CN110167516A

CN110167516A - 包含苯甲酸酯的抗细菌组合物及利用该组合物抑制细菌生长的方法

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Publication number: CN110167516A
Application number: CN201780082817.XA
Authority: CN
Inventors: S·W·文策尔; C·T·坎宁安; A·R·凯奇尼克; V·乔杜里
Original assignee: Kimberly Clark Worldwide Inc
Current assignee: Kimberly Clark Worldwide Inc
Priority date: 2017-01-31
Filing date: 2017-01-31
Publication date: 2019-08-23
Anticipated expiration: 2037-01-31
Also published as: MX2019008104A; WO2018143911A1; US11252960B2; GB201911672D0; BR112019013612A2; GB2573933A; KR20190105032A; AU2017397235B2; AU2017397235A1; RU2729079C1; GB2573933B; CN110167516B; US20190357533A1; BR112019013612B1

Abstract

公开了抗细菌组合物和用于抑制细菌生长的方法。所述抗细菌组合物可以包含载体和抗细菌剂，所述抗细菌剂包括苯甲酸酯。所述苯甲酸酯可以具有长度为2至10的碳链。所述苯甲酸酯可以在所述碳链上具有羟基基团。

Description

包含苯甲酸酯的抗细菌组合物及利用该组合物抑制细菌生长的方法

技术领域

本发明公开了抗细菌组合物和抑制细菌生长的方法。更具体地讲，本发明公开了一种包含抗细菌剂(包括苯甲酸酯)的抗细菌组合物，以及利用该抗细菌组合物抑制细菌生长的方法。该抗细菌组合物可以施加于制品(诸如擦拭物)或掺入到制品中，或者掺入到软膏剂、洗剂、霜剂、油膏、气溶胶剂、凝胶剂、混悬剂、喷雾剂、泡沫、洗涤剂等中。

背景技术

防腐剂是化妆品产品、药物产品和个人护理产品中经常利用的组分，用于确保产品在货架上保持新鲜、不发生腐败，并且保持无细菌生长。特别地，由于个人护理产品可以用于直接接触皮肤或粘膜(诸如身体孔口周围的皮肤或粘膜)，在该皮肤或粘膜处可能存在物质从该产品转移到消费者的问题，因而以每一种可能的方式减少该产品的污染通常是良好的做法。控制个人护理产品中的微生物生长，这一需要在水基产品(诸如非离子水包油型乳剂)和预浸渍擦拭物(诸如湿擦拭物)中特别迫切。

防止细菌生长的防腐剂的多种选择(诸如甲醛供体或对羟基苯甲酸酯)在历史上一直存在，这些防腐剂非常有效，并且允许相对容易地保存个人护理产品。最近，鉴于新的法规和消费者的认知，传统防腐剂在个人护理产品中已经成为不太理想的组分，因而限制了用于保存某些产品和防止某些产品中的细菌生长的选择。

替代性的防腐剂(诸如有机酸)已经被探索过，并且已经在化妆品领域和个人护理领域中得到更频繁的利用。这些防腐剂的实例是山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对茴香酸和水杨酸。虽然这些盐在化妆品产品和个人护理产品中是有效的，但每种都有局限性。具体地讲，有机酸往往具有固有的气味，因此只能以低浓度使用才不会影响产品的整体嗅觉认知。另外，有机酸仅在处于酸形式时才有效，因此，包含有机酸的制剂可能限于这些有机酸在其中有效的极窄且极低的pH范围(pH通常为3.5至5.0)。另一个局限是有机酸在有效范围内只具有有限的水溶解度。虽然提高制剂的pH以提供盐形式可以增加它们在水中的溶解度，但这样做本身会降低对微生物的功效，从而不能保护该产品以免腐败和细菌生长。

因此，仍然需要包含替代性有机酸衍生物的抗细菌组合物，这些替代性有机酸衍生物具有较低气味、可以在更宽的pH范围内用于组合物而不丧失抗细菌生长的功效，并且可以具有比母体有机酸更高的水溶解度。

发明内容

在本公开的一个方面，提供了一种用于抑制产品中的细菌生长的方法。该方法可以包括提供包含抗细菌剂的抗细菌组合物。该抗细菌剂可以包括具有长度为2至10的碳链的苯甲酸酯。该苯甲酸酯还可以在碳链上包含羟基基团。该方法还可以包括将抗细菌组合物施加于产品，以抑制产品中的细菌生长。

在本公开的另一个方面，提供了一种抗细菌组合物。该抗细菌组合物可以包含载体、表面活性剂和抗细菌剂。该抗细菌剂可以包括苯甲酸酯。该苯甲酸酯可以具有碳链，以及该碳链上的末端羟基基团。

在本公开的又一个方面，提供了一种抗细菌组合物。该抗细菌组合物可以包含载体、表面活性剂和抗细菌剂。该抗细菌剂可以包括苯甲酸酯，该苯甲酸酯包含碳链和该碳链上的羟基基团。根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，苯甲酸酯可以包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、白色念珠菌(Candida albicans)和巴西曲霉(Aspergillusbrasiliensis)。该抗细菌组合物可以基本上不含传统防腐剂。

具体实施方式

本公开涉及抗细菌组合物和抑制细菌生长的方法，其中这些抗细菌组合物包含苯甲酸衍生物。特别地，本公开涉及抗细菌组合物和相关联方法，其中抗细菌组合物包含苯甲酸酯，该苯甲酸酯具有碳链和该碳链上的羟基基团。这些抗细菌组合物可以用于多种化妆品产品、药物产品和其他个人护理产品中。合适的产品可以包括但不限于：香波、调理剂、皂、保湿剂、皮肤保护剂、皮肤修复剂和皮肤强化产品、洗手液、皮肤和身体清洁剂、除臭剂、防晒剂、唇香膏、唇膏等。这些产品可以采用多种形式，包括但不限于水稀薄液体、水性溶液、凝胶、香膏、洗剂、软膏剂、混悬剂、霜剂、乳、油膏、软膏剂、糊剂、粉末、气溶胶剂、喷雾剂、雾、摩丝、乳剂、油、泡沫、洗涤剂、固体棒状物、气溶胶剂，水、油或有机硅溶液或乳剂(包括油包水型、水包油型、水包有机硅型、有机硅包水型)等。此外，如下文将进一步详细描述的，所述形式的这些产品可以连同基材使用，使得可以将溶液添加到基材上以便递送。合适的基于基材的产品包括但不限于：擦拭物、面巾纸、卫生纸、纸巾、餐巾纸、尿布、尿布裤、女性卫生产品(棉塞、衬垫)、手套、袜子、面罩或它们的组合。

在上述预想的每一种产品中，这些苯甲酸酯可以与化妆品产品、药物产品和其他个人护理产品中所利用的多种成分一起使用。合适的成分(其中一些将在本文中进一步详细描述)可以来自广泛的类别范围，包括但不限于水性溶剂、非水性溶剂、湿润剂、润肤剂、表面活性剂、乳化剂、多价螯合剂、螯合剂、防腐剂、pH调节剂、组合防腐剂/抗细菌剂、消毒剂、着色剂、流变改性剂、抗氧化剂、抗寄生生物剂、止痒剂、抗真菌剂、防腐活性物质、生物活性物质、收敛剂、角质层分离活性物质、局部麻醉剂、抗刺痛剂、抗红肿剂、皮肤抚慰剂、外用止痛剂、成膜剂、皮屑脱落剂、防晒剂、除臭剂、止汗剂、芳香剂，以及本领域技术人员已知的各种其他任选成分。

抗细菌剂

本公开的抗细菌组合物包含作为苯甲酸的衍生物的抗细菌剂。探究的第一种苯甲酸衍生物包括在苯甲酸的对位添加羟基、多元醇或糖。测试了下列苯甲酸衍生物化合物，并在其溶解度、pH依赖性和它们对各种细菌和真菌的最小抑制浓度(“MIC”)方面与苯甲酸进行比较。溶解度值是遵循如本文所讨论的通过微型化振荡烧瓶法测定水溶解度而产生的。pH依赖性值是遵循如本文所讨论的通过电位滴定法测定解离常数(pKa)而产生的。MIC值是遵循如本文所述的抗细菌和抗真菌最小抑制浓度(MIC)方法产生的。

表1：有关各种包含羟基、多元醇和糖的苯甲酸衍生物的水溶解度、pH依赖性和MIC的测试结果。

从表1中可以看出，与苯甲酸相比，包含羟基、多元醇和糖的苯甲酸衍生物在溶解度值、pH依赖性值和MIC值方面提供了不同的结果。一些分子比苯甲酸更易溶于水，但仍具有pH依赖性并且/或者对细菌的杀灭能力差。例如，表1中的化合物#3表现出大于1.00的水溶解度，但对于所测试的每一种细菌和真菌，MIC值大于0.87。其他分子显示出较差的水溶解度值，并且/或者显示出对至少一些所测试的细菌和真菌的较差的杀灭能力。作为一个实例，表1中的化合物#5表现出0.11的水溶解度，并且表现出对大肠杆菌、白色念珠菌和巴西曲霉的MIC值比苯甲酸对相同的相应细菌/真菌的MIC值低。

与在芳环上具有COOH的芳族羧酸(诸如苯甲酸)相比，芳族酯衍生自羧酸，在该情况下，该基团中的氢被某种烃基替换以在芳环上获得COOR部分。该烃可以变化，但一种可能是它可以是烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和异癸基。这种类型的苯甲酸酯与称为对羟基苯甲酸酯的传统类型防腐剂不同。对羟基苯甲酸酯的化学结构如下所示：

与对羟基苯甲酸酯相比，苯甲酸酯的结构不同，因为它们在芳环上不具有对羟基基团。在本公开的一些实施方案中，这些苯甲酸酯可以包含碳链。在优选的实施方案中，如下文进一步讨论的，这些苯甲酸酯可以在碳链上包含羟基基团(OH)。在一些优选的实施方案中，羟基基团可以位于碳链上的末端位置。

表2示出了传统对羟基苯甲酸酯的水溶解度，取自ISCA UK Ltd.。各种对羟基苯甲酸酯的水溶解度在0.02％至0.25％范围内，比苯甲酸差。意料之中的是，对羟基苯甲酸酯的溶解度随着链长增加而降低。对羟基苯甲酸酯的低水溶解度限制了它们在化妆品产品和个人护理产品中以低浓度使用。此外，低水溶解度表明对羟基苯甲酸酯将在乳剂中向油相迁移，因而在这些制剂类型中可能具有降低的功效。如先前所指出的，对羟基苯甲酸酯一直以来还受到法规监管并且处于消费者的负面认知下，从而限制了它们在各种产品中的潜在应用。

表2：对羟基苯甲酸酯在各种溶剂中的溶解度。

包含具有羟基基团的碳链的苯甲酸酯可以充当本公开的组合物中的抗细菌剂。合成各种苯甲酸酯，并测试它们的水溶解度和pH依赖性。该测试的结果在表3中示出。

表3：有关包含碳链和该碳链上的羟基基团的苯甲酸酯的水溶解度和pH依赖性的测试结果。

与苯甲酸相比，本公开的苯甲酸酯具有多个优点，特别是在水溶解度和pH依赖性方面。如表3所示，将苯甲酸酯化与合成具有带羟基基团的碳链的苯甲酸酯使水溶解度相比于苯甲酸显著增加，且合成的苯甲酸酯显示出0.47％至大于1％的水溶解度，而苯甲酸的水溶解度仅为0.30％。据信，苯甲酸酯的水溶解度增加是由于以下事实：酯可以与水分子形成氢键，从而使苯甲酸酯比苯甲酸更易溶于水。与传统的对羟基苯甲酸酯防腐剂相比，苯甲酸酯还具有更高的水溶解度。表3示出，与对羟基苯甲酸酯的水溶解度范围0.02％至0.25％相比(如表2中所指出)，苯甲酸酯的水溶解度范围是0.47％至大于1％。

此外，如本文所测试的本公开的苯甲酸酯具有显著的pH依赖性优势，因为它们表现出大于7.0的pKa值，因而与苯甲酸一样没有pH依赖性。这让苯甲酸酯能够更灵活地用作本公开的组合物中的抗细菌剂。

还测试了本公开的苯甲酸酯对一系列细菌和真菌的功效。虽然本领域已知的某些苯甲酸酯可以被记录为具有防腐效果，但不确定合成具有碳链和碳链上的羟基基团的苯甲酸酯是否会影响此类化合物的抗细菌功效。表4显示了这些苯甲酸酯针对与包含羟基、多元醇或糖的苯甲酸衍生物(如表1中所列出)所针对其测试的细菌和真菌相同的细菌和真菌测试的MIC值。如表4所示，与苯甲酸相比，具有碳链和碳链上的羟基基团的苯甲酸酯对测试的大多数细菌和真菌显示出良好的功效。如表4中的下划线值所指示，对于相同的相应细菌/真菌，所测试化合物中的几种甚至表现出小于或等于苯甲酸的MIC值的MIC值。虽然一些化合物可能对某些细菌或真菌表现出比苯甲酸对相同的相应细菌/真菌的MIC值大的MIC值，但所测试的苯甲酸酯对多种多样的细菌仍然有效，并且与苯甲酸相比仍然表现出如本文所指出的其他益处。因此，包含具有羟基基团的碳链的苯甲酸酯是有利的抗细菌剂，因为它们显示出高水溶解度、低pH依赖性，但仍提供针对多种多样的细菌的有效MIC值。

表4还显示出具有碳链和碳链上的羟基基团的苯甲酸酯充当针对某些细菌的抗微生物剂和杀真菌剂的功效的不可预测性。例如，表4中的化合物#9显示出对每种所测试的真菌(白色念珠菌和巴西曲霉)的MIC值差(大于1.0)，不过却显示出与苯甲酸对每种所测试的细菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌和铜绿假单胞菌)所表现出的MIC功效值更为接近的MIC功效值。与之相反，其他苯甲酸酯对杀真菌剂显示出更好的功效，但对细菌却不太有效(MIC功效值较高)。

表4：表3的苯甲酸酯的MIC值和cLogP值。

表4还示出了苯甲酸酯的计算的辛醇/水分配系数(cLogP)。表4中列出的cLogP值是使用由ChemAxon Ltd.(http://chemaxon.com)提供的MarvinSketch软件程序15.6.1.0版计算的。用于计算该程序内的cLogP的设置为：共识法，Cl-浓度为0.1mol/dm³，Na⁺K⁺浓度为0.1mol/dm³。据信，抗细菌剂的cLogP特征在确定该成分的功效方面起关键作用。如果分子的cLogP值过低(即，分子的亲水性过大)，则可能无法穿过疏水细胞膜进入细胞。另一方面，如果分子的cLogP值过高(即，分子的疏水性过大)，则可能难以溶解在水性制剂中。本文所述的苯甲酸酯的一个关键优点是，它们能够在相对低的cLogP值下提供强大的功效。然而，在该结构子集之内，将cLogP值保持在合理范围内以维持良好的功效和水溶解度仍然很重要。这可以在化合物#9中观察到，该化合物的计算cLogP值为0.66，但与具有更高cLogP值的类似结构相比，显示出低得多的广谱功效。在一个优选的实施方案中，苯甲酸酯的cLogP值可以大于约0.66。更优选地，苯甲酸酯的cLogP值可以介于约0.67与约4.0之间。甚至更优选地，苯甲酸酯的cLogP值介于约0.75与约3.0之间，还更优选地介于约1.0与约2.0之间。

预想可以对苯甲酸酯进行各种修饰，从而显示出高水溶解度、低pH依赖性和对广谱细菌和真菌的功效方面的优点。例如，预想这些苯甲酸酯可以具有约2至约10的碳链长度，但又不限于此。优选地，本公开的苯甲酸酯包含约2至约6的碳链，如表3所显示，随着碳链长度增加，水溶解度降低。在一些实施方案中，苯甲酸酯上的碳链可以是线性的。然而，在其他实施方案中，苯甲酸酯上的碳链可以是非线性的。

如所测试的化合物中所示，苯甲酸酯优选地包含羟基基团。在一些实施方案中，羟基基团或醇基团(OH)可以存在于碳链的末端位置。在其他实施方案中，羟基基团可以存在于沿碳链的内部(非末端)位置。这见于化合物#12中，该化合物包含位于长度为4的碳链中的第二碳上的羟基或醇(OH)基团。设想的另一种变化是该碳链上可以存在多于一个醇(OH)基团。

本公开的抗细菌组合物的一些实施方案可以适当地用苯甲酸酯来制备，其中苯甲酸酯的量为约0.001％(按该组合物的总重量计)至约5％(按该组合物的总重量计)、或优选地约0.01％(按该组合物的总重量计)至约3％(按该组合物的总重量计)、或更优选地约0.05％(按该组合物的总重量计)至约1.0％(按该组合物的总重量计)。

载体

本公开的抗细菌组合物可以与一种或多种常规且相容的载体材料一起配制。该抗细菌组合物可以采用多种形式，包括但不限于水性溶液、凝胶、香膏、洗剂、混悬剂、霜剂、乳、油膏、软膏剂、喷雾剂、乳剂、油、树脂、泡沫、固体棒状物、气溶胶剂等。适用于本公开的液体载体材料包括众所周知的在化妆品领域、药物领域和医学领域用作软膏剂、洗剂、霜剂、油膏、气溶胶剂、凝胶、混悬剂、喷雾剂、泡沫、洗涤剂等的基料的那些，并且可以按照既定的水平使用。载体可以占约0.01％至约99.98％(按组合物的总重量计)，具体取决于所用的载体。

优选的载体材料包括极性溶剂材料，诸如水。其他潜在的载体包括润肤剂、湿润剂、多元醇、表面活性剂、酯、全氟化碳、有机硅和其他药学上可接受的载体材料。在一个实施方案中，载体是挥发性的，从而允许抗细菌成分立即沉积到所需的表面，同时通过缩短干燥时间来改善产品的总体使用体验。这些挥发性载体的非限制性实例包括5厘沲聚二甲基硅氧烷、环状聚甲基硅氧烷(Cyclomethicone)、甲基全氟异丁基醚、甲基全氟丁基醚、乙基全氟异丁基醚和乙基全氟丁基醚。与常规的挥发性载体(诸如乙醇或异丙醇)不同，这些载体不具有抗细菌作用。

在一个实施方案中，该抗细菌组合物可以任选地包含一种或多种润肤剂，所述润肤剂典型地起到软化、抚慰和以其他方式润滑和/或润湿皮肤的作用。可以掺入到该组合物中的合适润肤剂包括油，诸如烷基聚二甲基硅氧烷、烷基聚甲基硅氧烷、烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇、苯基有机硅、烷基三甲基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、环状聚甲基硅氧烷、羊毛脂及其衍生物、脂肪酯、脂肪酸、甘油酯和衍生物、丙二醇酯和衍生物、烷氧基化羧酸、烷氧基化醇、脂肪醇，以及它们的组合。

该抗细菌组合物的一些实施方案可以包含一种或多种润肤剂，其中润肤剂的量为约0.01％(按该组合物的总重量计)至约20％(按该组合物的总重量计)、或约0.05％(按该组合物的总重量计)至约10％(按该组合物的总重量计)、或约0.10％(按该组合物的总重量计)至约5％(按该组合物的总重量计)。

在一些实施方案中，该抗细菌组合物包含除苯甲酸酯之外的一种或多种酯。这些酯可以选自棕榈酸鲸蜡酯、棕榈酸硬脂酯、硬脂酸鲸蜡酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯，以及它们的组合。脂肪醇包括辛基十二烷醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇，以及它们的组合。脂肪酸可以包括但不限于癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、花生酸和山嵛酸。醚诸如桉叶脑、鲸蜡硬脂基葡糖苷、二甲基异山梨聚甘油基-3鲸蜡基醚、聚甘油基-3癸基十四烷醇、丙二醇肉豆蔻基醚以及它们的组合也可以适合用作润肤剂。在抗细菌组合物或本公开中使用的其他合适的酯化合物列于以下文献中：International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，第11版，CTFA(2006年1月)ISBN-10:1882621360，ISBN-13:978-1882621361，以及2007 Cosmetic Bench Reference,Allured Pub.Corporation(2007年7月15日)ISBN-10:1932633278，ISBN-13:978-1932633276，这两份文献均以引用方式并入本文，达到与本文相符的程度。

适合作为本公开的抗细菌组合物中的载体的湿润剂包括例如甘油、甘油衍生物、透明质酸、透明质酸衍生物、甜菜碱、甜菜碱衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物、糖胺聚糖、二醇、多元醇、糖、糖醇、氢化淀粉水解物、羟基酸、羟基酸衍生物、PCA的盐等，以及它们的组合。合适的湿润剂的具体实例包括蜂蜜、山梨醇、透明质酸、透明质酸钠、甜菜碱、乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、乙醇酸、乙醇酸钠、乳酸钠、尿素、丙二醇、丁二醇、戊二醇、乙氧基二甘醇、甲基葡糖醇聚醚-10、甲基葡糖醇聚醚-20、聚乙二醇(如International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook中所列出，诸如PEG-2至PEG 10)、丙二醇、木糖醇、麦芽糖醇或它们的组合。

本公开的抗细菌组合物可以包含一种或多种湿润剂，其中湿润剂的量为约0.01％(按该组合物的总重量计)至约20％(按该组合物的总重量计)、或约0.05％(按该组合物的总重量计)至约10％(按该组合物的总重量计)、或约0.1％(按该组合物的总重量计)至约5.0％(按该组合物的总重量计)。

这些抗细菌组合物可以包含水。例如，在抗细菌组合物是润湿组合物的情况下，诸如下文描述的与湿擦拭物一起使用的润湿组合物，该组合物典型地将包含水。这些抗细菌组合物可以适当地包含水，其中水的量为约0.01％(按该组合物的总重量计)至约99.98％(按该组合物的总重量计)、或约1.00％(按该组合物的总重量计)至约99.98％(按该组合物的总重量计)、或约50.00％(按该组合物的总重量计)至约99.98％(按该组合物的总重量计)、或约75.00％(按该组合物的总重量计)至约99.98％(按该组合物的总重量计)。在一些实施方案中，水的量可以占约50.00％(按该组合物的总重量计)至约70.00％(按该组合物的总重量计)。在一些实施方案中，水的量所占的比例可以大于90.00％(按该组合物的总重量计)。

在抗细菌组合物充当洗涤剂(例如香波；表面清洁剂；或手部、面部或身体洗涤剂)的一个实施方案中，该抗细菌组合物将可能包含一种或多种表面活性剂。在抗细菌组合物被包含在擦拭物中的一个实施方案中，该抗细菌组合物还可能包含一种或多种表面活性剂。这些表面活性剂可以选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和两性表面活性剂。表面活性剂的量按组合物的总重量计可以在0.01％至30％、或0.05％至20％、或0.10％至15％的范围内。在一些实施方案中，表面活性剂在该组合物的总重量中所占的比例小于1％。

合适的阴离子表面活性剂包括但不限于C₈至C₂₂烷烃硫酸盐、醚硫酸盐和磺酸盐。合适的磺酸盐包括伯C₈至C₂₂烷烃磺酸盐、伯C₈至C₂₂烷烃二磺酸盐、C₈至C₂₂烯烃磺酸盐、C₈至C₂₂羟基烷烃磺酸盐或烷基甘油基醚磺酸盐。阴离子表面活性剂的具体实例包括月桂基硫酸铵、月桂基聚氧乙烯醚硫酸铵、月桂基硫酸三乙胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸单乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸单乙醇胺、月桂基硫酸二乙醇胺、月桂基聚氧乙烯醚硫酸二乙醇胺、月桂酸甘油单酯硫酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钠、月桂基聚氧乙烯醚硫酸钾、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂基硫酸钾、聚氧乙烯十三烷基醚硫酸钠、甲基月桂酰基牛磺酸钠、月桂酰基羟乙基磺酸钠、月桂基聚氧乙烯醚磺基琥珀酸钠、月桂酰基磺基琥珀酸钠、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、月桂基两性醋酸钠，以及它们的混合物。其他阴离子表面活性剂包括C₈至C₂₂酰基甘氨酸盐。合适的甘氨酸盐包括椰油酰甘氨酸钠、椰油酰甘氨酸钾、月桂酰甘氨酸钠、月桂酰甘氨酸钾、肉豆蔻酰甘氨酸钠、肉豆蔻酰甘氨酸钾、棕榈酰甘氨酸钠、棕榈酰甘氨酸钾、硬脂酰甘氨酸钠、硬脂酰甘氨酸钾、椰油酰甘氨酸铵，以及它们的混合物。用于形成甘氨酸盐的阳离子抗衡离子可以选自钠、钾、铵、烷醇铵和这些阳离子的混合物。

合适的阳离子表面活性剂包括但不限于烷基二甲基胺、烷基酰胺基丙基胺、烷基咪唑啉衍生物、季铵化胺乙氧基化物和季铵化合物。

合适的非离子表面活性剂包括但不限于与环氧烷，特别是与单独的环氧乙烷或与环氧乙烷和环氧丙烷一起反应的醇、酸、酰胺或烷基酚。具体的非离子表面活性剂是C₆至C₂₂烷基酚-环氧乙烷缩合物、C₈至C₁₃脂族伯或仲直链或支链醇与环氧乙烷的缩合产物，以及通过将环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合而制成的产物。其他非离子表面活性剂包括长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物和二烷基亚砜、烷基多糖、氧化胺、嵌段共聚物、蓖麻油乙氧基化物、十六油基醇乙氧基化物、十六硬脂基醇乙氧基化物、癸醇乙氧基化物、二壬基苯酚乙氧基化物、十二烷基苯酚乙氧基化物、封端乙氧基化物、醚胺衍生物、乙氧基化烷醇酰胺、乙二醇酯、脂肪酸烷醇酰胺、脂肪醇烷氧基化物、月桂醇乙氧基化物、单支链醇乙氧基化物、天然醇乙氧基化物、壬基苯酚乙氧基化物、辛基苯酚乙氧基化物、油基胺乙氧基化物、无规共聚物烷氧基化物、脱水山梨糖醇酯乙氧基化物、硬脂酸乙氧基化物、硬脂胺乙氧基化物、合成醇乙氧基化物、妥尔油脂肪酸乙氧基化物、牛脂胺乙氧基化物和三(十三烷醇)乙氧基化物。

合适的两性离子表面活性剂包括例如烷基氧化胺、烷基羟基磺基甜菜碱、有机硅氧化胺，以及它们的组合。合适的两性离子表面活性剂的具体实例包括例如4-[N,N-二(2-羟乙基)-N-十八烷基铵]-1-丁烷-1-羧酸盐、S-[S-3-羟丙基-S-十六烷基锍]-3-羟基戊烷-1-硫酸盐、3-[P,P-二乙基-P-3,6,9-三氧杂十四烷基磷鎓]-2-羟基丙烷-1-磷酸盐、3-[N,N-二丙基-N-3-十二烷氧基-2-羟丙基铵]-丙烷-1-膦酸盐、3-(N,N-二甲基-N-十六烷基铵)丙烷-1-磺酸盐、3-(N,N-二甲基-N-十六烷基铵)-2-羟基丙烷-1-磺酸盐、4-[N,N-二(2-羟乙基)-N-(2-羟基十二烷基)铵]-1-丁烷-1-羧酸盐、3-[S-乙基-S-(3-十二烷氧基-2-羟丙基)锍]-丙烷-1-磷酸盐、3-[P,P-二甲基-P-十二烷基磷鎓]-丙烷-1-膦酸盐、5-[N,N-二(3-羟丙基)-N-十六烷基铵]-2-羟基-戊烷-1-硫酸盐、月桂基羟基磺基甜菜碱，以及它们的组合。

合适的两性表面活性剂包括但不限于脂族季铵化合物、鏻鎓化合物和锍化合物的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链，并且其中脂族取代基之一含有约8至约18个碳原子，并且一个取代基含有阴离子基团，例如，羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。说明性的两性表面活性剂是椰油二甲基羧甲基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油基甜菜碱、油基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂酰双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧基丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱、椰油酰两性基乙酸盐，以及它们的组合。磺基甜菜碱可以包括硬脂酰二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺基乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺基丙基甜菜碱，以及它们的组合。

流变改性剂

任选地，可以向抗细菌组合物中添加一种或多种流变改性剂，诸如增稠剂。合适的流变改性剂与抗细菌剂相容。如本文所用，“相容”是指当与抗细菌剂混合时不会不利地影响其抗细菌特性的化合物。

在抗细菌组合物中使用增稠体系来调节组合物的粘性和稳定性。具体地，增稠体系防止组合物在分配和使用该组合物期间从手或身体流走。当抗细菌组合物与擦拭物产品一起使用时，可以使用较稠的制剂来防止该组合物从擦拭物基材迁移。

该增稠体系应当与本公开中所使用的化合物相容；也就是说，该增稠体系在与抗细菌化合物组合使用时，不应当沉淀出来、不应当形成凝聚层，也不应当阻止使用者感知即将从该组合物获得的调理有益效果(或其他所需的有益效果)。该增稠体系可以包含增稠剂，增稠剂既可以提供该增稠体系所需的增稠效果，又可以提供对使用者皮肤的调理效果。

增稠剂可以包括纤维素、树胶、丙烯酸酯、淀粉和各种聚合物。合适的实例包括但不限于羟乙基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、马铃薯淀粉和玉米淀粉。在一些实施方案中，PEG-150硬脂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-175二异硬脂酸酯、聚甘油基-10山嵛酸酯二十烷二酸酯、二硬脂醇聚醚-100IPDI、聚丙烯酰胺基甲基丙烷磺酸、丁基化PVP以及它们的组合可能是合适的。

虽然组合物的粘度典型地将取决于所使用的增稠剂和组合物的其他组分，但组合物的增稠剂适当地提供粘度在大于1cP至约30,000cP或更高范围内的组合物。在另一个实施方案中，增稠剂提供粘度为约100cP至约20,000cP的组合物。在又一个实施方案中，增稠剂提供粘度为约200cP至约15,000cP的组合物。在组合物被包含在擦拭物中的实施方案中，粘度可以在约1cP至约2000cP范围内。

典型地，本公开的抗细菌组合物包含增稠体系，其中该增稠体系的量不超过约20％(按该组合物的总重量计)，或为约0.01％(按该组合物的总重量计)至约20％(按该组合物的总重量计)。在另一方面，该增稠体系在抗细菌组合物中的存在量为约0.10％(按该组合物的总重量计)至约10％(按该组合物的总重量计)、或约0.25％(按该组合物的总重量计)至约5％(按该组合物的总重量计)、或约0.5％(按该组合物的总重量计)至约2％(按该组合物的总重量计)。

乳化剂

在一个实施方案中，抗细菌组合物可以包含疏水成分和亲水成分，诸如洗剂或霜剂。通常，这些乳剂具有分散相和连续相，并且通常利用添加表面活性剂或具有不同亲水/亲油平衡值(HLB)的表面活性剂的组合来形成。合适的乳化剂包括HLB值为0至20、或2至18的表面活性剂。合适的非限制性实例包括鲸蜡硬脂基聚氧乙烯醚-20、鲸蜡硬脂基葡糖苷、十六烷基聚氧乙烯醚-10、十六烷基聚氧乙烯醚-2、十六烷基聚氧乙烯醚-20、椰油酰胺MEA、甘油月桂酸酯、甘油硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、异硬脂醇聚醚-20、月桂基聚氧乙烯醚-23、月桂基聚氧乙烯醚-4、卵磷脂、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油基聚氧乙烯醚-10、油基聚氧乙烯醚-2、油基聚氧乙烯醚-20、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-30二多羟基硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇全油酸酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-7橄榄油酸酯、PEG-7甘油基椰油酸酯、PEG-8二油酸酯、PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、丙二醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酰胺MEA、硬脂醇聚醚-100、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21。这些组合物还可以包含产生液晶网络或脂质体网络的表面活性剂或表面活性剂组合。合适的非限制性实例包括OLIVEM 1000(INCI：鲸蜡硬脂基橄榄油酸酯(和)脱水山梨糖醇橄榄油酸酯(可从HallStar Company(Chicago,IL)获得)；ARLACEL LC(INCI：脱水山梨糖醇硬脂酸酯(和)山梨醇月桂酸酯，可从Croda(Edison,NJ)商购获得)；CRYSTALCAST MM(INCI：β谷甾醇(和)蔗糖硬脂酸酯(和)蔗糖二硬脂酸酯(和)鲸蜡醇(和)硬脂醇，可从MMP Inc.(South Plainfield,NJ)商购获得)；UNIOX CRISTAL(INCI：鲸蜡硬脂醇(和)聚山梨醇酯60(和)鲸蜡硬脂基葡糖苷，可从Chemyunion(SàoPaulo,Brazil)商购获得)。其他合适的乳化剂包括卵磷脂、氢化卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂，以及它们的组合。

助剂成分

本公开的抗细菌组合物可以附加包含以既定的方式并且以既定的水平常规地存在于化妆品、药物、医学或个人护理组合物/产品中的助剂成分。例如，抗细菌组合物可以包含用于联合疗法的附加的相容药物活性材料和相容材料，诸如抗氧化剂、抗寄生生物剂、止痒剂、抗真菌剂、防腐活性物质、生物活性物质、收敛剂、角质层分离活性物质、局部麻醉剂、抗刺痛剂、抗红肿剂、皮肤抚慰剂、外用止痛剂、成膜剂、皮屑脱落剂、防晒剂，以及它们的组合。

可以包含在本公开的抗细菌组合物中的其他合适的添加剂包括相容的着色剂、除臭剂、乳化剂、消泡剂(当不需要泡沫时)、润滑剂、皮肤调理剂、皮肤保护剂和皮肤有益剂(例如，芦荟和生育酚乙酸酯)、溶剂、增溶剂、悬浮剂、润湿剂、pH调节成分(组合物的合适pH范围可以为约3.5至约8)、螯合剂、推进剂、染料和/或颜料，以及它们的组合。

可以适合于添加到抗细菌组合物中的另一种组分是芳香剂。可以使用任何相容的芳香剂。典型地，芳香剂的存在量为约0％(按该组合物的重量计)至约5％(按该组合物的重量计)，更典型地为约0.01％(按该组合物的重量计)至约3％(按该组合物的重量计)。在一个理想的实施方案中，芳香剂将具有干净、新鲜和/或中性的香味，从而产生对最终消费者有吸引力的递送媒介物。

可以存在于抗细菌组合物中的有机防晒剂包括甲氧基肉桂酸乙基己酯、阿伏苯宗、氰双苯丙烯酸辛酯、二苯甲酮-4、苯基苯并咪唑磺酸、胡莫柳酯、氧苯酮、二苯甲酮-3、水杨酸乙基己酯，以及它们的混合物。

除了本文所讨论的苯甲酸酯抗细菌剂之外，抗细菌组合物还可以包含各种组合防腐剂/抗微生物剂以延长货架期。可以在本公开中使用的一些合适的组合防腐剂包括传统防腐剂。如本文所用，“传统防腐剂”是指历史上已被监管机构认可为提供防腐剂或抗微生物效果的化合物，诸如在欧盟附录V化妆品准用防腐剂清单中列出的那些。传统防腐剂包括但不限于：丙酸及其盐；水杨酸及其盐；山梨酸及其盐；苯甲酸及其盐和酯；甲醛；多聚甲醛；邻苯基苯酚及其盐；吡啶硫酮锌；无机亚硫酸盐；亚硫酸氢盐；氯代丁醇；苯甲酸对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠；脱氢乙酸及其盐；甲酸及其盐；二溴己脒定羟乙基磺酸盐；硫柳汞；苯汞盐；十一碳烯酸及其盐；海克替啶；5-溴-5-硝基-1,3-二氧六环；2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇；二氯苄醇；三氯卡班；对氯间甲酚；三氯生；氯二甲苯酚；咪唑烷基脲；聚氨丙基双胍；苯氧乙醇，乌洛托品；季铵盐-15；氯咪巴唑；DMDM乙内酰脲；苄醇；羟甲辛吡酮乙醇胺；溴氯芬；o-伞花烃-5-醇；甲基氯异噻唑啉酮；甲基异噻唑啉酮；苄氯酚；氯乙酰胺；洗必泰；氯己定二醋酸盐；氯己定二葡萄糖酸盐；氯己定二盐酸盐；苯氧异丙醇；烷基(C12-C22)三甲基溴化铵和氯化铵；二甲基噁唑烷；二偶氯烷基脲；己脒定；己脒定二羟乙基磺酸盐；戊二醛；7-乙基二环噁唑啉；氯苯甘醚；羟甲基甘氨酸钠；氯化银；苄索氯铵；苯扎氯铵；苯扎溴铵；甲醛苄醇半缩醛；碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯；乙基月桂酰精氨酸盐酸盐；柠檬酸和柠檬酸银。

可以添加到本公开的抗细菌组合物中的其他组合防腐剂包括非传统防腐剂，这些非传统防腐剂已知除了其主要功能之外还表现出抗微生物作用，但在历史上尚未被监管机构(诸如在欧盟附录V清单上)认可为防腐剂。这些非传统抗微生物成分的实例包括但不限于羟基苯乙酮、辛甘醇、椰油脂基PG-二甲基氯化铵磷酸酯钠、苯丙醇、乳酸及其盐、辛酰羟肟酸、乙酰丙酸及其盐、月桂酰乳酰乳酸钠、苯乙醇、脱水山梨糖醇辛酸酯、甘油癸酸酯、甘油辛酸酯、乙基己基甘油、对茴香酸及其盐、葡糖酸内酯、癸二醇、1,2-己二醇、葡萄糖氧化酶和乳过氧化物酶、明串珠菌属(leuconostoc)/萝卜根发酵产物滤液和甘油月桂酸酯。

抗细菌组合物中的组合防腐剂/抗细菌剂的量取决于该组合物内存在的其他组分的相对量。例如，在一些实施方案中，该组合防腐剂在组合物中的存在量介于约0.001％至约5％之间(按该组合物的总重量计)，在一些实施方案中介于约0.01％与约3％之间(按该组合物的总重量计)，并且在一些实施方案中介于约0.05％与约1.0％之间(按该组合物的总重量计)。在一些实施方案中，该组合防腐剂在组合物中的存在量可以小于0.2％(按该组合物的总重量计)。

然而，在一些实施方案中，抗细菌组合物基本上不含任何组合防腐剂，但仍提供足够的抗细菌生长的功效。因此，在一些实施方案中，抗细菌组合物不包含传统防腐剂，也不包含非传统防腐剂。

递送媒介物

本公开的抗细菌组合物可以与可以充当该抗细菌组合物的递送媒介物的产品组合使用。例如，抗细菌组合物可以掺入到基材中或基材上，所述基材诸如擦拭物基材、吸收基材、织物或布基材、薄纸或纸巾基材等。在一个实施方案中，抗细菌组合物可以与擦拭物基材组合使用以形成湿擦拭物，或者可以是用于与可以具有分散性的擦拭物组合使用的润湿组合物。在其他实施方案中，抗细菌组合物可以掺入到擦拭物中，所述擦拭物诸如湿擦拭物、手部擦拭物、面部擦拭物、化妆品擦拭物、布等。在还有其他实施方案中，本文所述的抗细菌组合物可以与许多个人护理产品(诸如吸收制品)组合使用。感兴趣的吸收制品是尿布、训练裤、成人失禁产品、女性卫生产品等；卫生纸或面巾纸；以及纸巾。感兴趣的个人防护装备制品包括但不限于面罩、罩衣、手套、帽子等。

在一个实施方案中，湿擦拭物可以包含用称为“润湿组合物”的水性溶液润湿的非织造材料，该水性溶液可以包含本文所公开的抗细菌组合物、或完全由本文所公开的抗细菌组合物组成。如本文所用，非织造材料包括纤维材料或基材，其中该纤维材料或基材包括具有以垫状方式随机排列的一根根纤维或长丝的结构的片材。非织造材料可以由多种工艺制成，包括但不限于气流成网工艺、湿法成网工艺(诸如使用基于纤维素的薄纸或纸巾)、水力缠结工艺、短纤维梳理和粘结、熔喷，以及溶液纺丝。

形成该纤维材料的纤维可以由多种材料制成，包括天然纤维、合成纤维以及它们的组合。对纤维的选择可以取决于例如最终基材的预期最终用途和纤维成本。例如，合适的纤维可以包括但不限于天然纤维，诸如棉、亚麻、黄麻、大麻、羊毛、木浆等。类似地，合适的纤维还可以包括：再生纤维素纤维，诸如粘胶人造丝和铜铵人造丝；改性纤维素纤维，诸如醋酸纤维素；或合成纤维，诸如衍生自聚丙烯、聚乙烯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚丙烯酸等的那些。如上文简要讨论的，再生纤维素纤维包括所有种类的人造丝，以及衍生自粘胶纤维或化学改性纤维素的其他纤维，包括再生纤维素和溶剂纺丝纤维素，诸如Lyocell。在木浆纤维中，可以使用任何已知的造纸纤维，包括软木纤维和硬木纤维。例如，纤维可以是化学制浆或机械制浆的、漂白或未漂白的、原浆或回收的、高收率或低收率的，等等。可以使用经化学处理的天然纤维素纤维，诸如丝光纸浆、化学硬化或交联的纤维，或者磺化纤维。

此外，可以使用由微生物产生的纤维素和其他纤维素衍生物。如本文所用，术语“纤维素”旨在包括具有纤维素作为主要成分，并且具体地，至少包含50重量％的纤维素或纤维素衍生物的任何材料。因此，该术语包括棉、典型的木浆、非木质纤维素纤维、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、人造丝、热机械木浆、化学木浆、脱粘化学木浆、马利筋属植物或细菌纤维素。如果需要，也可以使用任何前述纤维中的一种或多种的共混物。

该纤维材料可以由单层或多层形成。在多层的情况下，这些层通常以并置或面对面的关系定位，并且这些层的全部或一部分可以与相邻层结合。该纤维材料也可以由多种单独的纤维材料形成，其中这些单独的纤维材料中的每一种都可以由不同类型的纤维形成。

气流成网非织造织物特别适合于用作湿擦拭物。气流成网非织造织物的基重可以在约20至约200克/平方米(gsm)范围内，且短纤维的旦尼尔数为约0.5至约10、长度为约6至约15毫米。湿擦拭物通常可以具有约0.025g/cc至约0.2g/cc的纤维密度。湿擦拭物通常可以具有约20gsm至约150gsm的基重。更理想地，基重可以为约30gsm至约90gsm。甚至更理想地，基重可以为约50gsm至约75gsm。

用于生产气流成网非织造基片的方法在例如公布的美国专利申请号2006/0008621中有所描述，该专利申请以引用方式并入本文，达到与本文相符的程度。

苯甲酸酯的示例性合成

以下方法是本公开的精选苯甲酸酯的示例性合成方法。

化合物#8：苯甲酸2-羟基乙酯

方案：

实验程序：

步骤1：

向经搅拌的苯甲酰氯(10g，71.13mmol)的吡啶(50mL)溶液中添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)(173mg，1.42mmol)，在0至5oC下冷却15分钟。向该溶液中滴加乙二醇(4.3mL，78.24mmol)，在0至5oC下搅拌4小时。反应完成之后(通过TLC确定)，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后真空蒸发，得到粗产物。使用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化粗产物，得到5.5g苯甲酸2-羟基乙酯，为浅棕色液体。

还如下所示执行了合成该分子的替代方案：

实验程序：

步骤1：

在冰浴温度下，向乙二醇(12.36g，0.2mol)的二氯甲烷(140mL)溶液中添加三甲胺(41.4mL，0.3mol)和苯甲酰氯(14.0g，0.1mol)。在60分钟的一段时间内，在室温下搅拌反应混合物。

将所得的反应物料用乙酸乙酯(750mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压蒸发挥发性物质，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱色谱法(使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到苯甲酸2-羟基乙酯，为粘性油状物(6.0g，34％)。

化合物#9：苯甲酸2,3-二羟基丙酯

方案：

实验程序：

步骤1：

将甘油(15g，0.16mol)、丙酮(45ml)、PTSA(0.5g)和己烷(45ml)的混合物在60℃下加热12小时。在Dean-Stark设备上除去反应过程期间形成的水。形成非极性斑点(TLC可视化：KMNO4)。通过添加NaOAc(0.45g)淬灭反应。在室温下再搅拌30分钟之后，将有机层真空浓缩，得到粗中间体-3。通过高真空(5mmHg)蒸馏纯化粗产物，在70℃下收集馏分。于是得到14g纯中间体-3，为无色油状物。

将中间体-3(7g，0.05mol)醇溶解于二氯甲烷(DCM)(70mL)中，冷却至0-5℃，添加三乙胺(TEA)(11mL，0.079mol)，搅拌15至20分钟。然后在10分钟的一段时间内缓慢添加苯甲酰氯(7.5g，0.054mol)。在0至5oC下继续再搅拌1小时。通过TLC监测反应。反应完成之后，将反应混合物用DCM(70mL)稀释，然后用水(3×50mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。于是得到12g纯中间体-4。不对该纯中间体进行进一步纯化，即用于下一步骤。

将中间体-4(10g，0.04mol)溶解于THF(50mL)中，在0至5℃下向该溶液中添加2NHCl(2mL)。继续搅拌10分钟，然后将反应进一步加热至50℃维持1.5小时。反应完成后，将反应物料减压浓缩，然后通过柱色谱法(硅胶230-400)，使用乙酸乙酯-己烷纯化粗产物。纯化得到5g纯化合物#9，HPLC纯度为约95％。

化合物#10：苯甲酸4-羟基丁酯

方案：

实验程序：

向经搅拌的苯甲酰氯1(10g，0.0711mol)的吡啶(50mL)溶液中添加DMAP(4-二甲氨基吡啶)(173mg，1.42mmol)，冷却到0至5℃。向该冷藏的溶液中滴加醇2(7.5mL，0.085mol)，在0至5℃之间搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释，然后萃取到乙酸乙酯(2×75mL)中。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到粗产物。通过快速柱色谱法使用硅胶纯化粗产物。(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)。所需产物在约40％乙酸乙酯-己烷中洗脱。纯化得到5.5g苯甲酸4-羟基丁酯，为棕色液体。

化合物#11：苯甲酸3-羟基丙酯

方案：

实验程序：

步骤1：

在冰浴温度下，向丙烷-1,3-二醇2(8.1g，0.106mol)的二氯甲烷(75mL)溶液中添加三甲胺(22.0mL，0.16mol)和苯甲酰氯(7.5g，0.053mol)。在30分钟的一段时间内，在室温下搅拌反应混合物。

将所得的反应物料用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥乙酸乙酯层。减压蒸发挥发性物质，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱色谱法(使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到苯甲酸3-羟基丙酯，为粘性油状物(5.0g，52％)。

化合物#12：苯甲酸2-羟基丁酯

方案：

实验程序：

步骤1：

在冰浴温度下，向丁烷-1,2-二醇2(20.0g，0.22mol)的甲苯(100mL)溶液中添加三甲胺(155mL，1.11mol)和苯甲酰氯(155.0g，1.11mol)。在7分钟的一段时间内，在140℃下搅拌反应混合物。过滤反应混合物以除去不溶物，然后减压浓缩。减压蒸发挥发性物质，得到粗产物，将该粗产物通过硅胶快速柱色谱法(使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到苯甲酸2-羟基丁酯，为浅黄色油状物(6.5g，15％)。

测试方法

通过微型化振荡烧瓶法测定水溶解度(pH 4.5)

·测试介质：超纯水(pH 4.5)(18MΩ去离子水)

·测试浓度：10mg/ml

·温育细节：22℃+/-3℃

·分析方法：使用酶标仪CL-MS/MS进行光度分析(化合物#12)

·数据输出：水溶解度

研究程序：

制备0.1M柠檬酸一水合物溶液

称量约1.050g柠檬酸一水合物并溶解于50mL超纯水中。将溶液转移至50mL试管中并在室温(22℃±3℃)下储存。

制备0.1M柠檬酸三钠溶液

称量约1.471g柠檬酸三钠，溶解于50mL超纯水中并在室温(22℃±3℃)下储存。

制备柠檬酸盐缓冲溶液(pH 4.5)

将47mL 0.1M柠檬酸一水合物溶液和53mL柠檬酸三钠溶液混合。发现溶液的pH为4.50。

制备超纯水(pH 4.5)

取所需体积的超纯水(约75mL)，使用柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)将pH调节至4.5。该水用作测试介质，用于测定测试项/参考项的溶解度。

制备储备溶液

在甲醇中制备浓度为1mg/mL的测试项/参考项储备溶液。该储备溶液将用于制备校准曲线标准品。

制备校准曲线

通过采用96孔格式，由4、5、6个浓度组成的连续稀释制备测试项/参考项的校准曲线。包括以下标准浓度：500μg/mL、200μg/mL、50μg/mL、12.5μg/mL和3.125μg/mL(与化合物#8苯甲酸2-羟基乙酯的浓度0.781μg/mL)。

制备1mg/mL浓度的甲醇储备溶液用于测试项/参考项。

从1mg/mL的储备溶液中取出112.5μL，一式两份地添加到96孔板的第一个孔中，然后用112.5μL超纯水稀释，从而制备500μg/mL的初始浓度。备注：只为化合物#8苯甲酸2-羟基乙酯制备了浓度200μg/mL。

类似地，将60μL 1mg/mL甲醇储备液、90μL甲醇、150μL超纯水(pH 4.5)一式两份地添加到后续孔中，来制备浓度200μg/mL。

向其余孔中添加225μL媒介物(甲醇:超纯水；50:50)。

连续稀释75μL的200μg/mL溶液。

每排的最后两个孔被认为是空白孔。

将板在22℃±3℃下伴随300rpm温育30分钟。

温育之后，取100μL经温育的样品转移到UV板用于UV分析。

从200nm至400nm扫描该板，获得A_max(最大吸光度)波长，λmax。

对于化合物#12，以类似、但略有不同的方式来确定校准曲线。方法如下：

通过由8个浓度组成的连续稀释制备测试项的校准曲线。使用稀释溶剂(甲醇:水，50:50)制备标准浓度50μg/mL、12.5μg/mL、3.125μg/mL、0.781μg/mL、0.195μg/mL、0.048μg/mL、0.012μg/mL和0.003μg/mL。

将200μL校准标准品转移至自动进样器小瓶，递交给仪器进行LC-MS/MS分析。

通过振荡烧瓶法进行溶解度测试

在1％w/v(10mg/mL)的最高测试浓度下测定测试项的溶解度。

称量40mg测试项放入试管中。

向所有试管中添加4mL超纯水，使浓度为10mg/mL(1％w/v)。

记录溶解度样品的初始pH。然后使用柠檬酸盐缓冲液将溶解度样品的pH调节至4.5，再涡旋。然后，用肉眼观察溶液出现的任何沉淀。

在将pH调节至4.5之后，将发现不溶解的测试项进一步用水稀释并观察溶解度，以确保水的pH维持在4.5，直到观察到溶解度(无视觉上可见的沉淀)为止。

在室温(22℃±3℃)下，以10000rpm将在视觉上可溶的样品离心10分钟。

用等体积的甲醇稀释上清液的等分试样。在甲醇:水(50:50)中进一步稀释样品，得到1:2、1:4、1:16、1:32等稀释液。

然后将样品转移到UV板上，在该特定测试项/参考项的λ_max下扫描。将化合物#12转移至自动进样器小瓶，递交给仪器进行LC-MS/MS分析。

通过电位滴定法测定解离常数(pKa)

·测试介质：超纯水(pH 4.5)(18MΩ去离子水)

·测试浓度：0.1mg/ml

·温育细节：22℃+/-0.5℃

·分析方法：使用pH计进行电位滴定

·数据输出：解离常数，pKa

研究程序：

制备1.0N HCl溶液

将40mL超纯水加入量筒中。向其中添加4.41mL 35％纯HCl。然后使用超纯水将体积补足至50mL。将溶液转移至50mL试管中并在室温(22℃±3℃)下储存。

制备0.1N HCl溶液

将5mL 1N HCl溶液稀释至50mL，在22℃±3℃下储存在试管中，直到要用时再取出。

制备1.0N NaOH溶液

称量2g氢氧化钠粒料并转移到试管中。将粒料溶解于50mL超纯水中，在室温(22℃±3℃)下储存。

制备0.1N NaOH溶液

将5mL 1N NaOH溶液稀释至50mL，在22℃±3℃下储存在试管中，直到要用时再取出。

制备测试溶液

在超纯水中以100μg/mL浓度制备测试项/参考项的测试溶液。

电位滴定法：

使用校准的pH计来进行测定。

将50mL的每一种测试项/参考项溶液(0.1mg/mL)添加到四个烧杯中(两个用于酸滴定，两个用于碱滴定)。

制备0.1N氢氧化钠(NaOH)溶液，作为滴定溶液。

将pH电极放置到装有测试项/参考项溶液的烧杯中。

将记录该溶液的初始pH。

在搅拌下相继添加100μL 0.1N NaOH，并记录每次添加时的pH。

碱滴定分别一式两份地进行，直到观察到pH出现突变为止。

将消耗的0.1N NaOH的体积相对于记录的pH作图，以确定等当量点和pKa值。

抗细菌和抗真菌最小抑制浓度(MIC)方法

方法：微量肉汤稀释法(96孔格式)。

测试项：化合物#8(苯甲酸2-羟基乙酯)、化合物#9(苯甲酸2,3-二羟基丙酯)、化合物#10(苯甲酸4-羟基丁酯)、化合物#11(苯甲酸3-羟基丙酯)、化合物#12(苯甲酸2-羟基丁酯)

测试浓度：

·测试化合物#8：0.019至9.5mg/mL

·测试化合物#9：0.02至10.0mg/mL

·测试化合物#10：0.004至2.3mg/mL

·测试化合物#11：0.005至2.723mg/mL

·测试化合物#12：1.175至0.0023mg/mL

溶剂：无菌MilliQ水和0.1M柠檬酸盐缓冲液pH 4.5

使用的培养基：

·细菌：阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(CAMHB)

·真菌：RPMI-1640

细菌

·温育温度：37℃

·温育时间：24小时

·接种量：5×10(5)cfu/mL

·菌株：

ο金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)

ο大肠杆菌(ATCC 8739)

ο铜绿假单胞菌(ATCC 9027)

ο洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 25416)

真菌：

·温育温度：

ο25℃(白色念珠菌)

ο35℃(巴西曲霉)

·温育时间：48小时

·接种量：5×10⁴cfu/mL

·菌株：

ο白色念珠菌(ATCC 10231)

ο巴西曲霉(ATCC 16404)

·终点：抑制生长，600nm处的分光光度计读数

·参考标准品：苯甲酸、环丙沙星(用于细菌)和氟康唑(用于真菌)

·QC菌株

ο针对环丙沙星进行测试的大肠杆菌(ATCC 25922)

ο针对氟康唑进行测试的近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis，ATC 22019)

·制备测试化合物：

ο首先，用MilliQ水制备10mg/mL浓度的每种测试化合物并检查pH。用柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)将所有化合物的pH调节至4.5。在进行MIC研究之前，将所有溶解的且pH被调节为4.5的测试化合物过滤灭菌。苯甲酸(阳性对照)也以类似方式溶解。对于MIC，将来自上述储备液的200μL等分试样分配到96孔板中并进一步1:1稀释。

·菌株维护：

ο将上面列出的测试菌株从-80℃冷冻机中取出并解冻。将所有菌株接种在它们各自的琼脂培养基上，并在上文详述的条件/持续时间下温育。

·制备接种物：

ο使用Densimat将0.85％盐水中的细菌菌落悬浮液调节至1个麦氏标准单位(McFarland’s standard)，然后在CAMHB中将其进一步稀释至1:100。用在沙氏葡萄糖琼脂培养基中培养的6天龄培养物(对于霉菌，巴西曲霉)和2天龄培养物(对于酵母，白色念珠菌)，在0.85％盐水中制备用于接种的真菌悬浮液。从平板上刮取/舀取培养物悬浮在盐水中，然后使用血细胞计数器对孢子/细胞计数，以提供5×10⁴cfu/mL的最终接种物。

·准备96孔板：

ο进行最小抑制浓度(MIC)测试，以确定测试化合物连同标准抗生素对细菌菌株的效力。根据CLSI推荐制备微滴定板。将175微升的阳离子调节的Muller Hinton肉汤(CAMHB)添加到96孔平底板的第一列中，作为培养基对照。第二列添加测试化合物和参考标准品的储备液(由其制备稀释液)。然后向第5列、第8列和第11列添加175μL CAMHB，向第4列、第7列和第10列添加75μL CAMHB，并且向第3列、第6列和第9列添加50μL CAMHB，最后一列是生物体对照。

实施方案

实施方案1：一种用于抑制产品中的细菌生长的方法，该方法包括：提供包含抗细菌剂的抗细菌组合物，该抗细菌剂包括苯甲酸酯，该苯甲酸酯具有长度为2至10的碳链，该苯甲酸酯还包含碳链上的羟基基团；以及将该抗细菌组合物施加于产品，以抑制产品中的细菌生长。

实施方案2：实施方案1的方法，其中羟基基团位于碳链的末端位置。

实施方案3：实施方案1或2的方法，其中该抗细菌组合物还包含载体和表面活性剂。

实施方案4：实施方案3的方法，其中载体按该抗细菌组合物的重量计在该抗细菌组合物中所占的比例介于约50％与约70％之间。

实施方案5：实施方案3的方法，其中载体按该抗细菌组合物的重量计在该抗细菌组合物中所占的比例至少为约90％。

实施方案6：实施方案3至5中任一项的方法，其中表面活性剂按该抗细菌组合物的重量计在该抗细菌组合物中所占的比例小于约30％。

实施方案7：前述实施方案中任一项的方法，其中该抗细菌组合物还包含湿润剂。

实施方案8：前述实施方案中任一项的方法，其中该抗细菌组合物还包含组合防腐剂。

实施方案9：前述实施方案中任一项的方法，其中根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，苯甲酸酯包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和巴西曲霉。

实施方案10：前述实施方案中任一项的方法，其中该产品是擦拭物。

实施方案11：一种抗细菌组合物，包含：载体；表面活性剂；和抗细菌剂，该抗细菌剂包括苯甲酸酯，该苯甲酸酯具有碳链和该碳链上的末端羟基基团。

实施方案12：实施方案11的抗细菌组合物，其中载体按该抗细菌组合物的重量计在该抗细菌组合物中所占的比例介于约50％与约70％之间。

实施方案13：实施方案11的抗细菌组合物，其中载体按该抗细菌组合物的重量计在该抗细菌组合物中所占的比例至少为约90％。

实施方案14：实施方案11至13中任一项的抗细菌组合物，其中表面活性剂按该抗细菌组合物的重量计在该抗细菌组合物中所占的比例小于约10％。

实施方案15：实施方案11至14中任一项的抗细菌组合物，其中该抗细菌组合物还包含组合防腐剂。

实施方案16：实施方案11至15中任一项的抗细菌组合物，其中根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，苯甲酸酯包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和巴西曲霉。

实施方案17：一种擦拭物，包括：基材，和根据实施方案11至16中任一项的抗细菌组合物。

实施方案18：一种抗细菌组合物，包含：载体；表面活性剂；和抗细菌剂，该抗细菌剂包括苯甲酸酯，该苯甲酸酯包含碳链和该碳链上的羟基基团；并且根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，该苯甲酸酯包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和巴西曲霉，并且该抗细菌组合物基本上不含传统防腐剂。

实施方案19：实施方案18的抗细菌组合物，其中羟基基团位于碳链的末端位置。

实施方案20：实施方案18或19的抗细菌组合物，其中碳链的长度为2至10。

在介绍本公开的元素时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”旨在表示存在一个或多个这些元素。术语“包含”、“包括”和“具有”旨在包括端值，并且意味着可能有除了所列元素之外的另外的元素。在不脱离本公开的实质和范围的情况下，可以对本公开作出许多修改和变化。因此，上述示例性实施方案不应当用来限制本公开的范围。

Claims

1.一种用于抑制产品中的细菌生长的方法，所述方法包括：

提供包含抗细菌剂的抗细菌组合物，所述抗细菌剂包括苯甲酸酯，所述苯甲酸酯具有长度为2至10的碳链，所述苯甲酸酯还包含所述碳链上的羟基基团；以及

将所述抗细菌组合物施加于所述产品，以抑制所述产品中的细菌生长。

2.如权利要求1所述的方法，其中羟基基团位于所述碳链的末端位置。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗细菌组合物还包含载体和表面活性剂。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述载体按所述抗细菌组合物的重量计在所述抗细菌组合物中所占的比例介于约50％与约70％之间。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述载体按所述抗细菌组合物的重量计在所述抗细菌组合物中所占的比例至少为约90％。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述表面活性剂按所述抗细菌组合物的重量计在所述抗细菌组合物中所占的比例小于约30％。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述抗细菌组合物还包含湿润剂。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述抗细菌组合物还包含组合防腐剂。

9.如权利要求1所述的方法，其中根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，所述苯甲酸酯包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和巴西曲霉。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述产品是擦拭物。

11.一种抗细菌组合物，包含：

载体；

表面活性剂；和

抗细菌剂，所述抗细菌剂包括苯甲酸酯，所述苯甲酸酯具有碳链和所述碳链上的末端羟基基团。

12.如权利要求11所述的抗细菌组合物，其中所述载体按所述抗细菌组合物的重量计在所述抗细菌组合物中所占的比例介于约50％与约70％之间。

13.如权利要求11所述的抗细菌组合物，其中所述载体按所述抗细菌组合物的重量计在所述抗细菌组合物中所占的比例至少为约90％。

14.如权利要求11所述的抗细菌组合物，其中所述表面活性剂按所述抗细菌组合物的重量计在所述抗细菌组合物中所占的比例小于约10％。

15.如权利要求11所述的抗细菌组合物，其中所述抗细菌组合物还包含组合防腐剂。

16.如权利要求11所述的抗细菌组合物，其中根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，所述苯甲酸酯包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和巴西曲霉。

17.一种擦拭物，包括：

基材，和

根据权利要求11所述的抗细菌组合物。

18.一种抗细菌组合物，包含：

载体；

表面活性剂；和

抗细菌剂，所述抗细菌剂包括苯甲酸酯，所述苯甲酸酯包含碳链和所述碳链上的羟基基团；

根据针对下列微生物中至少一者的最小抑制浓度测试，所述苯甲酸酯包括小于1.0％的MIC功效水平：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和巴西曲霉，并且所述抗细菌组合物基本上不含传统防腐剂。

19.如权利要求18所述的抗细菌组合物，其中所述羟基基团位于所述碳链的末端位置。

20.如权利要求19所述的抗细菌组合物，其中所述碳链的长度为2至10。