CN110114350B - 取代胍化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐；以及含有其的药物组合物(式中，X如本说明书和权利要求书中的记载)。

Description

取代胍化合物
技术领域
本发明涉及取代胍化合物和含有其的药物组合物，尤其是涉及用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的取代胍化合物以及含有其的药物组合物。
背景技术
2型糖尿病是生活方式疾病的一种，近年来，其患者数正在稳步增长。长期持续的高血糖状态会逐渐破坏体内的微血管，有对包括眼睛、肾脏在内的各种器官造成严重病变的担心。这样的严重病变被称为糖尿病并发症，其中，糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病作为糖尿病的三大并发症，其发病预防和进展的抑制成为重大课题。
对于糖尿病并发症的发病预防和进展的抑制而言，首先，血糖的控制是基本的，近年，已明确在糖尿病患者中，血中VAP-1(血管黏附蛋白-1，Vascular Adhesion Protein-1；也称为SSAO(氨基脲敏感的胺氧化酶，Semicarbazide-Sensitive Amine Oxidase))活性在增加，进而，其与血浆中糖化血红蛋白的量相关。选择性地局部存在于血管组织的该酶会催化甲基胺、氨基丙酮的脱氨基化，分别在H2O2、氨的基础上还产生甲醛、甲基乙二醛。它们均具有细胞毒性，因此血中VAP-1活性的增加作为炎症性疾病、糖尿病并发症的发病原因之一而受到瞩目(例如，参照非专利文献1和2。)。
至今，报告了各种VAP-1酶抑制剂。记载了下述化学式所示的化合物具有VAP-1抑制活性，对于以各种炎症性疾病、糖尿病并发症为代表的VAP-1相关疾病、尤其是糖尿病肾病或糖尿病黄斑水肿的预防和/或治疗是有用的(例如，参照专利文献1)。
[化学式1]
Figure BDA0002110678350000021
进而，记载了下述化学式所示的化合物具有VAP-1抑制活性，对于以各种炎症性疾病、糖尿病并发症为代表的VAP-1相关疾病、尤其是糖尿病肾病或糖尿病黄斑水肿的预防和/或治疗是有用的(例如，参照专利文献2)。
[化学式2]
Figure BDA0002110678350000022
另一方面，报告了：具有慢性肝疾病的患者的肝脏的VAP-1表达增加，具有非酒精性脂肪肝病的患者的血清中的可溶性VAP-1浓度和肝脏的VAP-1表达与没有非酒精性脂肪肝病的患者相比有所上升，进而，根据具有非酒精性脂肪肝病的患者的肝活检，血清中的可溶性VAP-1浓度与纤维化的严重程度有关联(例如，参照非专利文献3)。由此，期待通过抑制VAP-1来进行上述糖尿病并发症、以及非酒精性脂肪肝病、尤其是非酒精性脂肪性肝炎的预防、缓和和/或治疗。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2011/034078号公报
专利文献2：国际公开第2012/124696号公报
非专利文献
非专利文献1：Diabetologia(1997)40:1243-1250
非专利文献2：Diabetologia(2002)45:1255-1262
非专利文献3：The Journal of Clinical Investigation(2015)2:501-520
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供对于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理有用的新型化合物以及含有其的药物组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等对具有VAP-1抑制活性的化合物进行了大量的深入研究，结果发现，在分子内的规定位置具有氟吡啶环的一系列的取代胍化合物或其盐具有优异的VAP-1抑制活性，对于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病、尤其是糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝炎的处理是有用的，从而完成了本发明。
本发明提供以下的[1]～[20]。
[1]通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，
[化学式3]
Figure BDA0002110678350000031
(式中，
X为CR1R2、羰基或下述式(Ia)：
[化学式4]
Figure BDA0002110678350000032
R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、受保护的羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，此处，“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代，
p和q彼此独立地为0～3的整数，其中，p+q为2以上。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、卤素原子、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，R2为氢原子、卤素原子、或C1-C3烷基。
[3]根据[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、或被至少1个氘原子取代的C1-C6烷氧基。
[4]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q彼此独立地为1～2的整数。
[5]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为以下化合物：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟-苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯。
[6]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯。
[7]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯。
[8]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯。
[9]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯。
[10]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯。
[11]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯。
[12]根据[1]～[11]中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为有机酸的盐。
[13]根据[1]～[11]中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为二羧酸的盐。
[14]一种药物组合物，其含有[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，以及至少1种药学上可允许的添加剂。
[15]根据[14]所述的药物组合物，其用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理。
[16]根据[15]所述的药物组合物，其中，疾病为糖尿病肾病。
[17]根据[15]所述的药物组合物，其中，疾病为非酒精性脂肪性肝炎。
[18]根据[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理。
[19][1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐在制造用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理用的医药中的用途。
[20]一种通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理方法，其包括将治疗有效量的[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐对所需要的患者进行给药。
发明的效果
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐具有高的VAP-1抑制活性和优异的药物代谢动力学特性，因此对于通过VAP-1抑制来预防、缓解和/或治疗的疾病、典型的是非酒精性脂肪性肝炎等非酒精性脂肪肝病；特应性皮炎、银屑病等炎症性疾病；糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变(尤其是糖尿病黄斑水肿)、糖尿病肾病等糖尿病并发症；动脉粥样硬化等血管疾病；心肌梗塞等心脏病；肥胖等代谢性疾病的处理是有用的。
具体实施方式
本说明书和权利要求书中使用的术语的含义在以下进行说明。除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的术语具有以下的含义。
本说明书中，使用“～”示出的数值范围表示作为最小值和最大值而分别包含记载在“～”前后的数值的范围。
本发明中，通式(I)的化合物包括其同位素异构体。即，通式(I)的化合物中，各原子的全部或一部分任选分别被对应的同位素原子替换。同位素原子是指具有与天然发现的质量数不同的质量数的原子。作为这样的同位素原子的例子，可列举出氢原子(2H、3H)、碳原子(13C、14C)、氮原子(15N)、氧原子(17O、18O)等。特别是氘原子(2H)，有时会记为“D”。这种情况下，在通式(I)的化合物中，用D表示的特定位置的氢原子全部被氘原子替换，显示出与由天然发现的质量数算出的分子量不同的分子量。
“卤素原子”或“卤代”在单独或与其他基团组合时，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C6烷基”在单独或与其他基团组合时，是指具有1～6个碳原子的、直链状或支链状的饱和脂肪族烃的一价基团。作为C1-C6烷基的例子，可列举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基(包括各种异构体)等。C1-C6烷基的优选方式为C1-C4烷基，例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更优选的方式为C1-C3烷基。
“C1-C6烷氧基”在单独或与其他基团组合时，是指基团-O-R’(此处，R’为上述C1-C6烷基)。作为C1-C6烷氧基的例子，可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基(包括各种异构体)等。C1-C6烷氧基的优选方式为C1-C4烷氧基，例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，更优选的方式为C1-C3烷氧基。
“芳基”是指具有6～10个碳原子的芳香族烃的一价基团。芳基的例子可列举出苯基、1-萘基、2-萘基等。
“C1-C7酰基”是指基团-CO-R″(此处，R″为氢原子、上述C1-C6烷基或苯基)。作为C1-C7酰基的例子，可列举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、苯甲酰基等。
“受保护的羟基”是指受任意的保护基保护的羟基，对于这样的保护基，若为本领域技术人员，则能够从公知技术、例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的羟基的保护基中任意选择。作为这样的羟基的保护基，可列举出：C1-C7酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、苯甲酰基)等酰基系保护基；甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基等缩醛系保护基；三(C1-C4烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、(C1-C4烷基)二芳基甲硅烷基(例如叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基)、三芳基甲硅烷基(例如三苯基甲硅烷基)、三苄基甲硅烷基等甲硅烷基系保护基；苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等苄基系保护基等。保护基的优选方式为C1-C7酰基、四氢吡喃基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等。即，“受保护的羟基”的优选方式为C1-C7酰氧基、四氢吡喃氧基、三(C1-C4烷基)甲硅烷氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、三苯基甲氧基等。
本发明中，“取代或未取代”是指是指：该基团是未取代的，或被选自所给定的取代基组、例如由氘原子、卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代。
本发明中，“取代或未取代的C1-C6烷基”的优选方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的更优选的方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子、卤素原子和羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的进一步优选的方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子和卤素原子组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。“取代或未取代的C1-C6烷基”的特别优选的方式为(未取代的)C1-C6烷基，或被选自由氘原子和氟原子组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷基。
本发明中，“取代或未取代的C1-C6烷氧基”的优选方式为(未取代的)C1-C6烷氧基，或被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷氧基。“取代或未取代的C1-C6烷氧基”的更优选的方式为(未取代的)C1-C6烷氧基，或被选自由氘原子、卤素原子和羟基组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷氧基。“取代或未取代的C1-C6烷氧基”的进一步优选的方式为(未取代的)C1-C6烷氧基，或被选自由氘原子和卤素原子组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷氧基。“取代或未取代的C1-C6烷氧基”的特别优选的方式为(未取代的)C1-C6烷氧基，或被选自由氘原子和氟原子组成的组中的至少1个取代基取代的C1-C6烷氧基。
本发明的通式(I)所示的化合物(在存在立体异构体时)包括其立体异构体。立体异构体是指空间中的原子配置不同的异构体，可列举出非对映异构体、对映异构体等光学异构体、几何异构体等。例如，本发明的通式(I)所示的化合物具有1个以上的手性中心时，本发明的通式(I)所示的化合物可以以光学纯的对映异构体、外消旋体等对映异构体的混合物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体、非对映异构体的外消旋体的混合物等形态存在。
作为本发明的通式(I)所示的化合物的药学上允许的盐，例如可列举出：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；或醋酸盐、三氟醋酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐等有机酸盐等。有机酸盐的优选方式为草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等二羧酸的盐。
作为本发明的通式(I)所示的化合物的药学上允许的盐，除此之外还可列举出例如：钠盐、钾盐、钙盐或镁盐等金属盐：铵盐等无机盐：或者三乙胺盐或胍盐等有机胺盐等。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐包括药学上允许的溶剂化物。溶剂化物的优选方式为水合物。需要说明的是，水合物也可以是作为本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的吸湿的结果而生成的物质。
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐为晶体时，有时会显示出多晶型。多晶型是指在同一物质中晶体结构不同。各种晶体或它们的任意比例的混合物包含在本发明中。
以下对本发明的实施方式进行详细说明。
本发明涉及通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，
[化学式5]
Figure BDA0002110678350000101
(式中，
X为CR1R2、羰基或下述式(Ia)：
[化学式6]
Figure BDA0002110678350000102
R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、受保护的羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，此处，“取代”是指被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代，
p和q彼此独立地为0～3的整数，其中，p+q为2以上)。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，X为CR1R2。具体如下述通式(II)所示。
[化学式7]
Figure BDA0002110678350000111
通式(II)中，R1和R2与通式(I)中的定义相同。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。此处，“取代C1-C6烷基”或“取代C1-C6烷氧基”被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代，优选被选自由氘原子、卤素原子和羟基组成的组中的至少1个取代基取代，更优选被选自由氘原子和卤素原子组成的组中的至少1个取代基取代，进一步优选被选自由氘原子和氟原子组成的组中的至少1个取代基取代。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、卤素原子、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，R1为卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、或被至少1个氘原子取代的C1-C6烷氧基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，R2为氢原子、卤素原子、或C1-C3烷基。
R1和R2中“取代C1-C6烷基”或“取代C1-C6烷氧基”被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代，优选被选自由氘原子、卤素原子和羟基组成的组中的至少1个取代基取代，更优选被选自由氘原子和卤素原子组成的组中的至少1个取代基取代，进一步优选被选自由氘原子和氟原子组成的组中的至少1个取代基取代。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、卤素原子、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，R2为氢原子、卤素原子、或C1-C3烷基，此处，“取代C1-C6烷基”或“取代C1-C6烷氧基”被选自由氘原子和卤素原子(优选为氟原子)组成的组中的至少1个取代基取代。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，R1为卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、或被至少1个氘原子取代的C1-C6烷氧基，R2为氢原子、卤素原子、或C1-C3烷基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1和R2彼此独立地为氢原子；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；羟基；乙酰氧基、特戊酰氧基、四氢吡喃-2-氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、苄氧基、对甲氧基苄氧基、三苯基甲氧基；甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、戊基、己基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基；氘代甲基；2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基；羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟基-2-甲基丙基、4-羟丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-2,2-二甲基-丙基、2,3-二羟丙基、3-羟基-2-(羟甲基)-丙基、3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-丙基、3,4-二羟丁基；甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、丁氧基丁基；3-氟-2-(羟甲基)丙基、2-氟-3-羟丙基；2-羟基-3-甲氧基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基、3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙基、4-羟基-3-甲氧基丁基、2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙基、2-乙酰氧基-3-甲氧基丙基；氘代甲氧基；2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基；羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、3-羟基丙氧基、3-羟基-2-甲基丙氧基、4-羟基丁氧基、3-羟基-3-甲基丁氧基、3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基、2,3-二羟基丙氧基、3-羟基-2-(羟甲基)-丙氧基、3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基、3,4-二羟丁氧基；甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、戊氧基甲氧基、己氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、戊氧基乙氧基、己氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基丙氧基、丁氧基丁氧基；3-氟-2-(羟甲基)丙氧基、2-氟-3-羟基丙氧基；或2-羟基-3-甲氧基丙氧基、3-羟基-2-甲氧基丙氧基、3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙氧基、4-羟基-3-甲氧基丁氧基、2-甲氧基-3-(三苯甲基氧)丙氧基或2-乙酰氧基-3-甲氧基丙氧基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1和R2彼此独立地为氢原子；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；羟基；四氢吡喃-2-氧基；甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基；氘代甲基；2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基；羟甲基、2-羟乙基；甲氧基甲基、甲氧基乙基；氘代甲氧基；2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基；羟基甲氧基、2-羟基乙氧基；或者甲氧基甲氧基或甲氧基乙氧基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1和R2彼此独立地为氢原子；氟原子；羟基；四氢吡喃-2-氧基；甲基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；氘代甲氧基；或2-氟乙氧基。
特定的实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氟原子；羟基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；或氘代甲氧基，R2为氢原子；氟原子；或甲基。
另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，X为羰基。具体如下述通式(III)所示。
[化学式8]
Figure BDA0002110678350000141
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)所示的化合物或者其药学上允许的盐，其中，X为式(Ia)。具体如下述通式(IV)所示。
[化学式9]
Figure BDA0002110678350000142
通式(IV)中，p和q与通式(I)中的定义相同。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为1。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为0、q为2(或p为2、q为0)。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为2(或p为2、q为1)。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为0、q为3(或p为3、q为0)。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q为2。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为1、q为3(或p为3、q为1)。
再另一实施方式中，本发明涉及本发明的通式(I)或(IV)所示的化合物或其药学上允许的盐，其中，p为2、q为3(或p为3、q为2)。
特定的实施方式中，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，其为下述化合物：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-1)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(I-2)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-3)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(I-4)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-5)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-6)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-丁氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-7)，
甲脒基氨基甲酸3-{6-[3-(2,2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氟吡啶-3-基}-2-氟苄基酯(I-8)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-吡啶-3-基}苄基酯(I-9)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-羟基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-吡啶-3-基}苄基酯(I-10)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]-吡啶-3-基}苄基酯(I-11)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-12)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-13)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-14)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-氯氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-15)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-溴氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-16)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-碘氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-17)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟-苄基酯(I-18)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-氯-3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-19)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-20)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-21)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-22)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-23)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(I-24)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(I-25)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-26)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-27)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-28)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(I-29)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-30)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-31)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-32)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-33)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-34)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-羟基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(I-35)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-36)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙氧基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-37)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙氧基-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-38)，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(I-39)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(I-40)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(I-41)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-42)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-43)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-44)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-45)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-46)，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-47)，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.6]癸烷-2-基)吡啶-3-基]苄基酯(I-48)。
特定的实施方式中，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐，为下述：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟-苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯、或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯、或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯、或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯、或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯、或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯、或其药学上允许的盐。
作为本发明的通式(I)所示的化合物，例示出[表1]～[表4]的化合物。需要说明的是，下述式I-1～I-48中，D表示氘原子。
[表1]
Figure BDA0002110678350000211
[表2]
Figure BDA0002110678350000221
[表3]
Figure BDA0002110678350000231
[表4]
Figure BDA0002110678350000241
以下示出本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的常规制造方法。需要说明的是，本发明的化合物或其药学上允许的盐并不限定于通过以下制造方法所制造的化合物或其药学上允许的盐。
以下所示的制造法中，化合物中存在会抑制期望的反应或会受到副反应的局部结构(例如羟基等)时，可以通过对这些局部结构导入保护基来进行期望的反应，在其后去除该保护基，从而得到目标物。这些保护基的导入反应和去除反应可以按照有机合成化学中常用的方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis第4版,T.W.Greene、P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)来实施。另外，关于本发明化合物各自的具体制造方法，在后述的实施例中详细进行说明。
(制法1)
[化学式10]
Figure BDA0002110678350000251
X为CR1R2、羰基或下述式(Ia)：
[化学式11]
Figure BDA0002110678350000252
R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、受保护的羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，此处，“取代”是指被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代，
p和q彼此独立地为0～3的整数，其中，p+q为2以上。
制法1的工序1为如下的工序：在溶剂中、在1,1’-羰基二咪唑的存在下，使化合物(1)与化合物(2)的胍或胍的酸盐发生反应来制造通式(I)所示的化合物。
化合物(1)可以按照后述的合成1～3以及本说明书的参考例等来制造。
作为化合物(2)的胍的酸盐，例如可列举出盐酸胍、硫酸胍、碳酸胍等。
化合物(2)是公知的，可以从例如东京化成工业株式会社等试剂供应商处获取。关于胍或胍的酸盐的使用量，相对于化合物(1)1摩尔，通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为所使用的溶剂，只要在一定程度上溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用N,N-二甲基甲酰胺。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(1)的质量，通常为1～20倍量、优选为2～10倍量。
相对于化合物(1)1摩尔，1,1’-羰基二咪唑的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为-20℃～150℃、优选为0℃～40℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为1小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压中的任一种均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
化合物(I)中存在保护基时，可以根据需要而将化合物(I)供于脱保护工序。
化合物(I)具有至少2种不同的保护基时，也可以通过选择脱保护条件来仅选择性地去除1种保护基。
脱保护条件可以按照有机合成化学中常用的方法(例如，Protective Groups inOrganic Synthesis第4版,T.W.Greene、P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)或本说明书的实施例来适当实施。
上述化合物(1)例如可以按照以下的合成1～3以及本说明书的参考例等来适当制备。
(合成1)
[化学式12]
Figure BDA0002110678350000271
X如上所述，Hal为卤素原子。
合成1的工序2为如下工序：在溶剂中、在碱的存在下，使化合物(3)与化合物(4)反应，得到化合物(5)。
化合物(3)是公知的，可以从试剂供应商处获得。作为这种例子，可列举出5-溴-2,3-二氟吡啶等。或者，化合物(3)可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
化合物(4)是公知的，可以从试剂供应商处获得。作为这种例子，可列举出：氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-3-醇、3-甲基氮杂环丁烷、3,3-二甲基氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、3,3-二氟氮杂环丁烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷、或它们的酸盐等。或者，化合物(4)可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
对于化合物(4)的酸盐，例如可列举出：盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、草酸盐等。
相对于化合物(3)1摩尔，化合物(4)的用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为所使用的溶剂，只要在一定程度上溶解原料物质且不会抑制反应，就没有特别限定，例如可列举出：甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷等醚类；乙腈或丙腈等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；或它们的任意混合溶剂等。优选使用乙醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类。溶剂的使用量没有特别限制，相对于化合物(3)的质量，通常为1～50倍量、优选为5～20倍量。
作为所使用的碱，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；或者三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱等，优选为碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺或二异丙基乙基胺。相对于化合物(3)1摩尔，碱的使用量通常为0.9～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～150℃、优选为40℃～120℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为1分钟～48小时，优选为0.5小时～24小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压中的任一种均可，优选为大气压。关于反应气氛，可以在根据需要而适当选择的气氛中进行，优选为空气气氛、或者氮气或氩气等非活性气体气氛。
此外，化合物(5)中存在官能团(例如卤素原子、羟基、羰基等)时，可以通过按照公知的方法使这些官能团与合适的反应试剂进行反应，从而制造进一步期望的化合物(5)(例如，参照参考例2-1～2-5、8、9、12～14)。
(合成2)
[化学式13]
Figure BDA0002110678350000291
PG为保护基，Y为硼酸基或硼酸酯取代基。此处，作为硼酸酯取代基Y的例子，可列举出：硼酸二异丙酯基、硼酸频哪醇酯基、硼酸新戊二醇酯基、硼酸邻苯二酚酯基等。
合成2的工序3为如下工序：在溶剂中对化合物(6)的羟基导入保护基，得到化合物(7)。
化合物(6)、即(2-溴-3-氟苯基)甲醇是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。
对羟基导入保护基可以按照公知技术、例如上述Protective Groups in OrganicSynthesis第4版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.中的记载或本说明书的实施例来适当实施。
合成2的工序4为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、钯催化剂和碱的存在下，使化合物(7)与硼酸化试剂反应而导入硼酸基或硼酸酯取代基，得到化合物(8)。
硼酸化试剂是公知的，或可以利用公知的化合物按照公知的方法来制造。作为硼酸化试剂的例子，可列举出：硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯、联硼酸邻苯二酚酯等。相对于化合物(7)1摩尔，硼酸化试剂的使用量通常为0.9～5倍摩尔量、优选为1.1～3倍摩尔量。
作为所使用的溶剂，只要是在一定程度上溶解原料、碱和催化剂且不会抑制反应的溶剂，就没有特别限定，例如可列举出：苯或甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；水；或它们的任意混合溶剂等，优选为甲苯、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。
作为所使用的非活性气体，例如可列举出：氮气、氦气或氩气等。
作为所使用的钯催化剂，例如可列举出：四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯等有机钯络合物等，优选为1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。相对于化合物(7)1摩尔，作为催化剂的钯的使用量通常为0.0001～1倍摩尔量，优选为0.005～0.3倍摩尔量。
作为所使用的碱，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；或三乙基胺或二异丙基乙基胺等有机碱等，优选为醋酸钠、醋酸钾或三乙基胺。相对于化合物(7)1摩尔，碱的使用量通常为1～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～200℃、优选为30℃～150℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为0.5小时～48小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压中的任一种均可，优选为大气压。
(合成3)
[化学式14]
Figure BDA0002110678350000301
X、Y和PG如上所述。
合成3的工序5为所谓的铃木(Suzuki)反应，为如下工序：在溶剂中、在非活性气体气氛中、在碱或氟化物中的任一者以及钯催化剂的存在下，使化合物(5)与化合物(8)反应，得到化合物(9)。
化合物(5)可以按照上述合成1制造。化合物(8)可以按照上述合成2制造。相对于化合物(5)1摩尔，化合物(8)的用量通常为0.8～3倍摩尔量、优选为0.9～1.5倍摩尔量。
作为所使用的非活性溶剂，只要是在一定程度上溶解原料、催化剂和碱(或氟化物)且不会抑制反应的溶剂，就没有特别限定，例如可列举出：苯或甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等醇类；醋酸甲酯或醋酸乙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；乙腈等腈类；水；或它们的任意混合溶剂等，优选为1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二甲氧基乙烷-水混合溶剂、1,4-二噁烷、1,4-二噁烷-水混合溶剂、甲苯、甲苯-乙醇-水混合溶剂或甲苯-水混合溶剂。
作为所使用的非活性气体，例如可列举出：氮气、氦气或氩气等。
作为所使用的钯催化剂，例如可列举出：钯-活性碳或钯黑等金属钯类；四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等有机钯络合物；或者氯化钯或醋酸钯等钯盐类等，优选为四(三苯基膦)钯或醋酸钯。相对于化合物(5)1摩尔，作为催化剂的钯的使用量通常为0.0001～1倍摩尔量，优选为0.005～0.3倍摩尔量。
作为催化剂使用三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化钯或醋酸钯时，优选使有机膦化合物共存。作为所使用的有机膦化合物，例如可列举出：三正丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦、三(邻苯甲基)膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦基)二茂铁等，优选为三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯。相对于钯1摩尔，有机膦化合物的使用量通常为1～5倍摩尔量、优选为1.5～2.5倍摩尔量。
作为所使用的碱或氟化物，例如可列举出：醋酸钠或醋酸钾等碱金属醋酸盐；碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯等碱金属碳酸盐；磷酸三钠或磷酸三钾等碱金属磷酸盐；氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物；四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵等季铵氢氧化物；或者氟化铯、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵等氟化物等，优选为碳酸钠或磷酸三钾。相对于化合物(5)1摩尔，碱或氟化物的使用量通常为1～10倍摩尔量、优选为1.5～5倍摩尔量。
反应温度因原料、溶剂等的种类、使用量等而异，通常为0℃～200℃、优选为50℃～150℃。
反应时间因反应温度等而异，通常为10分钟～120小时，优选为0.5小时～48小时。
反应压力根据需要而适当设定，为加压、减压、大气压均可，优选为大气压。
合成3的工序6为如下工序：将化合物(9)供于脱保护，去除化合物(9)的保护基PG，得到化合物(1)。
脱保护条件可以按照公知技术、例如上述Protective Groups in OrganicSynthesis第4版,T.W.Greene、P.G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc.中的记载或本说明书的实施例来适当实施。
需要说明的是，化合物(9)具有除保护基PG以外的保护基时，优选适当选择脱保护条件来仅去除保护基PG。
通过上述合成1～3，可得到在制法1中使用的化合物(1)。但是，除了上述合成1～3所示的反应流程以外，通过上述合成1～3中所示的各工序和原料的适当组合和/或适当的反应顺序变更、适当的保护基的导入和/或去除等，也可得到在制法1中使用的化合物(1)。
各工序中，所得化合物可以通过公知的手段进行分离/纯化，也可以直接供于接下来的工序。分离/纯化可以采用通常的操作、例如过滤、提取、结晶、各种柱色谱等来实施。
特定的实施方式中，本发明涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
特定的实施方式中，本发明涉及用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的、含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
特定的实施方式中，本发明涉及用于处理糖尿病肾病的、含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
特定的实施方式中，本发明涉及用于处理非酒精性脂肪性肝炎的、含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物，优选涉及含有如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐、以及至少1种药学上可允许的添加剂的药物组合物。
含有通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物可以是化合物本身(保持原料粉末的状态)，或者也可以是与适当的药学上可允许的添加剂等混合而制造的片剂、胶囊、粉剂、糖浆、颗粒剂、细粒剂、丸剂、悬浊剂、乳剂、经皮吸收剂、栓剂、软膏剂、乳液、吸入剂、滴眼剂或注射剂等制剂的形态，可以通过经口或非经口(静脉给药、肌肉给药、腹腔给药、经皮给药、经鼻给药、经气管给药、经肺给药、滴眼给药、皮内给药或皮下给药等)的方式给药。
这些制剂可以使用赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、调味剂、稀释剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、保存剂(防腐剂)等添加剂，通过周知的方法来制造。
赋形剂例如可列举出有机系赋形剂或无机系赋形剂。有机系赋形剂例如可列举出：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；或支链淀粉等。无机系赋形剂例如可列举出：轻质硅酸酐；或硫酸钙等硫酸盐等。
润滑剂例如可列举出：硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；二醇；富马酸；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸钠；硅酸酐或硅酸水合物等硅酸类；或上述赋形剂中的淀粉衍生物等。
结合剂例如可列举出：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)或上述赋形剂中所示的化合物等。
崩解剂例如可列举出：低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；交联聚乙烯基吡咯烷酮；或者羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
乳化剂例如可列举出：膨润土或Veegum等胶体性粘土；月桂基硫酸钠等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；或者聚氧亚乙基烷基醚、聚氧亚乙基山梨醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂等。
稳定剂例如可列举出：对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇或苯基乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚或甲酚等酚类；硫柳汞；醋酸酐；或山梨酸等。
调味剂例如可列举出：糖精钠或阿斯巴甜等甜味剂；柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味剂；或者薄荷醇、柠檬提取物或柑橘提取物等香料等。
稀释剂为通常作为稀释剂使用的化合物，例如可列举出：水、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或它们的混合物等。
作为等渗剂，例如可列举出：甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等。
作为缓冲剂，例如可列举出：磷酸、磷酸盐、柠檬酸、醋酸、ε-氨基己酸等。
作为pH调节剂，例如可列举出：盐酸、柠檬酸、磷酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸、硼砂、碳酸钠、碳酸氢钠等。
作为增溶剂，例如可列举出：聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)、聚氧亚乙基氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000等。
作为增稠剂和分散剂，例如可列举出：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素系高分子、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮等，另外，作为稳定化剂，例如可列举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠等。
作为保存剂(防腐剂)，例如可列举出：通用的山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等，也可以将这些保存剂组合使用。
除此之外，还可以根据给药方式而使用适当的添加剂。例如，将本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐用于经鼻给药或经气管给药而制成气雾剂时，例如可以将二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等氯氟烃(CFC)类、或二氧化碳等用作喷射剂。
本发明的药物组合物的有效成分的给药量可以根据患者的症状、年龄、体重等条件而变化，对于成年人，在经口给药的情况下，可以分别以每次下限0.001mg/Kg(优选为0.01mg/Kg)且上限20mg/Kg(优选为10mg/Kg)的方式，在非经口给药的情况下，可以分别以每次下限0.0001mg/Kg(优选为0.0005mg/Kg)且上限10mg/Kg(优选为5mg/Kg)的方式，根据症状每天给药1～6次。
特定的实施方式中，本发明涉及用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的、如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐。
特定的实施方式中，本发明涉及如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐在制造用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的医药中的用途。
特定的实施方式中，本发明涉及通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理方法，其包括将治疗有效量的、如上述各特定的实施方式中示出的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐对所需要的患者进行给药。
本发明中，对疾病“进行处理”或疾病的“处理”包括：(1)预防疾病，即，对于正在接触疾病或有可能已变得容易患病但尚未体验或尚未显示疾病症状的被检体，使其不产生疾病的临床症状；(2)抑制疾病，即，抑制疾病或其临床症状的产生；或(3)减轻疾病，即，使疾病或其临床症状暂时性或永久性消退。
本发明中，“治疗有效量”是指，对被检体进行给药时，(i)治疗或预防疾病；(ii)使疾病的1种以上症状减轻、改善或去除；或(iii)抑制或推迟疾病的1种以上症状的产生的、本发明的通式(I)所示的化合物的量。治疗有效量根据所使用的本发明的通式(I)所示的化合物、所处理的病情、所处理的疾病的严重度、被检体的年龄和相对健康状态、给药的途径和形态、诊断时医生或兽医的判断、以及其他因素而变化。
实施例
硅胶柱色谱中的DIOL硅胶表示Fuji Silysia Chemical Ltd.制的CHROMATOREX(商品名)DIOL MB 100-40/75。
1H-NMR在没有特别说明的情况下，用以四甲基硅烷为内标(0ppm)的化学位移(δ)表示，耦合常数(J值)用Hz单位来表示。另外，各峰的分裂图案的缩写是指如下的含义。s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，sext：六重峰，sep：七重峰，brs：宽单峰，m：多重峰。
实施例和参考例中记载的缩写通常按有机化学、药学的领域中常用的含义来使用。关于各缩写，具体而言，本领域技术人员可如下来理解。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
CDI：1,1’-羰基二咪唑
NMP：N-甲基吡咯烷酮
(实施例1)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-1)
[化学式15]
Figure BDA0002110678350000371
在与参考例6-1同样地合成的{2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇280mg(0.914mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 300mg(1.85mmol)，在室温下搅拌4小时。接着，加入碳酸胍331mg(1.84mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。在所得固体中加入醋酸乙酯，在60℃下搅拌，过滤收集固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物262mg(0.669mmol、收率73％)。
质谱(ESI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.14-8.09(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.23(m,1H),5.05(s,2H),4.43-4.20(m,3H),4.00-3.87(m,2H),3.26(s,3H)。
(实施例2)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物I-2)
[化学式16]
Figure BDA0002110678350000381
在与参考例6-2同样地合成的(2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)甲醇308mg(0.996mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 330mg(2.04mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍368mg(2.04mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物326mg(0.827mmol、收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：395[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.15-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.24(m,1H),5.05(s,2H),4.37-4.29(m,3H),3.97-3.90(m,2H)。
(实施例3)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物I-3)
[化学式17]
Figure BDA0002110678350000382
在与参考例6-3同样地合成的{3-[6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇328mg(1.02mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI335mg(2.07mmol)，在室温下搅拌5小时。接着，加入碳酸胍369mg(2.05mmol)，在室温下搅拌27小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物375mg(0.925mmol、收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：406[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.13-8.09(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.50-4.40(m,1H),4.37-4.29(m,2H),3.98-3.89(m,2H),3.46(q,J＝7.0Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
(实施例4)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯(化合物I-4)
[化学式18]
Figure BDA0002110678350000391
在与参考例6-4同样地合成的(2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)甲醇156mg(0.461mmol)的DMF(8mL)溶液中，加入CDI 150mg(0.925mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍166mg(0.921mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物170mg(0.402mmol、收率87％)。
质谱(ESI，m/z)：424[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.14-8.10(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.05(s,2H),4.65-4.59(m,1H),4.54-4.47(m,2H),4.39-4.30(m,2H),4.01-3.91(m,2H),3.76-3.61(m,2H)。
(实施例5)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-5)
[化学式19]
Figure BDA0002110678350000401
在与参考例6-5同样地合成的{2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇187mg(0.559mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 181mg(1.12mmol)，在室温下搅拌3小时。接着，加入碳酸胍202mg(1.12mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物197mg(0.470mmol、收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.13-8.09(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.47-4.41(m,1H),4.36-4.30(m,2H),3.95-3.90(m,2H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),1.59-1.48(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。
(实施例6)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-6)
[化学式20]
Figure BDA0002110678350000402
在与参考例6-6同样地合成的{2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇534mg(1.60mmol)的DMF(8mL)溶液中，加入CDI 518mg(3.19mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍573mg(3.18mmol)，在室温下搅拌21小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物524mg(1.25mmol、收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：420[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.14-8.09(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.56-4.50(m,1H),4.38-4.32(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.71-3.61(m,1H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H)。
(实施例7)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物I-40)
[化学式21]
Figure BDA0002110678350000411
在与参考例6-7同样地合成的[2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苯基]甲醇340mg(0.903mmol)的DMF(4mL)溶液中，加入CDI 330mg(2.04mmol)，在室温下搅拌1小时。接着，加入碳酸胍330mg(1.83mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。在所得固体中加入甲苯，进行减压浓缩，接着，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物317mg(0.687mmol、收率76％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.15-8.09(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.71-4.63(m,2H),4.40-4.29(m,2H),4.03-3.96(m,2H),3.86-3.74(m,1H),3.49-3.43(m,1H),1.85-1.39(m,6H)。
(实施例8)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-12)
[化学式22]
Figure BDA0002110678350000421
在与实施例7同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯317mg(0.687mmol)的乙醇(6mL)悬浊液中，加入2N HCl/乙醇1.40ml(2.80mmol)，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，加入三乙基胺0.400ml(2.87mmol)，进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：二氯乙烷；甲醇)纯化，对含有标题化合物的级分进行减压浓缩。接着，在浓缩残渣中加入醋酸乙酯并在室温下搅拌，过滤收集固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物187mg(0.496mmol、收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：378[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.13-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.06(s,2H),4.64-4.57(m,1H),4.36-4.28(m,2H),3.92-3.83(m,2H)。
(实施例9)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物I-13)
[化学式23]
Figure BDA0002110678350000422
在与参考例6-8同样地合成的{3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇257mg(0.930mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 302mg(1.86mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍335mg(1.86mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物306mg(0.847mmol、收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：362[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.12-8.08(m,1H),7.67-7.59(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.30-7.21(m,1H),5.05(s,2H),4.20-4.01(m,4H),2.45-2.24(m,2H)。
(实施例10)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-14)
[化学式24]
Figure BDA0002110678350000431
在与参考例6-9同样地合成的{2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇158mg(0.537mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 180mg(1.11mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍201mg(1.12mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物182mg(0.480mmol、收率89％)。
质谱(ESI，m/z)：380[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.18-8.12(m,1H),7.76-7.66(m,1H),7.53-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.31-7.24(m,1H),5.69-5.36(m,1H),5.06(s,2H),4.55-4.36(m,2H),4.26-4.09(m,2H)。
(实施例11)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物I-18)
[化学式25]
Figure BDA0002110678350000441
在与参考例6-10同样地合成的(3-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氟苯基)甲醇157mg(0.503mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 163mg(1.01mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍181mg(1.01mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物143mg(0.360mmol、收率72％)。
质谱(ESI，m/z)：398[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.23-8.15(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.32-7.25(m,1H),5.06(s,2H),4.66-4.43(m,4H)。
(实施例12)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-20)
[化学式26]
Figure BDA0002110678350000442
在与参考例6-11同样地合成的{2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇255mg(0.878mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI285mg(1.76mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍317mg(1.76mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，接着，加入二氯甲烷，在室温下搅拌。过滤收集所析出的固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物272mg(0.725mmol、收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：376[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.12-8.07(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.51-7.34(m,1H),7.41-7.34(m,1H),7.29-7.21(m,1H),5.05(s,2H),4.34-4.15(m,2H),3.81-3.63(m,2H),2.88-2.78(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H)。
(实施例13)
甲脒基氨基甲酸3-[6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯(化合物I-26)
[化学式27]
Figure BDA0002110678350000451
在与参考例6-12同样地合成的{3-[6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇262mg(0.861mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 279mg(1.72mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍310mg(1.72mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水并用二氯甲烷进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物255mg(0.655mmol、收率76％)。
质谱(ESI，m/z)：390[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.11-8.07(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.23(m,1H),5.05(s,2H),3.86-3.79(m,4H),1.30(s,6H)。
(实施例14)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯(化合物I-41)
[化学式28]
Figure BDA0002110678350000461
在与参考例6-13同样地合成的[2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苯基]甲醇338mg(0.866mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 281mg(1.73mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍313mg(1.74mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物311mg(0.654mmol、收率76％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.15-8.08(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.52-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.12-5.01(m,2H),4.90-4.81(m,1H),4.22-4.08(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.89-3.79(m,1H),3.60-3.45(m,1H),1.90-1.35(m,9H)。
(实施例15)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-30)
[化学式29]
Figure BDA0002110678350000462
在与实施例14同样地合成的甲脒基氨基甲酸2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苄基酯311mg(0.654mmol)的乙醇(4mL)悬浊液中，在0℃下加入2N HCl/乙醇1.6ml(3.20mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入三乙基胺0.55ml(3.95mmol)和水并搅拌。过滤收集所析出的固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物211mg(0.539mmol、收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.13-8.08(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.29-7.22(m,1H),5.06(s,2H),4.09-3.85(m,4H),1.47(s,3H)。
(实施例16)
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苄基酯(化合物I-42)
[化学式30]
Figure BDA0002110678350000471
在与参考例6-14同样地合成的{2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇102mg(0.320mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入CDI 104mg(0.641mmol)，在室温下搅拌2小时。接着，加入碳酸胍115mg(0.638mmol)，在室温下搅拌20小时。反应结束后，在反应液中加入水，在室温下搅拌后，过滤收集所析出的固体。对所得固体进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物102mg(0.253mmol、收率79％)。
质谱(ESI，m/z)：404[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ：8.13-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.21(m,1H),5.05(s,2H),4.74(s,4H),4.34-4.26(m,4H)。
(参考例1)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物1)
[化学式31]
Figure BDA0002110678350000481
在5-溴-2,3-二氟吡啶7.56g(39.0mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐5.00g(45.6mol)的乙醇(70mL)溶液中加入三乙基胺14mL(100mol)，在55℃下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水70mL，将溶剂减压浓缩至约一半的量，在室温下搅拌。过滤收集所析出的固体，进行减压干燥，由此以白色固体的形式得到标题化合物8.06g(32.6mol、收率84％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03-8.00(m,1H),7.81-7.76(m,1H),5.69(d,J＝6.4Hz,1H),4.67-4.48(m,1H),4.34-4.16(m,2H),3.86-3.68(m,2H)。
(参考例2-1)
5-溴-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物2-1)
[化学式32]
Figure BDA0002110678350000482
在与参考例1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇300mg(1.21mmol)的DMF(6mL)溶液中，在0℃下分多次添加55％氢化钠91mg(2.09mmol)，在0℃下搅拌30分钟。接着，在0℃下加入碘甲烷0.15mL(2.40mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物297mg(1.14mmol、收率94％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-7.99(m,1H),7.83-7.76(m,1H),4.45-4.12(m,3H),3.95-3.77(m,2H),3.24(s,3H)。
(参考例2-2)
5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶(参考化合物2-2)
[化学式33]
Figure BDA0002110678350000491
代替碘甲烷使用碘甲烷-d3，除此之外按照参考例2-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率93％)。
质谱(ESI，m/z)：264，266[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.06-7.99(m,1H),7.83-7.76(m,1H),4.36-4.20(m,3H),3.91-3.83(m,2H)。
(参考例2-3)
5-溴-2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物2-3)
[化学式34]
Figure BDA0002110678350000492
代替碘甲烷使用碘乙烷，除此之外按照参考例2-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：275，277[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03-8.01(m,1H),7.82-7.77(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.30-4.21(m,2H),3.91-3.81(m,2H),3.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
(参考例2-4)
5-溴-2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物2-4)
[化学式35]
Figure BDA0002110678350000493
代替碘甲烷使用与参考例7同样地合成的甲磺酸2-氟乙酯，除此之外按照参考例2-1记载的方法进行反应，以黄色油状物的形式得到标题化合物(收率47％)。
质谱(ESI，m/z)：293，295[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.01(m,1H),7.84-7.78(m,1H),4.64-4.57(m,1H),4.52-4.44(m,2H),4.32-4.20(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.74-3.58(m,2H)。
(参考例2-5)
5-溴-3-氟-2-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物2-5)
[化学式36]
Figure BDA0002110678350000501
代替碘甲烷使用碘丙烷，除此之外按照参考例2-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率53％)。
质谱(ESI，m/z)：289，291[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.00(m,1H),7.84-7.76(m,1H),4.46-4.35(m,1H),4.31-4.21(m,2H),3.89-3.82(m,2H),3.37-3.28(m,2H),1.52(sext,J＝7.3Hz,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
(参考例3)
[(3-溴-2-氟苄基)氧](叔丁基)二甲基硅烷(参考化合物3)
[化学式37]
Figure BDA0002110678350000502
在(3-溴-2-氟苯基)甲醇25g(0.12mol)的THF(200mL)溶液中，加入(叔丁基)二甲基甲硅烷基氯22g(0.15mol)和咪唑14g(0.21mol)，在室温下搅拌5小时，在室温下静置2天。反应结束后，在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物35g(0.11mol、收率92％)。
质谱(CI，m/z)：319，321[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.65-7.59(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.22-7.15(m,1H),4.78(s,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
(参考例4)
叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷(参考化合物4)
[化学式38]
Figure BDA0002110678350000511
对与参考例3同样地合成的[(3-溴-2-氟苄基)氧](叔丁基)二甲基硅烷14.4g(45.0mmol)、联硼酸频那醇酯12.6g(49.6mmmol)和醋酸钾6.00g(61.1mmmol)的1,4-二噁烷(100mL)溶液进行脱气、氮气置换，接着，加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)1.84g(2.25mmmol)，在氩气气流下100℃下搅拌20小时。反应结束后，对反应液进行硅藻土过滤，加入水用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以淡黄色油状物的形式得到标题化合物9.64g(26.3mmol、收率43％)。
质谱(CI，m/z)：367[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.60-7.52(m,2H),7.25-7.17(m,1H),4.74(s,2H),1.29(s,12H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
(参考例5-1)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物5-1)
[化学式39]
Figure BDA0002110678350000521
对与参考例2-1同样地合成的5-溴-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶297mg(1.14mmol)、与参考例4同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷420mg(1.15mmol)和2M碳酸钠水溶液1.45mL(2.90mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10mL)悬浊液进行脱气、氮气置换，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)131mg(0.113mmmol)，在氩气气流下、80℃下搅拌3小时。反应结束后，在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以黄色油状物的形式得到标题化合物399mg(0.949mmol、收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：421[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.09(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.32-7.23(m,1H),4.80(s,2H),4.39-4.28(m,3H),3.97-3.89(m,2H),3.26(s,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-2)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶(参考化合物5-2)
[化学式40]
Figure BDA0002110678350000522
对与参考例2-2同样地合成的5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶298mg(1.13mmol)、与参考例4同样地合成的叔丁基{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]氧}二甲基硅烷480mg(1.31mmol)和碳酸钠355mg(3.35mmol)的1,4-二噁烷(15mL)-水(7ml)悬浊液进行脱气、氮气置换，接着，加入四(三苯基膦)钯(0)67mg(0.058mmmol)，在氩气气流下、80℃下搅拌4小时。反应结束后，在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物464mg(1.10mmol、收率97％)。
质谱(ESI，m/z)：424[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.31-7.25(m,1H),4.80(s,2H),4.37-4.28(m,3H),3.98-3.89(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-3)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物5-3)
[化学式41]
Figure BDA0002110678350000531
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例2-3同样地合成的5-溴-2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率98％)。
质谱(ESI，m/z)：435[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.09(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.32-7.24(m,1H),4.80(s,2H),4.48-4.39(m,1H),4.37-4.28(m,2H),3.98-3.87(m,2H),3.46(q,J＝7.0Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-4)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶(参考化合物5-4)
[化学式42]
Figure BDA0002110678350000541
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例2-4同样地合成的5-溴-2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率86％)。
质谱(ESI，m/z)：453[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.16-8.09(m,1H),7.71-7.61(m,1H),7.51-7.40(m,2H),7.33-7.23(m,1H),4.80(s,2H),4.64-4.59(m,1H),4.55-4.46(m,2H),4.38-4.28(m,2H),3.99-3.92(m,2H),3.76-3.60(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-5)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物5-5)
[化学式43]
Figure BDA0002110678350000542
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例2-5同样地合成的5-溴-3-氟-2-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：449[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.09(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.32-7.24(m,1H),4.80(s,2H),4.47-4.38(m,1H),4.36-4.27(m,2H),3.97-3.86(m,2H),3.39-3.28(m,2H),1.54(sext,J＝7.1Hz,2H),0.93-0.86(m,12H),0.11(s,6H)。
(参考例5-6)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物5-6)
[化学式44]
Figure BDA0002110678350000551
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例8同样地合成的5-溴-3-氟-2-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：449[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.32-7.24(m,1H),4.80(s,2H),4.57-4.47(m,1H),4.38-4.30(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.65(sep,J＝6.1Hz,1H),1.11(d,J＝6.1Hz,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-7)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶(参考化合物5-7)
[化学式45]
Figure BDA0002110678350000561
代替5-溴-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例9同样地合成的5-溴-3-氟-2-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶，除此之外按照参考例5-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率定量)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.15-8.08(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.23(m,1H),7.23-7.14(m,1H),4.88-4.82(m,2H),4.76-4.65(m,2H),4.48-4.38(m,2H),4.21-4.07(m,2H),3.96-3.82(m,1H),3.61-3.48(m,1H),1.94-1.42(m,6H),0.96(s,9H),0.13(s,6H)。
(参考例5-8)
2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶(参考化合物5-8)
[化学式46]
Figure BDA0002110678350000562
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例10-1同样地合成的2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-3-氟吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：391[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.07(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.50-7.39(m,2H),7.31-7.23(m,1H),4.80(s,2H),4.22-4.06(m,4H),2.43-2.24(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-9)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物5-9)
[化学式47]
Figure BDA0002110678350000571
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例11-1同样地合成的5-溴-3-氟-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率63％)。
质谱(ESI，m/z)：409[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17-8.11(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.50-7.40(m,2H),7.33-7.25(m,1H),5.71-5.38(m,1H),4.81(s,2H),4.56-4.37(m,2H),4.27-4.11(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-10)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物5-10)
[化学式48]
Figure BDA0002110678350000572
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例11-2同样地合成的5-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率75％)。
(参考例5-11)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物5-11)
[化学式49]
Figure BDA0002110678350000581
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例10-2同样地合成的5-溴-3-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率86％)。
质谱(ESI，m/z)：405[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12-8.08(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.80(s,2H),4.28-4.20(m,2H),3.74-3.67(m,2H),2.88-2.77(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-12)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物5-12)
[化学式50]
Figure BDA0002110678350000582
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例10-3同样地合成的5-溴-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率75％)。
质谱(ESI，m/z)：419[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.06(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.34-7.22(m,1H),4.80(s,2H),3.85-3.79(m,4H),1.30(s,6H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-13)
5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶(参考化合物5-13)
[化学式51]
Figure BDA0002110678350000591
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例14同样地合成的5-溴-3-氟-2-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率90％)。
质谱(ESI，m/z)：505[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17-8.07(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.51-7.39(m,2H),7.33-7.22(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.80(s,2H),4.20-4.07(m,2H),4.01-3.91(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.50-3.40(m,1H),1.89-1.27(m,9H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
(参考例5-14)
6-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(参考化合物5-14)
[化学式52]
Figure BDA0002110678350000592
代替5-溴-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，使用与参考例10-4同样地合成的6-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，除此之外按照参考例5-2记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率71％)。
质谱(ESI，m/z)：433[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.09(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.80(s,2H),4.73(s,4H),4.32-4.26(m,4H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)。
(参考例6-1)
{2-氟-3-[5-氟-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇(参考化合物6-1)
[化学式53]
Figure BDA0002110678350000601
在与参考例5-1同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶399mg(0.949mmol)的THF(8mL)溶液中，加入1M四丁基氟化铵/THF溶液1.2mL(1.2mmol)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，对反应液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物280mg(0.914mmol、收率96％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.08(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.30-7.22(m,1H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.60(d,J＝5.7Hz,2H),4.39-4.24(m,3H),3.98-3.89(m,2H),3.26(s,3H)。
(参考例6-2)
(2-氟-3-{5-氟-6-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)甲醇(参考化合物6-2)
[化学式54]
Figure BDA0002110678350000611
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-2同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-[3-(甲氧基-d3)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率91％)。
质谱(ESI，m/z)：310[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.15-8.08(m,1H),7.71-7.60(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.30-7.21(m,1H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),4.40-4.24(m,3H),3.99-3.87(m,2H)。
(参考例6-3)
{3-[6-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇(参考化合物6-3)
[化学式55]
Figure BDA0002110678350000612
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-3同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：321[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.09(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.50-7.37(m,2H),7.29-7.22(m,1H),5.33(br s,1H),4.60(br s,2H),4.47-4.39(m,1H),4.37-4.28(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.46(q,J＝7.0Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
(参考例6-4)
(2-氟-3-{5-氟-6-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苯基)甲醇(参考化合物6-4)
[化学式56]
Figure BDA0002110678350000621
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-4同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-[3-(2-氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：339[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.11(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.51-7.38(m,2H),7.31-7.22(m,1H),5.34(t,J＝5.3Hz,1H),4.66-4.56(m,3H),4.55-4.47(m,2H),4.38-4.29(m,2H),3.99-3.91(m,2H),3.76-3.61(m,2H)。
(参考例6-5)
{2-氟-3-[5-氟-6-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇(参考化合物6-5)
[化学式57]
Figure BDA0002110678350000622
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-5同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：335[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.51-7.37(m,2H),7.31-7.21(m,1H),5.38-5.29(m,1H),4.59(br s,2H),4.46-4.39(m,1H),4.36-4.28(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.41-3.29(m,2H),1.54(sext,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
(参考例6-6)
{2-氟-3-[5-氟-6-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇(参考化合物6-6)
[化学式58]
Figure BDA0002110678350000631
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-6同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率82％)。
质谱(ESI，m/z)：335[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.08(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.48-7.39(m,2H),7.30-7.20(m,1H),5.33(br s,1H),4.63-4.57(m,2H),4.56-4.48(m,1H),4.37-4.30(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.65(sep,J＝6.1Hz,1H),1.11(d,J＝6.1Hz,6H)。
(参考例6-7)
[2-氟-3-(5-氟-6-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苯基]甲醇(参考化合物6-7)
[化学式59]
Figure BDA0002110678350000641
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-7同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物(收率94％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：8.14-8.09(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,1H),4.86-4.79(m,2H),4.78-4.65(m,2H),4.50-4.35(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.60-3.51(m,1H),1.91-1.50(m,6H)。
(参考例6-8)
{3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇(参考化合物6-8)
[化学式60]
Figure BDA0002110678350000642
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-8同样地合成的2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率88％)。
质谱(ESI，m/z)：277[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.07(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.49-7.38(m,2H),7.30-7.21(m,1H),5.30(br s,1H),4.59(br s,2H),4.25-3.99(m,4H),2.45-2.28(m,2H)。
(参考例6-9)
{2-氟-3-[5-氟-6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇(参考化合物6-9)
[化学式61]
Figure BDA0002110678350000651
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-9同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：295[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.16-8.11(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.52-7.38(m,2H),7.30-7.19(m,1H),5.67-5.41(m,1H),5.32(br s,1H),4.63-4.57(m,2H),4.53-4.39(m,2H),4.25-4.10(m,2H)。
(参考例6-10)
{3-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇(参考化合物6-10)
[化学式62]
Figure BDA0002110678350000652
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-10同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率83％)。
质谱(ESI，m/z)：313[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.22-8.15(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.53-7.39(m,2H),7.32-7.23(m,1H),5.34(br s,1H),4.64-4.50(m,6H)。
(参考例6-11)
(2-氟-3-(5-氟-6-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)苯基)甲醇(参考化合物6-11)
[化学式63]
Figure BDA0002110678350000661
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-11同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：291[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.13-8.04(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.48-7.36(m,2H),7.29-7.21(m,1H),5.31(br s,1H),4.59(br s,2H),4.31-4.18(m,2H),3.74-3.65(m,2H),2.90-2.75(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H)。
(参考例6-12)
{3-[6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苯基}甲醇(参考化合物6-12)
[化学式64]
Figure BDA0002110678350000671
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-12同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率定量)。
质谱(ESI，m/z)：305[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.12-8.06(m,1H),7.67-7.57(m,1H),7.50-7.36(m,2H),7.29-7.21(m,1H),5.31(br s,1H),4.59(br s,2H),3.85-3.77(m,4H),1.30(s,6H)。
(参考例6-13)
[2-氟-3-(5-氟-6-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基)苯基]甲醇(参考化合物6-13)
[化学式65]
Figure BDA0002110678350000672
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-13同样地合成的5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率85％)。
(参考例6-14)
{2-氟-3-[5-氟-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-基]苯基}甲醇(参考化合物6-14)
[化学式66]
Figure BDA0002110678350000681
代替5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶，使用与参考例5-14同样地合成的6-[5-(3-{[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧]甲基}-2-氟苯基)-3-氟吡啶-2-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，除此之外按照参考例6-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率94％)。
质谱(ESI，m/z)：319[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.14-8.09(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.49-7.36(m,2H),7.30-7.22(m,1H),5.41-5.23(m,1H),4.73(s,4H),4.63-4.51(m,2H),4.33-4.23(m,4H)。
(参考例7)
甲磺酸2-氟乙酯(参考化合物7)
[化学式67]
Figure BDA0002110678350000682
在2-氟甲醇0.500ml(8.66mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，在0℃下加入三乙基胺1.81ml(13.0mmol)，接着，在0℃下滴加溶解于二氯甲烷5ml的甲磺酰氯0.740ml(9.56mmol)，搅拌1小时。接着，在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水并用二氯甲烷进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。对所得浓缩残渣进行减压干燥，由此以黄色油状物的形式得到含有标题化合物的粗产物1.25g。
(参考例8)
5-溴-3-氟-2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物8)
[化学式68]
Figure BDA0002110678350000691
在与参考例1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇1.00g(4.05mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加入氧化银2.81g(12.1mmol)和2-碘丙烷2.02mL(20.2mmol)，在室温下搅拌4天。反应结束后，将反应液过滤，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物583mg(2.02mmol、收率50％)。
质谱(ESI，m/z)：289，291[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.00(m,1H),7.82-7.76(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.31-4.24(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.63(sep,J＝6.1Hz,1H),1.10(d,J＝6.1Hz,6H)。
(参考例9)
5-溴-3-氟-2-{3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶(参考化合物9)
[化学式69]
Figure BDA0002110678350000692
在与参考例1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇300mg(1.21mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃0.18ml(1.99mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐61mg(0.243mmol)，在室温下搅拌16小时。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物310mg(0.936mmol、收率77％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δ：7.99-7.95(m,1H),7.32-7.27(m,1H),4.73-4.63(m,2H),4.41-4.30(m,2H),4.16-4.00(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.59-3.48(m,1H),1.96-1.42(m,6H)。
(参考例10-1)
2-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴-3-氟吡啶(参考化合物10-1)
[化学式70]
Figure BDA0002110678350000701
在5-溴-2,3-二氟吡啶300mg(1.55mmol)的乙醇(6mL)溶液中，加入氮杂环丁烷盐酸盐289mg(3.09mmol)和三乙基胺0.90ml(6.46mmol)，在50℃下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以白色固体的形式得到标题化合物342mg(1.48mmol、收率96％)。
质谱(ESI，m/z)：231，233[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.02-7.98(m,1H),7.79-7.72(m,1H),4.18-3.96(m,4H),2.44-2.23(m,2H)。
(参考例10-2)
5-溴-3-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物10-2)
[化学式71]
Figure BDA0002110678350000702
代替氮杂环丁烷盐酸盐，使用3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐，除此之外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率定量)。
质谱(ESI，m/z)：245，247[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.03-7.97(m,1H),7.80-7.71(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.67-3.60(m,2H),2.86-2.74(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H)。
(参考例10-3)
5-溴-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物10-3)
[化学式72]
Figure BDA0002110678350000711
代替氮杂环丁烷盐酸盐，使用3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐，除此之外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率定量)。
质谱(ESI，m/z)：259，261[M+1]+。
(参考例10-4)
6-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(参考化合物10-4)
[化学式73]
Figure BDA0002110678350000712
代替氮杂环丁烷盐酸盐，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐，除此之外按照参考例10-1记载的方法进行反应，以白色固体的形式得到标题化合物(收率47％)。
质谱(ESI，m/z)：273，275[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.00(m,1H),7.83-7.76(m,1H),4.71(s,4H),4.26-4.20(m,4H)。
(参考例11-1)
5-溴-3-氟-2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶(参考化合物11-1)
[化学式74]
Figure BDA0002110678350000721
在5-溴-2,3-二氟吡啶200mg(1.03mmol)的N-甲基吡咯烷酮(6mL)溶液中，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐230mg(2.06mmol)和碳酸铯1.0g(3.07mmol)，在80℃下搅拌2小时。反应结束后，在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物252mg(1.01mmol、收率98％)。
质谱(ESI，m/z)：249，251[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.08-8.04(m,1H),7.88-7.81(m,1H),5.67-5.33(m,1H),4.51-4.28(m,2H),4.22-3.95(m,2H)。
(参考例11-2)
5-溴-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-3-氟吡啶(参考化合物11-2)
[化学式75]
Figure BDA0002110678350000722
代替3-氟氮杂环丁烷盐酸盐，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，除此之外按照参考例11-1记载的方法进行反应，以无色油状物的形式得到标题化合物(收率78％)。
质谱(ESI，m/z)：267，269[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.15-8.08(m,1H),7.99-7.90(m,1H),4.62-4.37(m,4H)。
(参考例12)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮(参考化合物12)
[化学式76]
Figure BDA0002110678350000731
在与参考例1同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇1.00g(4.05mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Azadol 40mg(0.261mmol)和二醋酸碘苯1.80g(5.59mmol)，在室温下搅拌22小时。反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠，搅拌1小时。用醋酸乙酯进行提取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。在所得浓缩残渣中加入TBME、己烷，在室温下搅拌，过滤收集固体，由此以白色固体的形式得到标题化合物504mg(2.06mmol、收率51％)。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.16-8.12(m,1H),7.99-7.90(m,1H),4.95-4.91(m,4H)。
(参考例13)
1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(参考化合物13)
[化学式77]
Figure BDA0002110678350000732
在与参考例12同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-酮1.0g(4.08mmol)的THF(10mL)溶液中，在0℃下滴加1M甲基溴化镁THF溶液4.90ml(4.90mmol)，在室温下搅拌1小时。反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物990mg(3.79mmol、收率93％)。
质谱(ESI，m/z)：261，263[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04-8.00(m,1H),7.81-7.76(m,1H),5.61(br s,1H),3.94-3.87(m,4H),1.44(s,3H)。
(参考例14)
5-溴-3-氟-2-{3-甲基-3-[(四氢吡喃-2-基)氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶(参考化合物14)
[化学式78]
Figure BDA0002110678350000741
在与参考例13同样地合成的1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇340mg(1.30mmol)的THF(6mL)溶液中，加入3,4-二氢-2H-吡喃0.2ml(2.21mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐33mg(0.131mmol)，在50℃下搅拌7小时。反应结束后，在反应液中加入水并用醋酸乙酯进行提取。将有机层用水清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤后，对滤液进行减压浓缩。将所得浓缩残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷；醋酸乙酯)纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物396mg(1.15mmol、收率88％)。
质谱(ESI，m/z)：345，347[M+1]+。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.05-8.00(m,1H),7.84-7.76(m,1H),4.95-4.76(m,1H),4.14-4.00(m,2H),3.96-3.78(m,3H),3.48-3.40(m,1H),1.89-1.26(m,9H)。
(试验例1)
人VAP-1酶抑制试验
本试验改变了P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))并加以实施。在96孔板中，将人VAP-1酶(R&D Systems)与溶解于二甲基亚砜的被检化合物一起在室温下预孵育20分钟。接着，将酶反应液以最终液量200μL与14C-苄基胺(最终浓度100μM)一起在37℃下孵育1小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物处理后的VAP-1酶活性]/[添加无被检化合物的二甲基亚砜时的VAP-1酶活性]}×100
本试验中，本发明的化合物显示出优异的人VAP-1抑制活性，例如实施例1、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、15和16的化合物在30nM下的抑制率为50％以上。
(试验例2)
人血浆中VAP-1抑制试验
本试验改变了P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))并加以实施。通过肝素采血从健康人供体采集人的血液，以3000rpm、4℃进行10分钟离心得到血浆。在96微孔板中，将所得的血浆与溶解于二甲基亚砜的被检化合物和巴吉林(Pargyline，最终浓度100μM)一起在室温下预孵育20分钟。接着，将血浆反应液以最终液量200μL与14C-苄基胺(最终浓度50μM)一起在37℃下孵育1小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物处理后的VAP-1活性]/[添加无被检化合物的二甲基亚砜时的VAP-1活性]}×100
(试验例3)
大鼠血浆中VAP-1抑制试验
本试验改变了P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))并加以实施。通过肝素采血来采集7周～12周龄的SD雄性大鼠的血液，以3000rpm、4℃进行10分钟离心得到血浆。在96微孔板中，将所得的血浆与溶解于二甲基亚砜的被检化合物和巴吉林(Pargyline，最终浓度100μM)一起在室温下预孵育20分钟。接着，将血浆反应液以最终液量200μL与14C-苄基胺(最终浓度2.5μM)一起在37℃下孵育3小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物处理后的VAP-1活性]/[添加无被检化合物的二甲基亚砜时的VAP-1活性]}×100
(试验例4)
被检化合物口服给药后的大鼠血浆中VAP-1抑制(Ex vivo，体外)试验
使用7周～12周龄的SD雄性大鼠，在非绝食下口服给药被检化合物(0.3-10mg/kg)。在麻醉下，在给药前以及给药后3小时、8小时和24小时后从颈静脉实施肝素采血。所得血液以14000rpm进行10分钟离心处理，将血浆分离，利用放射化学酶法测定所得血浆中的VAP-1酶活性。
放射化学酶法改变了P.H.Yu等的方法(Diabetologia 40 1243(1997))并加以实施。在所得血浆中加入14C-苄基胺(2.5μM)，在37℃下孵育3小时。向反应溶液中加入2M柠檬酸溶液100μL使反应停止。用甲苯/醋酸乙酯混合液提取所生成的氧化物，用闪烁光谱仪测定其放射活性。被检化合物的抑制率根据下述的计算式来算出。
抑制率＝{1-[被检化合物给药后的血浆中VAP-1活性]/[给药前的血浆中VAP-1活性]}×100
本试验中，本发明的化合物显示出优异的VAP-1抑制活性，例如，在0.3mg/kg的给药中，实施例1、2、3、4、6、8、9、10、11、12、13、15和16的化合物在给药3小时后显示出50％以上的抑制率。
(试验例5)
对糖尿病大鼠的白蛋白尿的抑制效果试验
使用7～8周龄(体重180～250g)的SD大鼠，对利用2mM柠檬酸缓冲液(pH4.5)制备的链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)50mg/mL/kg进行静脉给药来引发糖尿病。同时，对对照大鼠注射等量的2mM柠檬酸缓冲液(pH4.5)。血糖值使用酶电极法进行测定，将在STZ处理的第4天血糖值显示350mg/dL以上的值的大鼠诊断为糖尿病发病。被检化合物从STZ处理日起每日给药，连续4周。被检化合物处理后，在第4周使用代谢笼实施24小时采尿，测定尿中的白蛋白浓度。
(试验例6)
对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型的肝脏的药效评价试验
使用Stelic公司的NASH模型小鼠/STAM(注册商标)Model Mouse(MedicalMolecular Morphology,46,141(2013))来实施试验。
饲养妊娠第14天的C57BL6J/JcL小鼠(CLEA Japan,Inc.供给)，使其生产。出生后2天龄时，将链脲佐菌素(Sigma-Aldrich Japan Co.,Ltd.)用生理食盐水(日本药典、株式会社大塚制药工场)溶解，对背部皮下进行1次给药。出生后4周龄起用高脂肪饵食(High FatDiet 32(辐射线灭菌、CLEA Japan,Inc.))进行饲养。
被检化合物从出生后5或6周龄起每日口服给药。9或11周龄时在麻醉下使动物死亡，取肝脏并测定湿重。由肝脏的一部分制作石蜡切片或冷冻切片来实施病理组织学检査，测定非酒精性脂肪性肝病活动度积分区域(NAFLD Activity scorearea)。进一步从肝脏的一部分提取RNA，利用定量PCR法测定纤维化的标记基因的表达。结果使用EXSUS或Prism4(GraphPad Software公司制)进行统计学分析。
(试验例7)
人正常肾小球毛细血管内皮细胞毒性抑制试验
将人正常肾小球毛细血管内皮细胞以6000个/孔接种于胶原蛋白包被96孔培养板。培养一天后，将培养基全部吸引去除，在规定的孔中分别加入50μL用基础培养基稀释了的被检物质液。在对照孔中加入含有0.1％DMSO的基础培养基。添加后放回CO2孵化器，静置30分钟。在阴性对照(0％抑制)和被检化合物添加孔中分别添加50μL用基础培养基稀释了的2mM的甲基胺(最终浓度1mM)，在阳性对照(100％抑制)孔中添加50μL基础培养基。放回CO2孵化器培养2天后，在各孔中分别添加10μL的CCK-8。用平板振荡器进行搅拌后，在37℃的平板孵化器中静置约2小时，用酶标仪测定450nm的吸光度。关于被检化合物的细胞毒性抑制作用，根据下述的计算式来算出抑制率。
抑制率＝{[被检化合物吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}/{[阳性对照孔吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}×100
(试验例8)
人正常肝窦毛细血管内皮细胞毒性抑制试验
将人正常肝窦毛细血管内皮细胞以6000个/孔接种于胶原蛋白包被96孔培养板。培养一天后，将培养基全部吸引去除，在规定的孔中分别加入50μL用基础培养基稀释了的被检物质液。在对照孔中加入含有0.1％DMSO的基础培养基。添加后放回CO2孵化器，静置30分钟。在阴性对照(0％抑制)和被检化合物添加孔中分别添加50μL用基础培养基稀释了的2mM的甲基胺(最终浓度1mM)，在阳性对照(100％抑制)孔中添加50μL基础培养基。放回CO2孵化器培养2天后，在各孔中分别添加10μL的CCK-8。用平板振荡器进行搅拌后，在37℃的平板孵化器中静置约2小时，用酶标仪测定450nm的吸光度。关于被检化合物的细胞毒性抑制作用，根据下述的计算式来算出抑制率。
抑制率＝{[被检化合物吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}/{[阳性对照孔吸光度平均值]-[阴性对照孔吸光度平均值]}×100
(试验例9)
大鼠药物代谢动力学(PK)试验(化合物口服给药后的血浆中浓度)
用0.5W/V％甲基纤维素400溶液悬浊制备被检化合物，对7～8周龄(体重180～250g)的SD大鼠进行口服给药。在被检化合物给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8以及24小时后，在麻醉下从颈静脉实施EDTA采血。将所得血液在4℃、6000g下进行3分钟离心处理，得到血浆。在所得血浆中添加乙腈后，用振荡器以750rpm混合3分钟，使用离心机以3700rpm离心分离2分钟，进行除蛋白质处理。按照以下的测定条件对所得的样品进行LC/MS测定。
通过内标法求出各采血时刻的血浆中的化合物浓度，利用梯形法算出AUCall(曲线下面积，Area Under Curve)。
所使用的LC和MS的系统如下。
LC：岛津制作所制CBM30系列
柱：Phenomenex Kinetex C18(50×2.1mm，2.6μm)
柱温：40℃
流速；0.3mL/分钟
流动相A：0.1％甲酸水溶液、流动相B：0.1％甲酸、50％乙腈/甲醇混合液
梯度：0-2分钟：A/B＝90/10～10/90；2-3分钟：A/B＝10/90；3-3.01分钟：A/B＝10/90～90/10
MS：SCIEX制3200
离子化：ESI
模式：Positive
本试验中，本发明的化合物显示出优异的PK，例如，在3mg/kg的给药中，实施例8、15和16的化合物的AUC为1000ng·小时/mL以上，血液中能确认到的代谢物的生成量很少。
(试验例10)
细胞色素P450(CYP)代谢试验
被代谢能测定体系采用如下反应液：在100mmol/L磷酸钾缓冲液(pH7.4)1mL中以最终浓度为各显示浓度的方式混合2mg蛋白/mL的人重组CYP酶3A4、2D6、2C9、2C19、1A2或2C8、作为辅因子的1mg/mL的葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)、0.4单位/mL的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-P-DH)、0.665mg/mL的氯化镁(MgCl2)、1mg/mL的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP+Na)而得的反应液。此处，所使用的人重组CYP酶经由日本农产工业株式会社从Cypex公司(英国)购得。
将上述反应液在37℃下预孵育5分钟，以最终浓度为5μmol/L的方式添加被检化合物，由此开始反应。在代谢反应开始后0、5、10、15、20、30分钟从反应体系取出100μL并添加至300μL的甲醇，由此停止反应。反应结束后在除蛋白等操作之后，供于UV-HPLC分析，实施以下分析。
分析方法
用LabSolution软件(岛津制作所)算出被检化合物的峰面积，使用下式求出被检物质的各培养时刻的残留率(％)。
残留率(％)＝[各培养时刻的峰面积]/[0时刻的峰面积]×100
接着，使用下式求出被检物质的各培养时刻的残留量(nmol/mL)。
残留量(nmol/mL)＝[反应液初始浓度(5nmol/mL)]×残留率/100
最后，用Excel绘制以横轴为反应时间、以纵轴为残留量的图表，在可认为线性的时间范围内算出斜率作为消失速度(nmol/分钟/200pmol-CYP)。
所使用的LC的系统如下。
LC：岛津制作所制LC20HPLC系统
柱：Phenomenex Kinetex C18(100×2.1mm、2.6μm)
柱温：40℃
流速；0.25mL/分钟
流动相A：0.1％甲酸水溶液、流动相B：0.1％甲酸、50％乙腈/甲醇混合液
梯度：0～3分钟：A/B＝90/10；3～11分钟：90/10～5/95；11～15分钟：A/B＝5/95；15～15.1分钟：A/B＝5/95～90/10
测定UV波长；200～350nm
本试验中，本发明的化合物显示出优异的代谢稳定性，例如实施例8、15和16的化合物在所有的CYP中，消失速度均为0.030nmol/分钟/200pmol-CYP以下。
产业上的可利用性
本发明的通式(I)所示的化合物或其药学上允许的盐具有高的VAP-1抑制活性和优异的药物代谢动力学特性，因此对于通过抑制VAP-1来预防、缓和和/或治疗的疾病、典型的是非酒精性脂肪性肝炎等非酒精性脂肪肝病；特应性皮炎、银屑病等炎症性疾病；糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变(尤其是糖尿病黄斑水肿)、糖尿病肾病等糖尿病并发症；动脉粥样硬化等血管疾病；心肌梗塞等心脏病；肥胖等代谢性疾病的处理是有用的。

Claims (23)

1.通式（I）所示的化合物或其药学上允许的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（I）中，X为CR1R2、羰基或下述式（Ia）：
Figure 132911DEST_PATH_IMAGE002
R1和R2彼此独立地为氢原子、卤素原子、羟基、受保护的羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，此处，“取代”是指，被选自由氘原子、卤素原子、羟基和C1-C6烷氧基组成的组中的至少1个取代基取代，
p和q彼此独立地为0~3的整数，其中，p+q为2以上。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、卤素原子、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基，R2为氢原子、卤素原子、或C1-C3烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基或被至少1个氘原子取代的C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，p和q彼此独立地为1~2的整数。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为以下化合物：
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-（甲氧基-d3）氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-（3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基）-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-（2-氟乙氧基）氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-丙氧基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-异丙氧基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-（5-氟-6-{3-[（四氢吡喃-2-基）氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基）苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-（氮杂环丁烷-1-基）-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-氟氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-（3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基）-5-氟吡啶-3-基]-2-氟-苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-甲基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，
甲脒基氨基甲酸3-[6-（3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基）-5-氟吡啶-3-基]-2-氟苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-（5-氟-6-{3-甲基-3-[（四氢吡喃-2-基）氧]氮杂环丁烷-1-基}吡啶-3-基）苄基酯，
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯，或
甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基）吡啶-3-基]苄基酯。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-{5-氟-6-[3-（甲氧基-d3）氮杂环丁烷-1-基]吡啶-3-基}苄基酯。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-羟基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-氟氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基）吡啶-3-基]苄基酯。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其为甲脒基氨基甲酸2-氟-3-[5-氟-6-（2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基）吡啶-3-基]苄基酯。
12.根据权利要求1~11中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为有机酸的盐。
13.根据权利要求1~11中任一项所述的化合物的药学上允许的盐，其中，药学上允许的盐为二羧酸的盐。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1~13中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，以及至少1种药学上可允许的添加剂。
15.权利要求1~13中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或者权利要求14的药物组合物在制造用于通过VAP-1抑制来预防、缓和和/或治疗的疾病的处理的医药中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述的疾病选自非酒精性脂肪肝病、炎症性疾病、糖尿病并发症、血管疾病、心脏病和代谢性疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的炎症性疾病选自特应性皮炎和银屑病。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述的糖尿病并发症选自糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病。
19.根据权利要求16所述的用途，其中所述的糖尿病并发症为糖尿病肾病。
20.根据权利要求16所述的用途，其中所述的血管疾病为动脉粥样硬化。
21.根据权利要求16所述的用途，其中所述的心脏病为心肌梗塞。
22.根据权利要求16所述的用途，其中所述的代谢性疾病为肥胖。
23.根据权利要求16所述的用途，其中所述的非酒精性脂肪肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
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