥司他韦中间体(化合物I)的收率得到了显著增加。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述方法是在温度-10℃～-20℃、甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:(1～1.5):(25～40):(1～1.5)的反应条件下于微通道反应器中连续进行，反应物料的停留时间为10～30分钟，所述甲磺酸酯的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述的方法是在温度-15℃，甲磺酸酯、三乙基硅烷、二氯甲烷和四氯化钛的摩尔比为1:1.3:38.8:1.1的反应条件下于微通道反应器中连续进行，反应物料的停留时间为20分钟。
3.根据权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述甲磺酸酯、三乙基硅烷和部分所述二氯甲烷混合作为第一溶液；所述四氯化钛和剩余所述二氯甲烷混合作为第二溶液；所述第一溶液和第二溶液同时注入所述微通道反应器中进行反应。
4.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为(1～2):1。
5.根据权利要求4所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液中的二氯甲烷和所述第二溶液中的二氯甲烷的摩尔比为1.6:1。
6.根据权利要求3所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液的流速为0.5g/min～2g/min，所述第二溶液的流速为0.5g/min～1g/min。
7.根据权利要求6所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述第一溶液的流速为1g/min，所述第二溶液的流速为0.58g/min。
8.根据权利要求1～6任一项所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述微通道反应器的微通道当量直径为1mm～5mm，微通道长度为10m～50m。
9.根据权利要求8所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，所述微通道反应器的微通道当量直径为4mm，微通道长度为26m。
10.根据权利要求1～9任一项所述的磷酸奥司他韦中间体的连续化合成方法，其特征在于，还包括以下步骤：
将所述微通道反应器中得到的连续化反应液倒入冰水中萃取分液，用饱和碳酸氢钠洗涤，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到如下结构所示的化合物：
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