CN110172062A - 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体，由螺环化合物Ⅱ经氧化、还原、消除、氟代及后续的脱水步骤制得，与现有的以羟基为前体直接氟化的技术相比，本发明避免了环内烯烃副产物的生成，制备及分离纯化的操作简单，工艺稳定。

Description

一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体。
背景技术
螺环化合物是一种具有特殊性能的有机中间体，其具有刚性结构，结构稳定，存在异头效应、螺共轭以及螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质。它们独特的结构特征和生物活性引起了人们的广泛关注，已经被广泛应用于药物研发领域，例如在WO2011114271A1中，2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷可作为一系列具有生长激素释放肽拮抗剂活性化合物的母环结构组成部分：
氟原子因其强电负性，引入氟原子或含氟分子可以提高其亲脂性和代谢稳定性，改善生物医药的药效活性。因此，氟代的螺环化合物具有较大的作为药物研发结构优化中间体的潜力。
一般来说，制备氟代物的前体是羟基，经过氟化试剂的氟代，得到目标产品。但是在含六元环的螺环化合物中，一方面氟化试剂的氟代往往会产生大量的消除为环内烯烃的副产物，且烯烃和氟代物的性质很接近，造成产物的分离纯化困难；另一个方面，作为前体的羟基取代的螺环化合物本身也非常不易得，这很大程度制约了氟代螺环产品的开发和应用。
发明内容
针对现有的氟代螺环化合物制备中存在的原料不易得和副产物多的问题，本发明提供了一种单氟代螺环的合成方法及其中间体。
一方面，本发明提供了如下述结构所示的化合物ⅤI：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基。
另一方面，本发明提供了一种化合物ⅤI的制备方法，由如下路线制得：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代基保护的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基；
优选的，化合物II制备化合物III的步骤中，所述的催化剂选用三氯化钌或者二氧化钌；
优选的，根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、高碘酸钠和催化剂的摩尔比范围为1∶1～5∶0.02～0.5；反应温度范围为0～30℃；
优选的，化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的还原剂选自三乙基硼氢化锂或者二异丁基氢化铝；化合物II和还原剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度的范围为-78℃～0℃；
优选的，化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的消除试剂选自三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯或者乙基磺酰氯；化合物V和消除试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为25℃～60℃；
优选的，化合物V制备化合物VI的步骤中，化合物V与选择性氟试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为0℃～30℃。
另一方面，本发明提供一种化合物VI制备化合物Ⅰ的方法，由如下路线制得：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基；
优选的，化合物VI制备化合物I的步骤中，所述的脱水试剂选用甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯或者乙基磺酰氯；
优选的，化合物VI制备化合物I的步骤中，化合物V、脱水试剂和三乙基硅烷的摩尔比范围为1∶1～3∶1～5；反应温度范围为0℃～30℃；
优选的，化合物I的制备方法，由如下路线制得：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基。
若无特殊说明，本发明所使用的试剂及起始物料均以市售的方式获得。
有益效果
本发明的优点在于，与现有的以羟基为前体直接氟化的技术相比，本发明避免了环内烯烃副产物的生成，制备及分离纯化的操作简单，工艺稳定；另外本发明的起始物料易得，节约了生产的成本。
下面简写词的使用贯穿本发明:
DIBLA-H：二异丁基氢化铝；
TFAA：三氟乙酸酐；
TEA：三乙胺；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
DCM：二氯甲烷；
DMSO：二甲基亚砜；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺。
具体实施方式
实施例1
化合物Ⅲ-1的制备
化合物II-1(137.7g，382.03mmol，1eq.)，加入1000mL H2O，1000mL EA，加入RuCl3(7.92g，38.20mmol，0.1eq.)，分批缓慢加入NaIO4(245.13g，1.15mol，3eq.)，10℃以下，搅拌反应48h。过滤，除去不溶物，分液，有机相饱和硫代硫酸钠洗涤，食盐水洗涤，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，150mL石油醚超声处理5min，过滤得化合物III-1为白色固体75.10g，收率52.5％。
化合物IV-1的制备
化合物III-1(75.00g，200.30mmol，1eq.)溶于THF(700mL)中，氮气氛围下，冷却至-78℃，滴加三乙基硼氢化锂(1M，201mL，1.0eq.)，加完搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全，自然升温至0℃，倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，分液，有机相食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物IV-1的粗品为黄色油状物80g，直接投入下一步反应。1HNMR(400MHZ，CD3Cl3)，δ(ppm)：7.37～7.28(m，5H)；5.11(s，2H)；3.87～3.80(m，4H)；3.68～3.65(m，2H)；2.74(s，2H)；2.07～2.04(m，2H)；1.55(s，9H)。
化合式V-1的制备
化合物IV-1(80g)溶于DCM(500mL)中，加入TEA(121.61g，1.20mol，6eq.)，滴加TFAA(105.17g，500.76mmol，2.5eq.)，温度上升至40℃，加完搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全。反应液用水洗涤，柠檬酸洗涤，食盐水洗涤，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物V-1为橙黄色油状物72.35g。1HNMR(400MHZ，CD3Cl3)，δ(ppm)：7.38～7.28(m，5H)；6.90～6.74(m，1H)；5.11(s，2H)；5.03～4.91(m，1H)；3.92～3.90(d，2H)；3.76～3.74(m，2H)；3.23～3.21(m，2H)；2.00(m，2H)；1.50(s，9H)。
化合物VI-1的制备
化合物V-1(71.80g，200.32mmol，1eq.)溶于CH3CN(700mL)，以及H2O(350mL)中加入选择性氟试剂(70.96g,200.32mmol，1.0eq.)，室温下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全，浓缩除去溶剂，EA萃取，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-1为黄色粘稠物53.00g，三步收率67.08％。1HNMR(400MHZ，CD3Cl3)，δ(ppm)：7.37～7.28(m，5H)；5.89～5.81(m，1H)；5.11(s，2H)；4.84～3.11(m，8H)；2.12～1.97(m，1H)；1.80～1.75(m，1H)；1.47(s，9H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C20H27N2O5F：394；found：379。
化合物I-1的制备
化合物VI-1(53.00g，134.37mmol，1eq.)溶于DCM(1L)，加入三乙基硅烷(62.50g，537.48mmol，4eq.)，冷却至0℃，滴加甲磺酸(25.83g，268.74mmol，2eq.)，加完自然升温至15℃，搅拌反应16h，加入TEA(67.98g，671.85mmol，5eq.)，Boc2O(43.99g，201.55mmol，1.5eq.)，室温下搅拌反应4h，TLC显示反应完成，反应液制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物I-1为黄色固体33.01g黄色固体，收率64.9％。1HNMR(400MHZ，CD3Cl3)，δ(ppm)：7.37～7.28(m，5H)；5.12(s，2H)；4.60～4.48(d，2H)；4.14～4.06(m，1H)；3.92～3.90(m，1H)；3.73～3.69(m，2H)；3.61～3.23(m，4H)；2.06～2.01(m，1H)；1.74～1.70(m，1H)；1.54(s，9H)。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC20H27N2O4F：378；found：379。
实施例2
化合物Ⅲ-2的制备
化合物II-2(100.1g，316.34mmol，1eq.)，加入800mL H2O，800mL EA，加入RuO2(0.842g，6.33mmol，0.02eq.)，分批缓慢加入NaIO4(67.43g，316.34mmol，1eq.)，0～10℃，搅拌反应36h。过滤，除去不溶物，分液，有机相饱和硫代硫酸钠洗涤，食盐水洗涤，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，PE超声处理5min，过滤得化合物III-2为白色固体66.37g，收率63.5％。
化合物IV-2的制备
化合物III-2(60.00g，181.59mmol，1eq.)溶于THF(600mL)中，氮气氛围下，冷却至-78℃，滴加DIBLA-H的甲苯溶液(1M，272.38mL，1.5eq.)，加完-78℃下搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全，自然升温至0℃，倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，分液，有机相食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物IV-2的粗品为褐色油状物70g，直接投入下一步反应。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H28N2O3：332；found：333。
化合式V-2的制备
化合物IV-2(70g)溶于DCM(500mL)中，加入TEA(55.11g，544.77mmol，3eq.)，滴加三氟甲磺酸酐(76.84g，272.38mmol，1.5eq.)，加完室温搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全。反应液用水洗涤，柠檬酸洗涤，食盐水洗涤，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物V-2为黄色油状物60.01g。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC19H26N2O2：314；found：315。
化合物VI-2的制备
化合物V-2(60.01g，181.59mmol，1eq.)溶于CH3CN(500mL)，以及H2O(200mL)中加入选择性氟试剂(78.06g,181.59mmol，1.0eq.)，室温下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全，浓缩除去溶剂，EA萃取，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-2为黄色粘稠物38.24g，三步收率60.1％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H27N2O3F：350；found：351。
化合物I-2的制备
化合物VI-2(35.00g，99.88mmol，1eq.)溶于DCM(1L)，加入三乙基硅烷(11.61g，99.88mmol，1eq.)，冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(28.18g，99.88mmol，1eq.)，加完室温搅拌反应18h，加入TEA(30.31g，299.64mmol，3eq.)，Boc2O(32.70g，149.82mmol，1.5eq.)，室温下搅拌反应3h，TLC显示反应完成，反应液制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物I-2为黄色固体18.20g黄色固体，收率54.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdforC19H29N2O2F：334；found：335。
实施例3
化合物Ⅲ-3的制备
化合物II-3(100.1g，316.34mmol，1eq.)，加入1000mL H2O，1000mL EA，加入RuCl3(19.66g，94.81mmol，0.3eq.)，分批缓慢加入NaIO4(337.16g，1.58mol，5eq.)，30℃，搅拌反应18h。过滤，除去不溶物，分液，有机相饱和硫代硫酸钠洗涤，食盐水洗涤，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，PE超声处理5min，过滤得化合物III-3为白色固体76.93g，收率73.6％。
化合物IV-3的制备
化合物III-3(60.00g，181.59mmol，1eq.)溶于THF(600mL)中，氮气氛围下，冷却至-78℃，滴加DIBLA-H的甲苯溶液(1M，182mL，1.0eq.)，加完-78℃下搅拌反应1h，TLC显示原料反应完全，自然升温至0℃，倒入600mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，分液，有机相食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物IV-3的粗品为褐色油状物70g，直接投入下一步反应。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H28N2O3：332；found：333。
化合式V-3的制备
化合物IV-3(70g)溶于DCM(500mL)中，加入TEA(36.74g，363.18mmol，2eq.)，滴加甲基磺酰氯(31.20g，272.38mmol，1.5eq.)，加完室温搅拌反应18h，TLC显示原料反应完全。反应液用水洗涤，柠檬酸洗涤，食盐水洗涤，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物V-3为黄色油状物65.35g。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC19H26N2O2：314；found：315。
化合物VI-3的制备
化合物V-3(63.35g，181.59mmol，1eq.)溶于CH3CN(500mL)，以及H2O(200mL)中加入选择性氟试剂(128.66g,363.18mmol，2.0eq.)，室温下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全，浓缩除去溶剂，EA萃取，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-3为黄色粘稠物41.55g，三步收率65.3％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C19H27N2O3F：350；found：351。
化合物I-3的制备
化合物VI-3(35.00g，99.88mmol，1eq.)溶于DCM(1L)，加入三乙基硅烷(58.07g，499.4mmol，5eq.)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(34.32g，299.64mmol，3eq.)，加完30℃搅拌反应16h，加入TEA(20.21g，199.76mmol，2eq.)，Boc2O(26.16g，119.86mmol，1.2eq.)，室温下搅拌反应3h，TLC显示反应完成，反应液制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物I-3为黄色固体19.54g黄色固体，收率58.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdforC19H29N2O2F：334；found：335。
实施例4：
化合物Ⅲ-4的制备
化合物II-4(125.3g，347.63mmol，1eq.)，加入1000mL H2O，1000mL EA，加入RuCl3(36.04g，173.8mmol，0.5eq.)，分批缓慢加入NaIO4(148.20g，695.24mol，2eq.)，室温下搅拌反应20h。过滤，除去不溶物，分液，有机相饱和硫代硫酸钠洗涤，食盐水洗涤，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，150mL石油醚超声处理5min，过滤得化合物III-4为白色固体81.35g，收率62.5％。
化合物IV-4的制备
化合物III-4(75.00g，200.30mmol，1eq.)溶于THF(700mL)中，氮气氛围下，冷却至-78℃，滴加三乙基硼氢化锂(1M，401mL，2.0eq.)，加完搅拌反应2h，TLC显示原料反应完全，自然升温至0℃，倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，分液，有机相食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物IV-4的粗品为黄色油状物83g，直接投入下一步反应。
化合式V-4的制备
化合物IV-4(83g)溶于DCM(500mL)中，加入TEA(121.61g，1.20mol，6eq.)，滴加乙基磺酰氯(25.72g，200.30mmol，1.0eq.)，60℃搅拌反应5h，TLC显示原料反应完全。反应液用水洗涤，柠檬酸洗涤，食盐水洗涤，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物V-4为橙黄色油状物72.35g。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC20H26N2O4：358；found：359。
化合物VI-4的制备
化合物V-4(72.35g，200.32mmol，1eq.)溶于CH3CN(700mL)，以及H2O(350mL)中加入选择性氟试剂(212.90g,600.96mmol，3.0eq.)，室温下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全，浓缩除去溶剂，EA萃取，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-4为黄色粘稠物54.82g，三步收率69.38％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C20H27N2O5F：394；found：395。
化合物I-4的制备
化合物VI-4(50.00g，126.76mmol，1eq.)溶于DCM(1L)，加入三乙基硅烷(29.48g，253.53mmol，2eq.)，冷却至0℃，滴加乙基磺酰氯(16.30g，126.76mmol，1eq.)，加完30℃，搅拌反应8h，加入TEA(25.64g，253.52mmol，2eq.)，Boc2O(33.20g，152.12mmol，1.2eq.)，室温下搅拌反应4h，TLC显示反应完成，反应液制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物I-4为黄色固体34.01g黄色固体，收率70.9％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC20H27N2O4F：378；found：379。
实施例5：
化合物Ⅲ-5的制备
化合物II-5(130.5g，574.13mmol，1eq.)，加入1000mL H2O，1000mL EA，加入RuCl3(5.95g，28.71mmol，0.05eq.)，分批缓慢加入NaIO4(244.76g，1.148mol，2eq.)，5℃搅拌反应15h。过滤，除去不溶物，分液，有机相饱和硫代硫酸钠洗涤，食盐水洗涤，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，150mL石油醚超声处理5min，过滤得化合物III-5为白色固体76.74g，收率55.4％。
化合物IV-5的制备
化合物III-5(75.00g，310.84mmol，1eq.)溶于THF(700mL)中，氮气氛围下，冷却至-78℃，滴加DIBLA-H(1M，932.5mL，3.0eq.)的甲苯溶液，加完-78℃搅拌反应1.5h，TLC显示原料反应完全，自然升温至0℃，倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，分液，有机相食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物IV-5的粗品为黄色油状物85.6g，直接投入下一步反应。
化合式V-5的制备
化合物IV-5(85.6g)溶于DCM(500mL)中，加入DIPEA(120.53g，932.52mmol，3eq.)，滴加TFAA(195.84g，932.52mmol，3.0eq.)，加完25℃下搅拌反应18h，TLC显示原料反应完全。反应液用水洗涤，柠檬酸洗涤，食盐水洗涤，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物V-5为黄色油状物75.35g。
化合物VI-5的制备
化合物V-5(75.35g，310.84mmol，1eq.)溶于CH3CN(700mL)，以及H2O(350mL)中加入选择性氟试剂(165.18g,466.26mmol，1.5eq.)，室温下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全，浓缩除去溶剂，EA萃取，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-5为黄色粘稠物45.79g，三步收率56.38％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C12H20NO4F：261；found：262。
化合物I-5的制备
化合物VI-5(40.00g，153.09mmol，1eq.)溶于DCM(1L)，加入三乙基硅烷(53.40g，459.28mmol，3eq.)，冷却至0℃，滴加甲磺酸(22.07g，229.63mmol，1.5eq.)，室温下搅拌反应16h，加入TEA(46.46g，459.3mmol，3eq.)，Boc2O(50.12g，229.63mmol，1.5eq.)，室温下搅拌反应6h，TLC显示反应完成，反应液制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物I-5为黄色固体24.97g黄色固体，收率66.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcdfor C12H20NO3F：245；found：246。
实施例6
化合物Ⅲ-6的制备
化合物II-6(120.5g，534.79mmol，1eq.)，加入1000mL H2O，1000mL EA，加入RuCl3(16.63g，80.22mmol，0.15eq.)，分批缓慢加入NaIO4(284.99g，1.337mol，2.5eq.)，5℃搅拌反应15h。过滤，除去不溶物，分液，有机相饱和硫代硫酸钠洗涤，食盐水洗涤，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，150mL石油醚超声处理5min，过滤得化合物III-6为白色固体77.30g，收率60.4％。
化合物IV-6的制备
化合物III-6(70.00g，292.52mmol，1eq.)溶于THF(700mL)中，氮气氛围下，冷却至-78℃，滴加DIBLA-H(1M，438.8mL，1.5eq.)的甲苯溶液，加完-78℃搅拌反应2h，TLC显示原料反应完全，自然升温至0℃，倒入500mL饱和碳酸氢钠溶液中淬灭反应，分液，有机相食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得化合物IV-6的粗品为黄色油状物80.6g，直接投入下一步反应。
化合式V-6的制备
化合物IV-6(80.6g)溶于DCM(500mL)中，加入DIPEA(75.62g，585.04mmol，2eq.)，滴加TFAA(122.87g，585.04mmol，2eq.)，加完25℃下搅拌反应18h，TLC显示原料反应完全。反应液用水洗涤，柠檬酸洗涤，食盐水洗涤，浓缩，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到化合物V-6为褐色油状物70g。
化合物VI-6的制备
化合物V-6(70g，292.52mmol，1eq.)溶于CH3CN(700mL)，以及H2O(350mL)中加入选择性氟试剂(186.53g,526.54mmol，1.8eq.)，室温下搅拌反应16h，TLC显示原料反应完全，浓缩除去溶剂，EA萃取，制砂柱层析纯化(正庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得化合物VI-6为黄色粘稠物36.71g，三步收率48.4％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd for C13H22NO3F：259；found：260。
化合物I-6的制备
化合物VI-6(30.00g，115.69mmol，1eq.)溶于DCM(1L)，加入三乙基硅烷(40.36g，347.07mmol，3eq.)，冷却至0℃，滴加甲磺酸(22.24g，231.38mmol，2.0eq.)，室温下搅拌反应16h，加入TEA(23.4g，231.38mmol，2eq.)，Boc2O(30.30g，138.83mmol，1.2eq.)，室温下搅拌反应6h，TLC显示反应完成，反应液制砂柱层析纯化(正庚烷/EA洗脱)，得化合物I-6为黄色固体19.28g黄色固体，收率68.5％。(ESI-TOF)m/z：[M+H]+calcd forC13H22NO2F：243；found：244。
实施例7-12
参考实施例1-6的方法制备化合物VI和化合物I
表一∶实施例6-12的化合物VI和化合物I结构及MS数据

Claims (10)

1.如下述结构所示的化合物ⅤI：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基。
2.一种化合物ⅤI的制备方法，其特征在于由如下路线制得：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代基保护的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的催化剂选用三氯化钌或者二氧化钌。
4.根据权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，化合物II、高碘酸钠和催化剂的摩尔比范围为1∶1～5∶0.02～0.5；反应温度范围为0～30℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的还原剂选自三乙基硼氢化锂或者二异丁基氢化铝；化合物II和还原剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度的范围为-78℃～0℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物V的步骤中，所述的消除试剂选自三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯或者乙基磺酰氯；化合物V和消除试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为25℃～60℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的步骤中，化合物V与选择性氟试剂的摩尔比范围为1∶1～1∶3；反应温度范围为0℃～30℃。
8.一种权利要求1中的化合物VI制备化合物Ⅰ的方法，其特征在于由如下路线制得：
其中，X选自C、O、取代基保护的N，且当X为取代的N时，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；Y选自取代基保护的N，取代基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧羰基或者乙氧羰基。
9.根据权利要求8所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物I的步骤中，所述的脱水试剂选用甲磺酸、三氟甲磺酸酐、甲基磺酰氯或者乙基磺酰氯。
10.根据权利要求8或者权利要求9所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物I的步骤中，化合物V、脱水试剂和三乙基硅烷的摩尔比范围为1∶1～3∶1～5；反应温度范围为0℃～30℃。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058897A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Syngenta Participations Ag Spiroindoline derivatives having insecticidal properties
CN102939290A (zh) * 2010-03-19 2013-02-20 辉瑞大药厂 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.6]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
CN104277037A (zh) * 2014-09-19 2015-01-14 广东东阳光药业有限公司 含有螺环的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN108530447A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 浙江司太立制药股份有限公司 含有2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
WO2019101182A1 (en) * 2017-11-24 2019-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058897A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Syngenta Participations Ag Spiroindoline derivatives having insecticidal properties
CN102939290A (zh) * 2010-03-19 2013-02-20 辉瑞大药厂 2,3-二氢-1h-茚-1-基-2,7-二氮杂螺[3.6]壬烷衍生物及其作为生长激素释放肽受体的拮抗剂或反向激动剂的用途
CN104277037A (zh) * 2014-09-19 2015-01-14 广东东阳光药业有限公司 含有螺环的吡唑并哌啶酮类化合物及其组合物及用途
CN108530447A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 浙江司太立制药股份有限公司 含有2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
WO2019101182A1 (en) * 2017-11-24 2019-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARTINA PETROVIC ET AL.: "Oxidation of diazenyl-protected N-heterocycles –a new entry to functionalized lactams", 《RSC ADV.》 *
刘园园 等: "氟化试剂的研究进展及Selectfluor在有机合成中的应用", 《有机氟工业》 *
陈新兵 安忠维: "碳碳不饱和键氟化加成反应的研究进展", 《有机化学》 *

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