CN110143869A - 一种新型联苯菊酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型联苯菊酯衍生物及其制备方法和应用。其结构式如下式(I)所示：其中，R1为H时，R2为Cl或CF3取代基团，R3为H、取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基；或者R1为Cl取代基团时，R2为H、Cl或CF3取代基团，R3为H、取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基；所述非杂环芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基；所述杂环芳基为包含选自一个或多个O或S杂原子的5～9元单环或多环的杂环芳基。本发明主要通过对联苯菊酯上的中间苯环上邻位和端位苯环进行修饰改造，合成一系列新型联苯菊酯衍生物，对幼虫和成蚊均具有优异的杀虫灭蚊效果，同时毒性明显降低，而且能够提高代谢稳定性，应用前景广阔。

Description

一种新型联苯菊酯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物小分子结构修饰的农药技术领域。更具体地，涉及一种新型联苯菊酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
目前，吸血的成蚊因为叮咬人畜，从而会传播许多疾病，如疟疾、登革热、丝虫病、乙型脑炎等80多种病原体的中间宿主。南极洲之外各大陆上100％的人口皆能够接触到蚊虫出没的身影，吸血的蚊子不仅给人们的日常生活、学习和工作带来严重的影响，更重要的是蚊虫是上述多种疾病的传播媒介，能引起一系列的卫生安全问题。因此，对于如何进行有效的蚊虫防治，起到良好的灭蚊或者驱避蚊虫的同时，对于人体的危害微小，甚至于没有危害，对于环境不会有长期的残留以及任何污染，一直都是蚊虫媒介防治研究工作的重点对象。
拟除虫菊酯类杀虫剂是一种被广泛使用的能防治多种害虫的光谱杀虫剂，其杀虫毒力要比老一代杀虫剂如有机氯、有机磷、氨基甲酸酯类农药提高10～100 倍。经过30多年的发展，拟除虫菊酯类杀虫剂，由于拟菊酯杀虫广谱、效果好、低残留、环境友好等优点，在近30年来日益受到世界范围内的广泛使用，在瓜果、蔬菜、果树林类害虫等农业害虫方面均有较好的防治效果，兼具对室内的蚊子、蟑螂、头虱等害虫均有相当优良的杀灭作用。
越来越多的研究发现拟除虫菊酯能干扰生物体正常的功能，对人类和动物的健康造成相当大的威胁。有研究表明，长期暴露于含拟除虫菊酯的环境中会对人体特别是儿童的健康产生不利影响。本申请发明人的研究团队之前于中国专利文献CN109651183A公开了一种新型酰胺菊酯类化学修饰物及其制备方法和应用，主要通过对四氟苯菊酯上的两个端位氯原子和酯基进行修饰改造，即将两个端位的氯原子替换成两个溴原子，同时将上述的酯基替换成酰胺基的结构，同时环类取代主要为芳基环的取代，形成一系列新型的含有二溴取代及酰胺基结构的新型菊酰胺类衍生物结构。这些新型菊酰胺类衍生物对于幼虫和成蚊均具有一定的杀虫灭蚊效果，而且能够提高代谢稳定性和降低环境的毒性，具有优异的改造潜能。
联苯菊酯(Bifenthrin)是一种普遍使用的拟除虫菊酯类杀虫剂农药，同时还广泛应用于农林上防治白蚁危害，在农业生产中应用更为广泛。联苯菊酯的耐药屏障低，单药长期应用容易诱导耐药，而且由于其在农业中和生活卫生中已经被广泛的市场化应用，容易与其他拟菊酯类杀虫剂之间出现交叉耐药性，特别是目前相关文献中报道的蚊虫抗性机制中的代谢抗性(Metabolic resistance)。代谢抗性机制较为普遍存在，而且其与蚊虫对多种杀虫剂的交互抗性关系密切，即代谢抗性常会引起蚊虫对其他杀虫剂的交互抗性。
与其他拟除虫菊酯类杀虫剂相比，联苯菊酯对于哺乳动物、人类、及水生生物毒性较低，在现有拟菊酯类药物中属于比较安全，低毒的种类药物，对多种卫生防疫及农业害虫具有快速致瘫和致死作用，而且联苯菊酯价格十分实惠。但是由于其本身日趋严重的耐药问题，不少研究人员期望以联苯菊酯为基础来开发具有更优抗蚊活性、能够提高代谢稳定性和降低环境毒性的联苯菊酯衍生物，大大降低害虫的抗性风险。
发明内容
本发明的首要目的是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种新型联苯菊酯衍生物，其具有更优抗蚊活性，能够提高代谢稳定性和降低环境毒性，可以大大降低害虫的抗性风险。
本发明的另一个目的是提供上述新型联苯菊酯衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述新型联苯菊酯衍生物或使用上述方法制得的新型联苯菊酯衍生物在作为或制备杀虫剂方面的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种新型联苯菊酯衍生物，其结构式如下式(I)所示：
其中，R1为H时，R2为Cl或CF3取代基团，R3为H、取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基；或者R1为Cl取代基团时，R2为H、Cl或CF3取代基团， R3为H、取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基；所述非杂环芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基；所述杂环芳基为包含选自一个或多个O或S杂原子的5～9元单环或多环的杂环芳基。
本发明以联苯菊酯作为先导化合物的参比结构，主要通过对联苯菊酯上的中间苯环邻位的H、CH3和端位苯环进行修饰改造，即将中间苯环邻位的H或CH3的替换成H、Cl和CF3等原子基团，同时将上述的端位苯环替换成为取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基，从而形成一系列具有新型结构的新型联苯菊酯类衍生物。这些新型联苯菊酯类衍生物能够提高代谢稳定性和降低环境的毒性，而且对于幼虫具有优异的杀虫效果，同时联苯菊酯类衍生物对成蚊也具有优异的杀虫灭蚊效果。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述非杂环芳基和杂环芳基中的取代基选自卤素和/或C1～C6烷基；取代位置为邻位、对位或间位，取代基个数为单取代或多取代。
本发明通过将联苯菊酯原来的端位苯环替换成为含有F、Cl和Br等卤素、或者甲基、乙基等C1～C6烷基单取代或多取代的非杂环芳基和杂环芳基，从而形成一系列新型的含有多卤素取代结构的新型联苯菊酯类衍生物，进一步提高其杀虫灭蚊效果和代谢稳定性。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述非杂环芳基为苯基，所述杂环芳基包括噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基或吡喃基。
本发明发现，将联苯菊酯原来的端位苯环替换成为含有F、Cl和Br等卤素、或者甲基、乙基等烷基单取代或多取代的苯基、噻吩基和苯并噻吩基时，杀虫灭蚊、代谢稳定性和降低毒性的综合效果较佳。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，R1为Cl取代基团时，R2为H或Cl 取代基团，R3为H、含有卤素和/或C1～C6烷基取代或未取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述卤素选自F、Cl、Br或I；所述 C1～C6烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
更进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述C1～C6烷基为甲基。
本发明还公开了所述新型联苯菊酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
S1.在保护气体氛围条件下，向超干四氢呋喃(THF)和无水级二异丙胺中，加入正丁基锂溶液，搅拌并降温至-78～-60℃后，加入取代碘苯，在-78～-60℃反应2～3h，加入干冰，在-60～-50℃反应2～3h，得到含有羧基的中间体B；
S2.将溶剂加入到中间体B中，再加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，在室温下反应0.8～1h，加入无水吡啶和超干甲醇，进行酯化反应2～3h，得到含有酯基的中间体C；
S3.向中间体C加入溶剂和还原剂，100～105℃油浴条件下反应30～35min，得到含有酯基的中间体D；
S4.向反应器中先后加入溶剂、三氟氯菊酸、草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，在室温下反应0.8～1h；加入无水吡啶，搅拌反应30～35min后，加入中间体D，进行酯化反应2～3h，得到其中R3为H原子的新型联苯菊酯衍生物；
S5.向溶剂中加入其中R3为H原子的新型联苯菊酯衍生物，加入K3PO4、 PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、以及单取代或多取代的芳基硼酸，所述芳基硼酸选自非杂环芳基硼酸或杂环芳基硼酸，并在100～105℃油浴条件下进行铃木耦合反应 16～24h，得到其中R3为取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基的新型联苯菊酯衍生物。
本申请中，所述取代碘苯可根据合成目标需要，选自2,6-二氯碘苯(A1)、 2-三氟甲基碘苯(A2)、4-氯碘苯(A3)等含有不同卤素结构的取代碘苯。
本发明选用不同的取代碘苯，如2,6-二氯碘苯(A1)、2-三氟甲基碘苯(A2)、 4-氯碘苯(A3)等作为原料，通过正丁基锂的强碱作用对苯环上H进行氢锂置换反应，在干冰的条件下合成出含有羧基的不同中间体B(B1,B2,B3)；然后将中间体B上的羧基采用酰化活化羧基，再与甲醇发生酯化反应，得到含有酯基的不同中间体C(C1,C2,C3)；然后在还原剂的作用下将酯基还原成苄羟基，得到三个不同有苄羟基的中间体D(D1,D2,D3)；接着与同样被酰化活化后的三氟氯菊酸与中间体D发生酯化反应，得到具有抗蚊活性的、其中R3为H原子的三个新型联苯菊酯衍生物(见本申请实施例中1,2,3号新型联苯菊酯衍生物)；最后将这三个1,2,3号新型联苯菊酯衍生物，与对应的单取代或多取代的芳基硼酸发生铃木耦合反应，即可得到最终的目标化合物(如本申请实施例中4-18号新型联苯菊酯衍生物)。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，从步骤S1至步骤S5反应全程优选在保护气体氛围中进行。所述保护气体为氮气或氩气。
本发明联苯菊酯衍生物的合成路线如下所示：
其中，(a)为LiTMP,THF,-78～-60℃,2～3h/CO2,-60～-50℃,2～3h；(b)为(COCl)2,CH2Cl2,DMF/Pyr,CH3OH,2～3h,r.t.；(c)为LiBH4,甲苯,100～105℃, 30～35min；(d)为(COCl)2,CH2Cl2,DMF,30～35min,r.t.；(e)为CH2Cl2,Pyr,2～3 h,r.t.；(f)为PdCl2(dppf),Pd(OAc)2,K3PO4,甲苯,100～105℃,16～24h。
这个合成路线中，控制着整个反应过程的关键步骤是步骤S1的氢锂置换反应并在CO2条件下生成重要的羧基，这一步中用到的正丁基锂较为活泼，很容易与空气中水蒸气和氧气发生剧烈的反应，所以步骤S1中要在超干氮气或氩气条件下进行，而且需要在无水无氧和-78～-60℃低温环境下反应，否则极容易影响中间体B的产率，甚至会导致基本没有产物产量。除此之外，步骤S5的铃木耦合反应也是影响整个反应结构合成成败的关键，其中催化剂、碱和溶剂搭配选择是关键，醋酸靶(Pd(OAc)2)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(PdCl2(dppf)) 作为优先选择，其作为钯金属催化剂的催化活性较强且较为稳定，该步骤同样需要在保护气体氛围条件下进行，因为空气中的氧气极容易氧化钯金属催化剂从而使其失去催化活性，最终影响反应产率。
本发明步骤S5中，也可加入四(三苯基膦)钯(0)作为更加高效的催化剂。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤S2和步骤S4中，所述溶剂为超干二氯甲烷；步骤S3和步骤S5中，所述溶剂为甲苯。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤S2中，中间体B、草酰氯、无水吡啶与甲醇的摩尔比优选为1︰2～3︰2～3︰1.5～2。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤S3中，中间体C和还原剂的摩尔比优选为1︰1.2～1.5；所述还原剂优选为硼氢化锂。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤S4中，三氟氯菊酸、草酰氯、无水吡啶与中间体D的摩尔比优选为3︰2～3︰2～3︰1。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，步骤S5中，其中R3为H原子的新型联苯菊酯衍生物、K3PO4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2与芳基硼酸的摩尔比优选为 1︰4～5︰0.1～0.2︰0.02～0.03︰1.5～2。
上述新型联苯菊酯衍生物或使用上述方法制得的新型联苯菊酯衍生物在作为或制备杀虫剂中的应用，也在本发明的保护范围内。
本发明所述新型联苯菊酯衍生物在制备抗蚊、驱蚊、预防和/或控制疟疾、乙型脑炎、黄热病、疟疾和丝虫病等疾病方面的药物中具有良好的应用前景。此外，所述新型联苯菊酯衍生物也可应用于农药类化学品和/或日常卫生中。
本发明中，所述杀虫剂的防治对象包括蚊虫、苍蝇、螨虫、鳞翅目幼虫、粉虱、蚜虫或植食性叶螨。
更进一步地，在本发明较佳的实施例中，所述蚊虫包括白纹伊蚊、致倦库蚊、埃及伊蚊和/或尖音库蚊等多种蚊种。
本发明还提供了一种包含有上述新型联苯菊酯衍生物或使用上述方法制得的新型联苯菊酯衍生物的杀虫剂。可以用于有效杀灭蚊虫、苍蝇、螨虫、鳞翅目幼虫、粉虱、蚜虫和植食性叶螨等各种害虫，同时能够提高代谢稳定性和降低环境毒性，大大降低了害虫的抗性风险。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明对联苯菊酯的结构进行化学修饰，得到一系列新型联苯菊酯化学修饰物，这些新型化合物显示出与联苯菊酯相当，甚至比联苯菊酯更高的杀虫抗蚊活性，而且能够提高代谢稳定性，同时降低环境的毒性，可以广泛应用于杀虫灭蚊的领域应用中，为杀虫提供新的安全、高效、稳定的化合物，有效解决耐药性问题。
(2)本发明具有反应过程简单，反应步骤少，产率高，反应周期短、重复性好等优势，在农药领域具有良好的应用前景和广阔的发展空间。
附图说明
图1为化合物1、2、3、4对1龄期幼虫致死率拟合曲线。
图2为化合物5、6对1龄期幼虫致死率拟合曲线。
图3为化合物7、8对1龄期幼虫致死率拟合曲线。
图4为化合物9、10、11、12对1龄期幼虫致死率拟合曲线。
图5为化合物14、16、17、18对1龄期幼虫致死率拟合曲线。
图6为化合物1、7在30min内对雌性成蚊致死率拟合曲线。
图7为化合物16、18在30min内对雌性成蚊致死率拟合曲线。
图8为化合物1、7、16、18在60min内对雌性成蚊致死率拟合曲线。
图9为化合物1、7、16、18在120min内对雌性成蚊致死率拟合曲线。
图10为化合物1对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线。
图11为化合物7对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线。
图12为化合物16对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线
图13为化合物18对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线。
图14为联苯菊酯对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线。
图15为四氟苯菊酯对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线。
图16为联苯菊酯、化合物7对HepG2细胞的毒性效果。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1化合物中间体B(B1,B2,B3)的合成
1、合成路线
其中，条件(a)为LiTMP,THF,-78～-60℃,2～3h/CO2,-60～-50℃,2～3h。
2、合成步骤
(1)将反应容器洗净且干燥后，以高纯度超干氮气作为反应保护气体，注意除尽反应容器内的空气，做好氮气球保护；
(2)在氮气保护下加入60mL含有分子筛的超干四氢呋喃(THF)，接着在氮气保护下取无水级二异丙胺(30mmol，8.41mL)，进行磁力搅拌，并放入杜瓦瓶中，在杜瓦瓶中加入300±5mL的乙酸乙酯，缓慢加入碎干冰，使得反应温度降到-20℃以下，在低温下搅10min；
(3)在氮气保护下，向反应容器中加入正丁基锂(2.5M，30mmol，12mL)，在-20℃的低温下搅拌30min；
(4)紧接着在杜瓦瓶的乙酸乙酯溶剂中持续加入碎干冰直至冷却温度降到 -78～-60℃，加入含有不同卤素结构的取代碘苯A(如2,4-二氯1-碘苯、2-三氟甲基碘苯或4-氯碘苯，添加量分别为2.72mL，2.9mL或2.4mL)20mmol，于 -78℃的低温条件下搅拌反应2h，之后在氮气保护条件下向反应容器中加入过量碾碎的干冰，在-50℃以下的低温条件下反应2～3h，移开杜瓦瓶直至反应容器的温度上升至室温；以TLC检测反应终点[展开剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝1/1]；
(5)反应完毕后，45℃减压除去四氢呋喃以及其它易挥发溶剂，缓慢加入 50mL去离子水，磁力搅拌下缓慢加入浓度为4M的HCl溶液调节体系中pH＝1～ 2，用乙酸乙酯分三次进行萃取，通过无水MgSO4干燥，并过滤旋蒸浓缩得到棕色固体的粗产物，通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝16/1]纯化，得到化合物中间体B(B1,B2,B3)，白色或浅灰色固体，产率分别为91％，14％和45％。
实施例2化合物中间体C(C1,C2,C3)的合成
1、合成路线
其中，条件(b)为(COCl)2,CH2Cl2,DMF/Pyr,CH3OH,2～3h,r.t。
2、合成步骤
(1)称取纯化后实施例1的化合物中间体B(B1,B2,B3)(1g，3.16mmol，3.16mmol，3.54mmol)，在氮气保护下，加入20mL超干的无水二氯甲烷(DCM) 并搅拌使其完全溶解后，加入三倍量的草酰氯(9.48mmol，9.48mmol，10.62 mmol)，搅拌20～30min；
(2)在氮气保护下，加入0.1mL的无水级N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在室温条件下反应1h后，将反应活化的产物真空干燥，并在操作过程中尽可能减少外部空气进入反应装置内；用氮气做保护气，加入超干二氯甲烷溶剂，在室温条件下搅拌溶解后，加入两倍量的无水吡啶(6.32mmol，6.32mmol，7.08mmol)，并搅拌反应30min；最后加入两倍量的超干甲醇(6.32mmol，6.32mmol，7.08 mmol)在室温氮气保护条件下，搅拌反应3h或3h以上；以TLC检测反应终点[展开剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]；
(3)反应完毕后，通过乙酸乙酯洗涤萃取，并用无水MgSO4干燥，过滤、浓缩后，得到中间体C(C1,C2,C3)的粗产物；通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝50/1]纯化，得到化合物中间体C(C1,C2,C3)，无色油状液体，产率分别为72％，58％和63％。
实施例3化合物中间体D(D1,D2,D3)的合成
1、合成路线
其中，条件(c)为LiBH4,甲苯,100～105℃,30～35min。
2、合成步骤
(1)称取纯化后的实施例2化合物中间体C(C1,C2,C3)(0.5g，1.51mmol， 1.51mmol，1.69mmol)，用氮气做保护气，加入20mL的甲苯溶剂后，加入硼氢化锂(1.81mmol，1.81mmol，2.03mmol)，并在100～105℃的油浴中反应 30～35min，以TLC检测反应终点[展开剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝6/1]；
(2)反应完毕后，在磁力搅拌下缓慢加入浓度为4M的HCl溶液调节体系中pH值3～4，加入50mL的去离子水，用乙酸乙酯分三次直接萃取，并用无水 MgSO4干燥，然后过滤、浓缩，得到化合物中间体D(D1,D2,D3)的粗产物，通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝12/1]纯化，得到化合物中间体D (D1,D2,D3)，白色固体，产率分别为74％，61％和80％。
实施例4联苯菊酯衍生物1-3的合成
1、合成路线
其中，条件(d)为(COCl)2,CH2Cl2,DMF,30～35min,r.t.；条件(e)为CH2Cl2,Pyr, 2～3h,r.t.。
2、合成步骤
(1)称取1g(4.12mmol)的三氟氯菊酸，在氮气保护条件下，取20mL 超干的无水CH2Cl2，并搅拌使其完全溶解后，加入三倍物质量的草酰氯12.37 mmol，磁力搅拌20～30min，加入0.1mL的无水级N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在室温条件下反应2h；
(2)将反应活化的产物真空干燥去除溶剂CH2Cl2以及过量的草酰氯，在操作过程中尽可能减少外部空气进入反应装置内；用氮气做保护气，加入超干 CH2Cl2溶剂，在室温条件下搅拌溶解后，加入两倍物质量的无水吡啶8.24mmol，并搅拌反应30～35min，最后加入化合物中间体D(D1,D2,D3)1.37mmol，在室温氮气保护条件下，搅拌反应2h；以TLC检测反应终点[展开剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝50/1]；
(3)反应结束后，加入乙酸乙酯进行洗涤萃取，并用无水MgSO4干燥，过滤、浓缩，得到目标化合物1,2,3的粗产物；通过硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝100/1]纯化，得到目标化合物1-3，白色固体。并进行1H NMR、13C NMR、HRMS等分析表征测试。
3、结果
(1)化合物1，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-碘苄酯 (化合物1)：白色固体，产率：71％，m.p.53～55℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(dp,J＝9.2,1.2Hz,1H), 5.55-5.33(m,2H),2.17(ddd,J＝9.4,8.3,1.1Hz,1H),2.00(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H), 1.31(s,3H),1.28(d,J＝1.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.86,141.11, 137.15,132.74,130.09,129.67,129.52,121.91,120.74,97.55,63.13,32.92,31.13, 28.91,28.47,15.20；高分辨质谱HRMS(APCI):C16H13Cl3F3IO2,理论值: 524.89051[M+H]+,实测值:524.89056。
(2)化合物2，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2-三氟甲基-3-碘苄酯(化合物2)：无色油状液体，产率：68％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93– 7.87(m,1H),7.80(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝9.4, 1.1Hz,1H),5.31-5.18(m,2H),2.26–2.20(m,1H),2.09(d,J＝8.3Hz,1H),1.34(s, 3H),1.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.77,138.63,137.57,136.18, 129.80,128.01,127.75,124.10,121.97,119.62,99.07,62.01,32.79,31.31,29.22, 28.50,15.05；高分辨质谱HRMS(APCI):C17H14ClF6IO2,理论值:524.95584[M+H]+,实测值:524.95587。
(3)化合物3，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-6-氯-3-碘苄酯(化合物3)：白色固体，m.p.47～50℃；产率：73％；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72 (d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(dt,J ＝9.4,1.1Hz,1H),5.21-5.10(m,2H),2.22(ddd,J＝9.4,8.4,1.1Hz,1H),2.09(d,J ＝8.4Hz,1H),1.33(s,3H),1.32(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.84, 138.47,138.22,135.83,133.47,131.31,129.90,122.13,120.51,91.58,63.00,32.81, 31.24,29.12,28.46,15.05；高分辨质谱HRMS(APCI):C16H14Cl2F3IO2,理论值: 490.92949[M+H]+,实测值:490.93008。
实施例5联苯菊酯衍生物4-18的合成
1、合成路线
其中，条件(f)为PdCl2(dppf),Pd(OAc)2,K3PO4,甲苯,100～105℃,16～24h。
2、合成步骤
(1)分别称取200mg(0.38mmol，0.38mmol，0.41mmol)纯化后的实施例4的化合物1，2，3，加入4倍物质量的K3PO4(1.52mmol，1.52mmol，1.64 mmol)，并加入0.1倍物质量的PdCl2(dppf)(0.038mmol)和0.02倍物质量的 Pd(OAc)2(0.0076mmol)，接着加入2倍物质量的硼酸(单取代或多取代的芳基硼酸，包括非杂环芳基硼酸或杂环芳基硼酸)(0.76mmol)，加入30mL甲苯溶剂，在氮气条件保护下，进行磁力搅拌，在100℃的油浴中反应16h或以上；以TLC检测反应终点[展开剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝50/1]；
(2)反应结束后，加入50mL的去离子水，用乙酸乙酯分三次直接萃取，无水MgSO4干燥，然后过滤、浓缩，得到粗产物；然后通过硅胶柱层析[洗脱剂： V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝100/1]纯化，即可得到目标化合物联苯菊酯衍生物(化合物4-p18)，无色油状液体。并进行1H NMR、13C NMR、HRMS等对其分子结构分析表征确定。
3、结果
(1)化合物4，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-苯基苄酯(化合物4)：无色油状液体，产率：62％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37– 7.30(m,3H),7.30–7.25(m,3H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(dt,J＝9.3,1.1Hz, 1H),5.48–5.30(m,2H),2.06(ddd,J＝9.4,8.3,1.1Hz,1H),1.92(d,J＝8.4Hz,1H), 1.21(s,3H),1.18(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.01,140.71,138.91, 135.93,135.57,132.43,131.80,130.24,129.45,128.35,128.16,121.85,120.69, 62.21,33.03,31.07,28.84,28.48,15.21；高分辨质谱HRMS(APCI):C22H18Cl3F3O2, 理论值:477.03972[M+H]+,实测值:477.04013。
(2)化合物5，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(4-氟)苯基苄酯(化合物5)：无色油状液体，产率：63％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32 (d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.24(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.08–7.00(m,2H), 6.85(dt,J＝9.3,1.0Hz,1H),5.48–5.32(m,2H),2.13–2.05(m,1H),1.94(d,J＝ 8.4Hz,1H),1.23(s,3H),1.20(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.99,162.69, 139.69,137.10,136.14,135.63,134.83,132.37,131.94,131.23,1330.21,128.22, 122.05,120.51,115.50,115.29,62.17,33.03,31.08,28.85,28.49,15.21；高分辨质谱HRMS(APCI):C22H17Cl3F4O2,理论值:495.03030[M+H]+,实测值:495.03061。
(3)化合物6，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(3,5-二氟)苯基苄酯(化合物6)：无色油状液体，产率：51％；1H NMR(600MHz,CDCl3) δ7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.95–6.89(m,3H),6.86(tt,J＝ 8.9,2.3Hz,1H),5.54–5.41(m,2H),2.18(ddd,J＝9.4,8.3,1.1Hz,1H),2.02(d,J＝ 8.4Hz,1H),1.32(s,3H),1.29(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.81,163.42, 161.83,141.57,138.27,136.79,135.17,132.11,131.84,130.00,128.27,121.85, 120.41,112.61,112.60,103.59,61.84,32.83,30.95,28.76,28.34,15.06；高分辨质谱HRMS(APCI):C22H16Cl3F5O2,理论值:513.02088[M+H]+,实测值:513.02118。
(4)化合物7，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(2-氟)苯基苄酯(化合物7)：无色油状液体，产率：58％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37 –7.30(m,2H),7.24–7.14(m,3H),7.14–7.05(m,1H),6.89–6.82(m,1H),5.49– 5.33(m,2H),2.09(t,J＝8.8Hz,1H),1.95(d,J＝8.4Hz,1H),1.23(s,3H),1.21(s, 3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.85,158.49,136.56,134.86,132.53,131.74, 131.31,130.31,130.07,127.97,126.34,124.03,121.70,120.54,115.78,61.95,32.87, 30.93,29.71,28.52,15.05；高分辨质谱HRMS(APCI):C22H17Cl3F4O2,理论值: 495.03030[M+H]+,实测值:495.03116。
(5)化合物8，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(2-三氟甲氧基)苯基苄酯(化合物8)：无色油状液体，产率：42％；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.50–7.41(m,2H),7.40–7.35(m,2H),7.33–7.29(m,1H),7.25(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.92(dd,J＝13.5,9.2Hz,1H),5.58–5.40(m,2H),2.17(t,J＝8.8Hz, 1H),2.03(d,J＝8.4Hz,1H),1.30(s,3H),1.29(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3) δ170.00,146.63,136.71,136.55,135.75,132.50,132.08,131.79,131.78,130.24, 130.08,128.02,126.79,122.94,121.77,120.80,119.23,119.21,62.03,33.05,31.09, 28.84,28.48,15.20；高分辨质谱HRMS(APCI):C23H17Cl3F6O3,理论值: 561.02202[M+H]+,实测值:561.02271。
(6)化合物9，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(2-氯)苯基苄酯(化合物9)：无色油状液体，产率：63％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43 –7.38(m,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.16(dd,J＝7.8,3.0 Hz,2H),6.85(dtd,J＝9.2,3.9,2.9,1.4Hz,1H),5.47–5.25(m,2H),2.09(t,J＝8.8 Hz,1H),1.94(dd,J＝10.9,8.4Hz,1H),1.23(d,J＝2.1Hz,3H),1.20(d,J＝2.4Hz, 3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.82,137.14,136.59,135.92,135.42,132.34, 131.10,130.63,129.96,129.57,129.07,128.59,127.42,126.90,125.67,120.78, 119.41,60.85,60.30,31.85,29.91,27.43,14.03；高分辨质谱HRMS(APCI): C22H17Cl4F3O2,理论值:511.00075[M+H]+,实测值:511.00095。
(7)化合物10，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(2,3-二氯)苯基苄酯(化合物10)：无色油状液体，产率：46％；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.04(m,3H),6.85 (dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),5.47–5.26(m,2H),2.16–2.05(m,1H),1.94(dd,J＝9.6, 8.4Hz,1H),1.23(d,J＝2.3Hz,3H),1.21(d,J＝3.0Hz,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ169.82,139.69,137.88,136.95,136.77,136.19,133.51,131.80,130.59, 130.44,130.04,129.11,128.45,128.08,127.24,121.90,120.84,61.78,32.86,30.94, 29.70,28.47,15.06；高分辨质谱HRMS(APCI):C22H16Cl5F3O2,理论值: 544.96178[M+H]+,实测值:544.96275。
(8)化合物11，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2,6-二氯-3-(3,4-二氟)苯基苄酯(化合物11)：无色油状液体，产率：57％；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.34(s,1H),7.20–7.08(m,3H),7.04–6.97(m,1H),6.84(dt,J＝9.4,1.1Hz,1H), 5.46–5.30(m,2H),2.09(ddd,J＝9.4,8.3,1.2Hz,1H),1.94(d,J＝8.4Hz,1H), 1.23(s,3H),1.20(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.93,151.43,148.77, 138.56,136.62,135.49,132.18,130.20,128.35,125.80,121.98,120.57,118.76, 117.33,62.03,33.00,31.08,29.84,28.64,15.17；高分辨质谱HRMS(APCI): C22H16Cl3F5O2,理论值:513.02088[M+H]+,实测值:513.02208。
(9)化合物12，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2-三氟甲基-3-(4-氟) 苯基苄酯(化合物12)：无色油状液体，产率：60％；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.51(m,3H),7.21–7.13 (m,2H),6.93(dt,J＝9.3,1.1Hz,1H),5.36(s,2H),2.21(ddd,J＝9.3,8.4,1.1Hz, 1H),2.07(d,J＝8.3Hz,1H),1.31(d,J＝2.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 169.80,163.10,144.07,135.44,134.64,129.81,128.98,128.90,128.77,126.91, 126.70,126.46,122.50,120.38,116.12,115.91,62.85,32.77,31.10,28.93,28.35, 14.89；高分辨质谱HRMS(APCI):C23H18ClF7O2,理论值:493.08108[M+H]+,实测值:493.08139。
(10)化合物13，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-2-三氟甲基-3-(3,5- 二氟)苯基苄酯(化合物13)：无色油状液体，产率：64％；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.73–7.69(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.16–7.07(m, 2H),6.96–6.82(m,2H),5.43–5.29(m,2H),2.26–2.18(m,1H),2.09(d,J＝8.3 Hz,1H),1.32(s,3H),1.31(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.74,164.66, 162.18,142.60,135.03,129.69,128.63,128.25,127.09,126.76,122.30,121.80, 110.26,103.71,62.65,32.71,31.13,28.97,28.34,14.89；高分辨质谱HRMS(APCI): C23H17ClF8O2,理论值:511.07166[M+H]+,实测值:511.07169。
(11)化合物14，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-6-氯-3-噻吩基苄酯 (化合物14)：白色固体，产率：59％，m.p.50～52℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H), 7.31(ddt,J＝4.9,3.2,1.6Hz,2H),7.09(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.96(dt,J＝9.4, 1.1Hz,1H),5.26(q,J＝13.1Hz,2H),2.22(ddd,J＝9.5,8.3,1.1Hz,1H),2.10(d, J＝8.4Hz,1H),1.35–1.30(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.03,142.82, 134.10,133.62,132.66,130.19,130.05,128.33,127.31,127.02,125.60,123.90, 122.05,120.55,63.78,32.95,31.23,29.06,28.51,15.11；高分辨质谱HRMS(APCI): C20H17Cl2F3SO2,理论值:447.02056[M+H]+,实测值:447.02087。
(12)化合物15，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-6-氯-3-苯并噻吩基苄酯(化合物15)：白色固体，产率：54％，m.p.56～59℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.84(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.78(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.3Hz, 1H),7.60(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.41–7.32 (m,2H),7.00(dd,J＝9.4,1.1Hz,1H),5.34–5.22(m,2H),2.29–2.21(m,1H),2.13 (d,J＝8.3Hz,1H),1.35(d,J＝2.1Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.01, 142.51,140.63,139.65,134.21,133.46,133.45,130.24,130.05,127.71,127.44, 124.85,123.85,122.41,122.04,120.55,120.32,63.70,32.92,31.24,29.11,28.48, 15.09；高分辨质谱HRMS(APCI):C24H19Cl2F3SO2,理论值:497.03621[M+H]+, 实测值:497.03680。
(13)化合物16，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-6-氯-3-(5-氯)噻吩基苄酯(化合物16)：白色固体，产率：66％，m.p.48～50℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.44(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.7Hz,2H),7.23–7.16(m,1H), 6.98(d,J＝3.9Hz,1H),6.90–6.79(m,2H),5.16(dd,J＝4.3,2.1Hz,2H),2.18– 2.10(m,1H),2.01(d,J＝8.4Hz,1H),1.25(d,J＝3.7Hz,6H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ169.99,141.32,134.36,133.76,132.95,130.03,129.77,127.43,126.84, 126.58,123.11,121.93,120.77,63.66,32.93,31.26,29.08,28.53,15.12；高分辨质谱HRMS(APCI):C20H16Cl3F3SO2,理论值:480.98159[M+H]+,实测值:480.98187。
(14)化合物17，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-6-氯-3-(5-甲基)噻吩基苄酯(化合物17)：白色固体，产率：72％，m.p.45～47℃；1H NMR(600MHz, CDCl3)δ7.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz, 1H),7.10(d,J＝3.5Hz,1H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),6.74(dt,J＝3.5,1.1Hz,1H), 5.30–5.19(m,2H),2.52(s,3H),2.23(t,J＝8.9Hz,1H),2.11(d,J＝8.3Hz,1H), 1.34(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.01,140.37,133.91,132.05,130.06, 129.73,126.78,126.51,126.47,121.98,120.55,63.79,32.92,31.20,29.04,28.46, 15.55,15.07；高分辨质谱HRMS(APCI):C21H19Cl2F3SO2,理论值:461.03621[M+H]+,实测值:461.03699。
(15)化合物18，其分子结构式如下所示：
通过核磁共振1H NMR、13C NMR和HRMS分析等进行结构鉴定；(1R,S)- 顺式-(Z)-2,2-二甲基-3-(2-氯-3,3,3-三氟-1-丙烯基)环丙烷羧酸-6-氯-3-(5-溴)噻吩基苄酯(化合物18)：白色固体，产率：43％，m.p.49～53℃；1H NMR(600MHz, CDCl3)δ7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H), 6.91(dt,J＝9.4,1.1Hz,1H),5.28–5.20(m,2H),2.21(ddd,J＝9.4,8.3,1.1Hz,1H), 2.07(d,J＝8.3Hz,1H),1.32(s,3H),1.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 170.02,144.22,134.33,133.72,132.91,131.15,130.03,129.75,127.05,126.73, 124.06,122.01,120.54,112.30,63.78,32.94,0.19,29.02,28.50,15.09；高分辨质谱 HRMS(APCI):C20H16BrCl2F3SO2,理论值:524.93108[M+H]+,实测值:524.93024。
本实施例给出部分当R3中的非杂环芳基为苯基，杂环芳基为噻吩基或苯并噻吩基，取代基为F,Cl,Br,OCF3,CH3时的联苯菊酯衍生物(化合物4-18)的结构和结果，基于相同的合成原理与相似的合成方法，本领域技术人员可根据本发明的公开内容和现有技术，根据实际合成需要和目标，合成得到当R3中的非杂环芳基为萘基、蒽基、菲基或芘基，杂环芳基为包含一个或多个O或S杂原子的5～9元单环或多环的杂环芳基(如呋喃基或吡喃基等)，取代基为I或除甲基外其他C1～C6烷基(如乙基、正丙基或异丙基等)时的联苯菊酯衍生物结构。
实施例6白纹伊蚊1龄期幼蚊的24孔板活性测试方法
1、测试方法
(1)样品浓度配置：用丙酮作为溶剂，将联苯菊酯衍生物(化合物1-18) 阳性对照组选用联苯菊酯(Bifenthrin)和四氟苯菊酯(Transfluthrin)，用丙酮溶剂利用二倍稀释法配成32,16,8,4,2,1,0.5,0.25,0.125,0.0625,0.03125, 0.015625,0.0078125μmol/mL以及(7.8125,3.90625,1.953125,0.9765625, 0.48828125,0.244140625,0.1220703125nmol/mL)等19个或不等的浓度梯度置于2mL的离心管中，每个浓度配置200mL(样品溶液4℃的条件下保存)，空白对照组选用的100％的丙酮溶剂。
(2)幼虫活性测试法：采用24孔板法来测定法对所有待测药物进行了白纹伊蚊幼蚊(Aedes albopictus larva)的杀虫活性测试，并以四氟苯菊酯和联苯菊酯作为阳性对照组。幼虫半致死浓度测试：本实验通过无菌24孔板对联苯菊酯衍生物、酰胺菊酯衍生物和硫醇菊酯衍生物三个系列的所有化合物进行了对白纹伊蚊幼虫半致死浓度的活性测试。具体方法如下：
使用丙酮(Aceton)溶剂利用二倍稀释法得到19个梯度的被稀释后的样品化合物，然后用移液枪向每个孔板中加入985μL的去氯水和5μL的食物溶液(13 mg/mL的鱼粉末食物溶液)，并向每个孔板中加入5只以上1龄期的幼虫(5～ 10只，外形特征为1～1.5mm体长，且为白色或米白色)。接着向每个孔板中加入10μL其中合适的连续8个浓度梯度的样品化合物溶液或者扩大浓度梯度范围以期能够覆盖0％～100％死亡率(一般从高浓度32μmol/mL做起)，每个样品浓度平行重复三次；放在26～28℃的室温条件下培养24h后(光照︰黑暗＝12︰12)，确认死亡形态是如果幼虫在用细针或者移液管尖处轻轻触碰幼虫却不动弹，则将其视为死亡。将样品的浓度作用效力确定为24h内在孔板中死亡的幼虫的百分比。记录每个孔板的死亡率或者致死率，并最终统计出所有测试化合物对1龄期幼虫的半致死浓度LC50值，其统计结果见下表1所示。
(3)对于幼虫活性实验操作数据有效性评估：主要考虑到1龄期幼虫的个体差异性和出生时间差异性，因此须考虑到空白组的死亡率(24h后的生物测定结束)不超过5％以上，或空白组培养24h后，每孔中幼虫存活的数量不低于起始加入的最低数量。
计算每个浓度的致死率，通过浓度和致死率的关系进行曲线拟合，从曲线计算数据中得到所有测试样品化合物对1龄期幼虫的半致死浓度LC50值。
其中，A1为24孔板中单孔测试幼虫加入数量，B1为24孔板中单孔测试幼虫存活数量。
2、联苯菊酯衍生物1-18对白纹伊蚊1龄期幼虫的杀灭活性结果
(1)联苯菊酯衍生物1-18对1龄期幼虫致死率拟合曲线分别如图1至图5 所示。
(2)联苯菊酯衍生物1-18对蚊虫1龄期幼虫的杀灭活性见表1。
表1联苯菊酯衍生物1-18对蚊虫1龄期幼虫的杀灭活性
注：每组实验重复3次，表中数据表示平均值(n＝3)±标准偏差。LC50为半数致死浓度。蚊虫选择是敏感品系的白纹伊蚊，空白组的成蚊死亡率一般在 5％以内。a对白纹伊蚊1龄期幼虫的半致死浓度；b四氟苯菊酯(Transfluthrin)，阳性对照组；c联苯菊酯(Bifenthrin)，阳性对照组。
从表1中的幼虫活性数据可以看出，除了化合物2、12、13和15以外，其余所有联苯菊酯衍生物1、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、16、17、18均对1龄期幼虫具有优异杀灭活性，特别是中间苯环有二氯取代的衍生物4、5、7、 9和11等5个目标化合物对幼虫杀灭活性均接近或高于阳性组联苯菊酯以及四氟苯菊酯。最高杀虫活性联苯菊酯衍生物7对1龄期幼虫的半致死浓度LC50值达到0.02μM，接近高于阳性组联苯菊酯的4倍。
实施例7白纹伊蚊雌性成蚊活性测试方法
1、测试方法
(1)样品浓度配置：用丙酮作为溶剂，将联苯菊酯衍生物(1-18)的所有化合物，阳性对照组选用联苯菊酯(Bifenthrin)和四氟苯菊酯(Transfluthrin)，用丙酮溶剂利用二倍稀释法配成1600,800,400,200,100,50,25,12.5,6.25,3.125, 1.563,0.781,0.391,0.195,0.977,0.488,0.244,0.122μg/mL等18个或不等的浓度梯度，每个浓度配置5mL溶液于10mL的棕色样品瓶中(样品溶液4℃的条件下保存)，空白对照组选用的100％的丙酮溶剂。
(2)雌性成蚊活性测试法：采用CDC bottle bioassay实验对有待测药物的化合物进行了白纹伊蚊雌性成蚊(Aedes albopictus female adult mosquito)的杀虫活性测试，并以四氟苯菊酯和联苯菊酯作为阳性对照组。空白组的成蚊死亡率一般控制在3％以内。
雌性成蚊的活性测试：进行雌性成蚊实验中，将所有出蛹后的成蚊用10％的糖水和去氯水培养3～5天，然后利用雌性成蚊吸血性进而分离出雌性蚊虫。成蚊实验采用标准CDC bottle bioassay(接触法)，实验首先选择使用丙酮(Aceton) 溶剂利用二倍稀释法得到连续的6个梯度的被稀释后的所有待测样品化合物，然后每个样品化合物做合适的高低2组不同的浓度，每个浓度平行重复3次，向每个惠顿瓶中加入1mL的样品溶液，诊断剂量即位该样品加入的浓度均表示为: μg/bottle，均匀涂布在整个惠顿瓶的内部瓶壁上，放置避光通风阴凉处干燥2～3 h，待其完全干燥后，向每个惠顿瓶中加入15～25只或以上的雌性成蚊，每隔 15min记录蚊子的死亡数量，确认死亡形态为成蚊无法飞行或者站体等基本特征行为。并最终统计出所有待测样品中不同的高低2组不同浓度对雌性成蚊30min， 60min和120min等3不同诊断时间的致死率，其统计结果见下表2所示。
(3)对于成蚊实验操作数据有效性评估：主要考虑到雌性成蚊的个体差异性和培养时间差异性，因此须每次考虑到空白组的死亡率(2h后的生物测定结束)，若空白组在2h后的死亡率在3％以内，则本次实验结果是有效可靠的；若空白组在2h后的死亡率在3％～10％之间，则需要使用Abbott’s公式来修正测试结果；若空白组在2h后的死亡率在10％以上，则需要放弃本次实验结果进行重新测试。
(4)部分样品化合物对雌性成蚊半致死浓度测试法：通过上一步骤(2)中计算得到杀虫活性最强的目标化合物，选出活性最好的样品组联苯菊酯衍生物(1, 7,16,18)，以及阳性对照组联苯菊酯(Bifenthrin)和四氟苯菊酯(Transfluthrin)，利用其配置好的18组样品浓度进行测试，选用连续12个浓度梯度以上的样品化合物溶液进行雌性成蚊活性测试以期能够覆盖0％～100％死亡率，连续测试120 min，所有实验操作与上一步(2)操作过程一致；得到对应浓度和时间的死亡率，并根据曲线计算，利用非线性拟合曲线计算出30min，60min和120min等3个不同时间段的半致死浓度LC50值。其统计结果见下表3所示。
成蚊致死率：
Abbott’s公式：
计算每个浓度的致死率，通过浓度和致死率的关系进行曲线拟合，从曲线计算数据中得到部分测试样品化合物对雌性成蚊的半致死浓度LC50值。
其中，A2为惠顿瓶中单个瓶子测试雌性成蚊加入数量，B2为惠顿瓶中单个瓶子测试雌性成蚊存活数量。
2、联苯菊酯衍生物对白纹伊蚊雌性成蚊的杀灭活性测试结果
(1)联苯菊酯衍生物1-18对白纹伊蚊雌性成蚊的杀灭活性测试结果见表2。
表2联苯菊酯衍生物1-18对雌性成蚊CDC bottle bioassay实验杀灭活性
注：每组实验重复3次，表中数据表示平均值(n＝3)±标准偏差。μg/bottle 表示每个惠顿瓶中加入诊断剂量。空白组的成蚊死亡率一般在3％以内。a化合物在30min内作用雌性成蚊两个不同浓度的致死率；b化合物在60min内作用雌性成蚊两个不同浓度的致死率；c化合物在120min内作用雌性成蚊两个不同浓度的致死率。
从表2的成蚊活性数据可以看出，在诊断剂量浓度为12.5μg/bottle和1.56 μg/bottle时，基本所有的联苯菊酯衍生物都具有一定的灭蚊活性。特别是化合物 1、7、16和18的灭蚊活性尤为明显，其测试在浓度为12.5μg/bottle，诊断时间为30min，60min和120min对成蚊的杀灭活性基本与联苯菊酯和四氟苯菊酯相仿，其成蚊致死率基本都在97％以上；特别地，化合物1、7、16和18测样在诊断剂量浓度1.56μg/bottle为诊断时间为30min，60min和120min对成蚊的杀灭活性要明显高于阳性组联苯菊酯，但略弱于四氟苯菊酯对成蚊的杀灭活性。特别是化合物18在测试的诊断剂量浓度为1.56μg/bottle，其对成蚊最高致死率能达到98％。
(2)部分联苯菊酯衍生物(1,7,16,18)在30min、60min、120min内对雌性成蚊致死率拟合曲线分别见图6至图9。
(3)部分联苯菊酯衍生物(1,7,16,18)对雌性成蚊的半致死浓度LC50如表3所示。
表3部分联苯菊酯衍生物(1,7,16,18)对雌性成蚊的半致死浓度LC50
注：每组实验重复3次，表中数据表示平均值(n＝3)±标准偏差。LC50为半数致死浓度，蚊虫选择是敏感品系的白纹伊蚊，空白组的成蚊死亡率一般在 3％以内。a化合物在30min内对雌性成蚊的半数致死浓度；b化合物在60min内对雌性成蚊的半数致死浓度；c化合物在120min内对雌性成蚊的半数致死浓度。
从成蚊致死率测试结果表2可以看出化合物1、7、16和18对成蚊具有优异的杀灭活性，且浓度为1.56μg/bottle时的活性明显高于阳性组联苯菊酯；因此，为了进一步深入了解这4个目标化合物与阳性组之间对成蚊致死效果的准确比较。本发明采用CDC bottlebioassay(接触法)对这4个化合物及两个阳性组做了进一步的扩大浓度范围测试，最终利用曲线拟合从而计算出对应的半致死浓度 LC50值。
从表3的半致死浓度数据可以看出，这化合物1、7、16和18对成蚊的半致死浓度LC50在30min和60min均低于联苯菊酯，即其在这两个时间段的对成蚊的致死效果均明显优于联苯菊酯；在30min时间上，最高的灭蚊活性的是化合物18，LC50达到0.62μg/bottle，在活性上接近高于联苯菊酯的8倍，其它三个化合物1、7和16也均高于联苯菊酯4倍左右。在60min时间上，最高的灭蚊活性的是化合物18，LC50达到0.40μg/bottle，其它化合物活性均明显高于联苯菊酯近4倍左右。在120min时间上，最高的灭蚊活性的是化合物7和18，LC50达到0.28μg/bottle和0.26μg/bottle，活性同样高于联苯菊酯，其它化合物1和 16在活性上与联苯菊酯基本相近。但同时可以看出四氟苯菊酯在成蚊活性上要明显优于联苯菊酯及其衍生物。
实施例8部分化合物对雌性成蚊杀虫灭蚊动力学测试实验
1、测试方法
成蚊杀虫灭蚊动力学测试实验：同样采用CDC bottle bioassay实验方法，选出活性最好的样品组联苯菊酯衍生物(1,7,16,18)以及阳性对照组联苯菊酯 (Bifenthrin)和四氟苯菊酯(Transfluthrin)化合物进行了白纹伊蚊雌性成蚊 (Aedesalbopictus femaleadult mosquito)的杀虫活性的动力学测试。选取测试的样品化合物以6个不同浓度梯度进行动力学实验测试，所有测试与雌性成蚊的活性测试步骤相同，每隔15min测一次惠顿瓶里面雌性成蚊的存活/死亡数量，并最终计算出相应时间点的致死率，连续测试120min。并通过计算和统计，绘制出雌性成蚊的死亡率随时间的变化曲线图，化合物1、7、16、18、联苯菊酯和四氟苯菊酯的变化曲线图分别如图10、图11、图12、图13、图14、图15所示。
2、结果
(1)化合物1、7、16、18、联苯菊酯和四氟苯菊酯对雌性成蚊的杀虫灭蚊动力学曲线见图10、图11、图12、图13、图14、图15。
由图10至图15可看出，本实施例对4个化合物依次做了12.5μg/bottle、6.25 μg/bottle、3.13μg/bottle、1.56μg/bottle、0.78μg/bottle和0.39μg/bottle等6个连续浓度梯度的杀虫活性动力学测试；4个目标化合物对雌性成蚊均居于优异的杀灭活性，且随着样品浓度的增加，杀虫活性逐渐增强，即该4个目标化合物对成蚊杀虫活性具有剂量依赖关系；同时随着测试时间的延长，在同等浓度条件下，雌性成蚊的死亡率也是逐渐提高的，即该4个目标化合物对成蚊杀虫活性的效果上具有时间依赖关系。同时也可以看出在同等浓度和相同时间情况下，化合物7 和18的灭蚊活性上均略优于另外两个化合物1和16的杀虫活性，且4个合成化合物活性均明显优于联苯菊酯，化合物18活性最高。
抗蚊活性结论
综述所述，通过实施例6～8白纹伊蚊的幼虫和成蚊的活性测试实验，本发明共计对18个拟除虫菊酯类衍生物进行了活性测试和筛选，结果表明了目标化合物中有联苯菊酯衍生物4、5、7、9和11等5个化合物对幼虫活性要高于阳性组母体联苯菊酯，特别是化合物7对幼虫的活性效果是阳性组联苯菊酯的4.2倍，具有对幼虫优异的杀虫活性。说明本发明的联苯菊酯衍生物具有更优抗蚊活性，可以广泛应用于杀虫灭蚊的领域应用中，可以有效解决现有拟除虫菊酯类杀虫剂耐药性的问题。
而对于雌性成蚊的活性数据上，联苯菊酯衍生物1、7、16和18对成蚊的致死效果均高于阳性组联苯菊酯，其中化合物18对雌性成蚊在诊断时间为30min 上的半致死浓度LC50值能达到0.62μg/bottle，在活性上接近高于联苯菊酯的8 倍，表现出对雌性成蚊优异的杀灭能力，其余三个化合物1、7和16的灭蚊活性也均高于联苯菊酯。对成蚊作用机制主要以触杀为主，影响神经细胞膜上的Na+离子通道蛋白电位稳定性，形成持续放电导致兴奋、痉挛直至死亡。说明本发明的联苯菊酯衍生物具有更优抗蚊活性的同时能够提高代谢稳定性，为杀虫提供新的安全、高效、稳定的化合物，实际应用推广价值高。
根据合成的目标化合物及活性测试的数据结果，从构效关系(SAR)上进行分析可以发现，在联苯菊酯衍生物中，以中间苯环邻位的二氯取代衍生物化合物 1和化合物4-11均具有优异的抗蚊活性，而当端位苯环上存在邻位含氟取代时，如化合物7，其抗蚊活性会得到明显的提升，且要优于阳性对照组联苯菊酯。但若将中间苯环的邻位甲基或氯取代换成三氟甲基取代后，其化合物如2、12和 13的抗蚊活性就会大幅度降低，远低于联苯菊酯的抗蚊活性。当联苯菊酯上的端位苯环用含卤素取代噻吩环替换后，其活性则会得到进一步的提高，特别是端位上含Br取代的噻吩环，其成蚊抗蚊活性最高要明显强于联苯菊酯8倍的效果。本发明联苯菊酯衍生物对于幼虫和成蚊均具有高效的杀虫灭蚊效果，而且能够提高代谢稳定性和降低环境的毒性。
实施例9斑马鱼受精卵的胚胎毒性实验
以化合物7、18为本发明联苯菊酯衍生物代表，比较本发明联苯菊酯衍生物与联苯菊酯的毒性情况。
1、方法
(1)Holt-bulffer孵化液的配制：定容营养液至2000mL的容量瓶中，其中的无机盐药品分别为：NaCl(7g)、NaHCO3(0.4g)、KCl(0.1g)、NaCl(0.235g)；然后使用一次性孔径为0.22μM真空过滤器过滤，pH值为7.2±0.1，常温下储存备用。
(2)参照OECD准则进行测试，实验采用受精卵须在30min内试验染毒，采用丙酮溶剂，利用二倍稀释法，配置样品试验浓度为10,5,2.5,1.25,0.625,0.313, 0.156,0.078,0.039,0.020,0.010,0.005mg/mL；配置样品为化合物7、18和联苯菊酯作为阳性对照组等三个化合物，此外丙酮溶剂作为空白对照组。然后按照 1/10000稀释到Holt-bulffer孵化液中，定为样品孵化溶液，每个浓度配置1mL 体积。
(3)首先用普通的双目显微镜观察并挑取合格有活性的斑马鱼受精卵，用移液枪吸取并小心放入96孔板中，每孔放入一粒受精卵，每组浓度平行重复3 次，一共做12个浓度梯度，然后将里面多余的液体吸出除去，接着用移液枪吸取样品孵化液向96孔板中的每孔加入的溶液体积为200μL。并放入光照：黑暗时间比为14h：10h的光照，温度为28℃的培养箱中进行培养做好的96孔板里面的斑马鱼受精卵。每隔24h观察斑马鱼受精卵的死亡数或孵化数，连续记录3 d时间。
2、结果
实验结果显示出：丙酮溶剂配置的孵化液对受精卵的孵化基本没有毒害性，孵化出来正常；7、18号联苯菊酯衍生物样品对斑马鱼受精卵的毒害性要明显低于阳性组联苯菊酯8～16倍。说明本发明对联苯菊酯改造成功，提供的新型联苯菊酯衍生物，与联苯菊酯相比，对斑马鱼受精卵的毒害性明显降低，可以降低环境毒性。
实施例10联苯菊酯及其衍生物对HepG2细胞毒性实验
以化合物7为本发明联苯菊酯衍生物代表，比较本发明联苯菊酯衍生物与联苯菊酯的细胞毒性情况。
1、方法
(1)采用DMSO溶剂，利用二倍稀释法，配置样品试验浓度为100,50,25, 12.5,6.25,3.13,1.56,0.78μg/mL；配置样品为化合物7和联苯菊酯作为阳性对照组等三个化合物。
(2)在实验检测前1天，将HepG2细胞向每孔中接种80μL(约10000个 HepG2细胞)的细胞悬浮液于一次性无菌96孔板中，并置于37℃，5％CO2培养箱，孵育过夜。在实验测试当天，根据实验要求，需要向96细胞板中加入20μL 配置好的样品溶液，并以DMSO溶剂作为空白对照组，并置于37℃和5％CO2培养箱中孵育24h。
孵育时间结束后，往96孔细胞板中每孔加入CCK8为10μL，并置于37℃和5％CO2培养箱中孵育1～2h，然后在450nm波长的酶标仪下测试96孔板的吸光度，计算HepG2细胞的存活率或死亡率。
2、结果
其测试结果如图16所示。测试后计算结果表明：在实验24h结束后，空白组及测试组中96孔板中的HepG2细胞都能够正常生长存活，表明了联苯菊酯及化合物7对HepG2细胞基本无毒性作用。说明本发明的联苯菊酯衍生物具有高效、低毒、稳定的优点。
以上具体实施方式为便于理解本发明而说明的较佳实施例，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种新型联苯菊酯衍生物，其特征在于，其结构式如下式(I)所示：
其中，R1为H时，R2为Cl或CF3取代基团，R3为H、取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基；或者R1为Cl取代基团时，R2为H、Cl或CF3取代基团，R3为H、取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基；所述非杂环芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基；所述杂环芳基为包含选自一个或多个O或S杂原子的5～9元单环或多环的杂环芳基。
2.根据权利要求1所述的新型联苯菊酯衍生物，其特征在于，所述非杂环芳基和杂环芳基中的取代基选自卤素和/或C1～C6烷基；取代位置为邻位、对位或间位，取代基个数为单取代或多取代。
3.根据权利要求1或2所述的新型联苯菊酯衍生物，其特征在于，所述非杂环芳基为苯基，所述杂环芳基包括噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基或吡喃基。
4.根据权利要求1或2所述的新型联苯菊酯衍生物，其特征在于，R1为Cl取代基团时，R2为H或Cl取代基团，R3为H、含有卤素和/或C1～C6烷基取代或未取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基。
5.根据权利要求2所述的新型联苯菊酯衍生物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br或I；所述C1～C6烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
6.权利要求1所述的新型联苯菊酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.在保护气体氛围条件下，向超干四氢呋喃(THF)和无水级二异丙胺中，加入正丁基锂溶液，搅拌并降温至-78～-60℃后，加入取代碘苯，在-78～-60℃反应2～3h，加入干冰，在-60～-50℃反应2～3h，得到含有羧基的中间体B；
S2.将溶剂加入到中间体B中，再加入草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，在室温下反应0.8～1h，加入无水吡啶和超干甲醇，进行酯化反应2～3h，得到含有酯基的中间体C；
S3.向中间体C加入溶剂和还原剂，100～105℃油浴条件下反应30～35min，得到含有酯基的中间体D；
S4.向反应器中先后加入溶剂、三氟氯菊酸、草酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，在室温下反应0.8～1h；加入无水吡啶，搅拌反应30～35min后，加入中间体D，进行酯化反应2～3h，得到其中R3为H原子的新型联苯菊酯衍生物；
S5.向溶剂中加入其中R3为H原子的新型联苯菊酯衍生物，加入K3PO4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、以及单取代或多取代的芳基硼酸，所述芳基硼酸选自非杂环芳基硼酸或杂环芳基硼酸，并在100～105℃油浴条件下进行铃木耦合反应16～24h，得到其中R3为取代或未取代的非杂环芳基或杂环芳基的新型联苯菊酯衍生物；
从步骤S1至步骤S5反应全程优选在保护气体氛围中进行。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S2和步骤S4中，所述溶剂为超干二氯甲烷；步骤S3和步骤S5中，所述溶剂为甲苯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，中间体B、草酰氯、无水吡啶与甲醇的摩尔比为1︰2～3︰2～3︰1.5～2；
步骤S3中，中间体C和还原剂的摩尔比优选为1︰1.2～1.5；所述还原剂优选为硼氢化锂；
步骤S4中，三氟氯菊酸、草酰氯、无水吡啶与中间体D的摩尔比优选为3︰2～3︰2～3︰1；
步骤S5中，其中R3为H原子的新型联苯菊酯衍生物、K3PO4、PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2与芳基硼酸的摩尔比优选为1︰4～5︰0.1～0.2︰0.02～0.03︰1.5～2。
9.权利要求1或2所述的新型联苯菊酯衍生物或权利要求6～8任一所述方法制得的新型联苯菊酯衍生物在作为或制备杀虫剂中的应用。
10.一种杀虫剂，包含有权利要求1或2所述的新型联苯菊酯衍生物或使用权利要求6～8任一所述方法制得的新型联苯菊酯衍生物。
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