CN1101381C - 乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的提取方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰胆碱酯梅抑制剂石杉碱甲的提取新方法。它的步骤为：①药材稀酸加热浸泡，②稀酸碱处理氯仿萃取，③浓缩，④稀碱萃取除杂，⑤稀酸反萃取，⑥活性炭脱色，⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干，⑧丙酮重结晶。本发明的优点是：①大大减少了有毒有机溶剂的使用，②周期短(一般为3～4天)，③得率高(大于十万分之五)，④易于工厂化生产。
Description
本发明涉及一种乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的提取方法。
石杉碱甲(简称Hup A，结构式如下)又名福定碱，是从石杉科石杉属蛇足杉(千层塔)中分离得到的一种天然生物碱，是强效的可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂，对早老性痴呆症、单纯记忆障碍以及重症肌无力症治疗有显著疗效，且药效持续时间长，无严重不良反应，是目前国内外上述病症最有效的药物，深受关注。由于它的治疗指数高，且作用时间长，在国际上已被列为第二代乙酰胆碱酯酶的抑制剂之一。但Hup A在自然界中存在量极低，与之共存有大量杂质，虽有人曾试图利用人工合成的办法获得，但因合成产品明显无上述生物学活性而放弃，至今国内外有大量研究人员为寻找较理想的提取分离方法不断在进行探讨。
分子式：C15H18N2O 分子量：242.32
迄今为止，能勉强用于石杉碱甲的生产工艺是：
酸液充分浸泡千层塔干燥粉→碱酸处理氯仿反复萃取→浓缩成流浸膏→硅胶柱层析→多相溶剂洗脱并收集馏分→浓缩至干→反复重结晶直至得到合格产品止。
工艺特点：
①大量使用有毒有机溶剂甲醇和氯仿；
②费时(一个周期约需1个月)；
③得率低(小于百万分之五)；
④不能工厂化生产。
本发明的目的是提供一种乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的提取方法。
为了达到上述目的，本发明采取下列措施：
乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的提取步骤如下：
①药材稀酸加热浸泡：50～60℃下0.5～1.5％酒石酸充分浸泡千层塔干粉12～18小时，离心分离得上清液；
②稀酸碱处理氯仿萃取：加稀碱氨水，氯仿反复萃取三次，浓缩回收氯仿，浓缩液应为原体积的1/10～1/15，再用0.5～1.5％NaOH反萃取，合并萃取液后用氨水调碱，氯仿再萃取三次；
③浓缩：40℃～50℃真空浓缩回收氯仿，成浸膏；
④稀碱萃取除杂：用pH8.0～8.2的稀氨水溶液等体积比萃取浓缩液二次，弃水层；
⑤稀酸反萃取：用0.2～0.5N的HCl水溶液等体积比萃取上述④的氯仿层，除去与石杉碱甲共存的色素杂质，弃氯仿层；
⑥活性炭脱色：取酸水萃取液，用水稀释10～20倍，HCl调至pH1～2，活性炭用量为稀释前体积的10～20％，搅拌脱色5～10分钟，过滤得无色透明液体；
⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干：脱色液用浓氨水调pH9～10，以等体积氯仿萃取一次，真空浓缩回收氯仿至干，得微红色固体；
⑧丙酮重结晶：加适量丙酮于上述红色固体中，加热回流使溶解，冷却至室温后，于0～10℃下结晶，得类白色固体，纯度＞90％，再加少量氯仿溶解后，同法丙酮重结晶，得白色固体，纯度＞97％，同法三次结晶后产品纯度＞99％。
本发明的优点：
①大大减少了有毒有机溶剂的使用；
②周期短(一般为3～4天)；
③得率高(大于十万分之五)；
④易于工厂化生产。
下面结合实施例作详细说明：
石杉碱甲的生产工艺流程：
稀酸加热充分浸泡千层塔干燥粉→稀碱酸处理氯仿萃取→浓缩→稀碱萃取除杂→稀酸反萃取→活性炭脱色→碱调、氯仿萃取并浓缩至干→丙酮重结晶→纯品。
实施例1
石杉碱甲的提取步骤如下：
①药材稀酸加热浸泡：50℃下0.5％酒石酸充分浸泡千层塔干粉12小时，离心分离得上清液。传统工艺通常室温浸提36小时以上，费时。
②稀酸碱处理氯仿萃取：加稀碱氨水，氯仿反复萃取三次，浓缩回收氯仿，浓缩液应为原体积的1/10，再用0.5％NaOH反萃取，合并萃取液后用氨水调碱，氯仿再萃取三次。
③浓缩：40℃真空浓缩回收氯仿，成浸膏。
④稀碱萃取除杂：用pH8.0的稀氨水溶液等体积比萃取浓缩液二次，弃水层。
⑤稀酸反萃取：用0.2N的HCl水溶液等体积比萃取上述④的氯仿层，除去与石杉碱甲共存的色素杂质，弃氯仿层。此步为本专利的关键技术之一。
⑥活性炭脱色：取酸水萃取液，用水稀释10倍，HCl调至pH1.0，活性炭用量为稀释前体积的10％。搅拌脱色5分钟，过滤得无色透明液体。
⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干：脱色液用浓氨水调pH9.0，以等体积氯仿萃取一次，真空浓缩回收氯仿至干，得微红色固体。
⑧丙酮重结晶：加适量丙酮于上述红色固体中，加热回流使溶解，冷却至室温后，于0℃下结晶，得类白色固体，纯度＞90％。再加少量氯仿溶解后，同法丙酮重结晶，得白色固体，纯度＞97％。同法三次结晶后产品纯度＞99％。完成上述全过程一般需要3～4天，由药材计算收得率为十万分之五。
实施例2
石杉碱甲提取步骤如下：
①药材稀酸加热浸泡：55℃下1％酒石酸充分浸泡千层塔干粉15小时，离心分离得上清液；
②稀酸碱处理氯仿萃取：加稀碱氨水，氯仿反复萃取三次，浓缩回收氯仿，浓缩液应为原体积的1/12，再用1％NaOH反萃取，合并萃取液后用氨水调碱，氯仿再萃取三次；
③浓缩：45℃真空浓缩回收氯仿，成浸膏；
④稀碱萃取除杂：用pH8.0的稀氨水溶液等体积比萃取浓缩液二次，弃水层；
⑤稀酸反萃取：用0.2N的HCl水溶液等体积比萃取上述④的氯仿层，除去与石杉碱甲共存的色素杂质，弃氯仿层；
⑥活性炭脱色：取酸水萃取液，用水稀释15倍，HCl调至pH1.5，活性炭用量为稀释前体积的15％。搅拌脱色8分钟，过滤得无色透明液体；
⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干：脱色液用浓氨水调pH9.5，以等体积氯仿萃取一次，真空浓缩回收氯仿至干，得微红色固体；
⑧丙酮重结晶：加适量丙酮于上述微红色固体中，加热回流使溶解，冷却至室温后，于5℃下结晶，得类白色固体，纯度＞90％，再加少量氯仿溶解后，同法丙酮重结晶，得白色固体，纯度＞97％，同法三次结晶后产品纯度＞99％；
实施例3
石杉碱甲的提取步骤如下：
①药材稀酸加热浸泡：60℃下1.5％酒石酸充分浸泡千层塔干粉18小时，离心分离得上清液。传统工艺通常室温浸提36小时以上，费时。
②稀酸碱处理氯仿萃取：加稀碱氨水，氯仿反复萃取三次，浓缩回收氯仿，浓缩液应为原体积的1/15，再用1.5％NaOH反萃取，合并萃取液后用氨水调碱，氯仿再萃取三次。
③浓缩：50℃真空浓缩回收氯仿，成浸膏。
④稀碱萃取除杂：用pH8.2的稀氨水溶液等体积比萃取浓缩液二次，弃水层。
⑤稀酸反萃取：用0.5N的HCl水溶液等体积比萃取上述④的氯仿层，除去与石杉碱甲共存的色素杂质，弃氯仿层。此步为本专利的关键技术之一。
⑥活性炭脱色：取酸水萃取液，用水稀释20倍，HCl调至pH2，活性炭用量为稀释前体积的20％。搅拌脱色10分钟，过滤得无色透明液体。
⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干：脱色液用浓氨水调pH10，以等体积氯仿萃取一次，真空浓缩回收氯仿至干，得微红色固体。
⑧丙酮重结晶：加适量丙酮于上述微红色固体中，加热回流使溶解，冷却至室温后，于10℃下结晶，得类白色固体，纯度＞90％。再加少量氯仿溶解后，同法丙酮重结晶，得白色固体，纯度＞97％。同法三次结晶后产品纯度＞99％。完成上述全过程一般需要3～4天，由药材计算收得率为十万分之五。
产品质量分析：
(1)高效液相色谱(HPLC)分析：
日本岛津LC-10A型HPLC仪，流动相：甲醇∶蒸馏水∶三乙醇胺＝500∶500∶1，等体积比洗脱，流量为0.8ml/min；柱温35℃；色谱柱为ODS-C18(150mm×6mm id.)；灵敏度为0.01aufs；紫外检测波长为310nm；参照对照品保留时间定性，外标法定量。HPLC分析结果，所得产品纯度＞99％。
(2)紫外扫描：采用日本岛津UV-2110型可见紫外扫描仪，200～400范围内扫描，两个吸收峰分别为231nm和313nm。
(3)熔点测定：
采用药典规定方法，得产品熔点为229℃。
Claims (2)
1.一种乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的提取方法，其特征在于它的步骤如下：
①药材稀酸加热浸泡：50～60℃下0.5～1.5％酒石酸充分浸泡千层塔干粉12～18小时，离心分离得上清液；
②稀酸碱处理氯仿萃取：加稀碱氨水，氯仿反复萃取三次，浓缩回收氯仿，浓缩液应为原体积的1/10～1/15，再用0.5～1.5％NaOH反萃取，合并萃取液后用氨水调碱，氯仿再萃取三次；
③浓缩：40℃～50℃真空浓缩回收氯仿，成浸膏；
④稀碱萃取除杂：用pH8.0～8.2的稀氨水溶液等体积比萃取浓缩液二次，弃水层；
⑤稀酸反萃取：用0.2～0.5N的HCl水溶液等体积比萃取上述④的氯仿层，除去与石杉碱甲共存的色素杂质，弃氯仿层；
⑥活性炭脱色：取酸水萃取液，用水稀释10～20倍，HCl调至pH1～2，活性炭用量为稀释前体积的10～20％，搅拌脱色5～10分钟，过滤得无色透明液体；
⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干：脱色液用浓氨水调pH9～10，以等体积氯仿萃取一次，真空浓缩回收氯仿至干，得微红色固体；
⑧丙酮重结晶：加适量丙酮于上述微红色固体中，加热回流使溶解，冷却至室温后，于0～10℃下结晶，得类白色固体，纯度＞90％，再加少量氯仿溶解后，同法丙酮重结晶，得白色固体，纯度＞97％，同法三次结晶后产品纯度＞99％。
2.根据权利要求1所述的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲的提取方法，其特征在于它的步骤如下：
①药材稀酸加热浸泡：55℃下1％酒石酸充分浸泡千层塔干粉15小时，离心分离得上清液；
②稀酸碱处理氯仿萃取：加稀碱氨水，氯仿反复萃取三次，浓缩回收氯仿，浓缩液应为原体积的1/12，再用1％NaOH反萃取，合并萃取液后用氨水调碱，氯仿再萃取三次；
⑧浓缩：45℃真空浓缩回收氯仿，成浸膏；
④稀碱萃取除杂：用pH8.0的稀氨水溶液等体积比萃取浓缩液二次，弃水层；
⑤稀酸反萃取：用0.2N的HCl水溶液等体积比萃取上述④的氯仿层，除去与石杉碱甲共存的色素杂质，弃氯仿层；
⑥活性炭脱色：取酸水萃取液，用水稀释15倍，HCl调至pH1.5，活性炭用量为稀释前体积的15％。搅拌脱色8分钟，过滤得无色透明液体；
⑦碱调、氯仿萃取并浓缩至干：脱色液用浓氨水调pH9.5，以等体积氯仿萃取一次，真空浓缩回收氯仿至干，得微红色固体；
⑧丙酮重结晶：加适量丙酮于上述微红色固体中，加热回流使溶解，冷却至室温后，于5℃下结晶，得类白色固体，纯度＞90％，再加少量氯仿溶解后，同法丙酮重结晶，得白色固体，纯度＞97％，同法三次结晶后产品纯度＞99％。
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