CN110092807A - 一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法 - Google Patents

一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110092807A
CN110092807A CN201810089336.8A CN201810089336A CN110092807A CN 110092807 A CN110092807 A CN 110092807A CN 201810089336 A CN201810089336 A CN 201810089336A CN 110092807 A CN110092807 A CN 110092807A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azacitidine
technique according
hexamethyldisilazane
reaction
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810089336.8A
Other languages
English (en)
Inventor
潘显道
林菁菁
杜国华
沈珑瑛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Materia Medica of CAMS
Original Assignee
Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Materia Medica of CAMS filed Critical Institute of Materia Medica of CAMS
Priority to CN201810089336.8A priority Critical patent/CN110092807A/zh
Publication of CN110092807A publication Critical patent/CN110092807A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药合成工艺领域，公开了一种阿扎胞苷的合成方法。该方法提高了阿扎胞苷的质量和产物纯度，且反应条件易于控制并降低了生产成本，适合应用于工业化生产。

Description

一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法
技术领域
本发明涉及阿扎胞苷合成工艺，该工艺产品最大特点纯度高、灼烧残渣低，且收率高，尤其适用于工业生产。
背景技术
阿扎胞苷(5-Azacytidine)，化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、5-氮杂胞嘧啶核苷、氮胞苷或氮杂胞苷，具有以下结构式：
阿扎胞苷是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市；是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA(核糖核酸)和DNA(脱氧核糖核酸)通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成。临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。对于急性非淋巴细胞性白血病、乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。
阿扎胞苷在欧、日都享有罕见病用药地位。2009年8月，美国国家癌症综合网络将阿扎胞苷列为中级-2和高危MDS患者的一类(最高级别)推荐治疗药物。2011年2月，英国国家健康与临床研究所做出最终评价结论认为，阿扎胞苷为一种创新性的、可延长生命且性价比高的药物。
目前常见的合成方法有下列文献报道以硅烷化保护的5-氮杂胞嘧啶和四乙酰核糖为原料，通过缩合、脱乙酰基反应制得阿扎胞苷。
[1]Niedballa U,Vorbruggen H.A general synthesis of N-glycosides.V.1,2Synthesis of 5-Azacytidines[J].J Org Chem,1974,39(25):3672-3674.
[2]Vorbruggen H,Niedballa U.5-Azacytidines nucleoside[P].US:3817980,1974-06-18.
[3]Dumitru I,Peter B.Synthesis of 5-azacytidine[P].US:2004186283,2004-09-23.
在已经报道的合成路线中主要存在以下一些问题：1)在缩合步骤使用了四氯化锡作为催化剂，其毒性较大，并且在最后的产物中容易残留金属锡(WO2004082619)；2)硅醚化用苯作溶剂，收率低，大规模生产比较困难(US3350388)；3)使用溴代糖作为反应中间体，由于溴代物往往是差向异构体的混合物，因此导致所得产物的立体选择性不高(J Org Chem,1970,(35):491-495)；4)5-氮杂胞嘧啶硅烷化试剂使用量较多，5-氮杂胞嘧啶与HMDS的摩尔比多达1:3以上(US7038038)；5)中间体1没有过滤纯化，导致偶合反应后处理难以分层，目标产物发生水解杂质多，终产品纯化一次难以符合标准要求；6)四乙酰核糖使用量较多，导致粗品收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种高质量阿扎胞苷的制备方法，该方法可以减少HMDS和四乙酰核糖的使用量，中间体质量易于控制，灼烧残渣低，降低副反应和有关杂质的产生，具有较高的产率和纯度。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种阿扎胞苷的制备方法，包括以下步骤：
1.1在六甲基二硅氮烷和120℃～140℃条件下，5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅氮烷在硫酸铵催化下下反应15-20小时得中间体1；
所述的5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅氮烷摩尔比为1:1.5～2.0。
所述的中间体1通过过滤进行分离，过量的六甲基二硅氮烷通过母液减压蒸馏回收再用。
所述的中间体1熔点不超过138℃。本发明的硅烷化反应结束后过滤分离，用熔点控制中间体1的质量。
1.2在无水二氯甲烷中和室温～50℃条件下，中间体1和四乙酰核糖在三氟甲磺酰三甲基硅酯催化下反应5-24小时得中间体2，将中间体2后处理后继续进行1.3步；
所述的5-氮杂胞嘧啶与四乙酰核糖的摩尔比为1:1.05～1.10。
所述的中间体2后处理为用稀盐酸处理分解硅烷。本发明的偶合反应结束后用低温稀酸处理，可有效除去反应液硅烷。
所述的中间体2后处理温度在0～8℃。
所述的中间体2水分小于2.0％。
1.3在无水甲醇中，中间体2在甲醇钠作用下脱去乙酰基反应3-5小时得到阿扎胞苷粗品；
1.4阿扎胞苷粗品加热溶解在二甲亚砜中，缓慢加入甲醇析出阿扎胞苷精品；所述的阿扎胞苷精品纯度大于99.0％。所述的阿扎胞苷灼烧残渣小于0.1％。
其中，反应结构式中所述的HMDS为六甲基二硅氮烷，TMSOTf为三氟甲磺酰三甲基硅酯。
更进一步，本发明的制备方法中：
1)5-氮杂胞嘧啶具有较差的溶解性，以过量六甲基二硅氮烷(HMDS)作为溶剂，加入催化量的硫酸铵使5-氮杂胞嘧啶硅烷化，过滤后得到中间体1。
2)将中间体1与四乙酰核糖混合溶解在无水二氯甲烷中，加入非金属路易斯酸催化剂(Lewis acid catalyst)三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)常温下反应过夜，酸化或碱化后萃取、干燥、浓缩得到中间体2。
3)将中间体2溶解于无水甲醇中，加入催化量的30％甲醇钠甲醇溶液，随搅拌析出白色产物经过滤收集即得阿扎胞苷粗品。
本发明在中间体1的合成中降低硅烷化反应试剂用量，并通过过滤方法除去过量HMDS，增加中间体1的熔点质量控制，同时有效减少偶合反应过程中后处理的乳化现象；偶合反应后使用稀酸处理能除去反应过程中生成的硅烷和三氟甲磺酸盐。酸处理后有机相颜色更浅且澄清。
有益技术效果
本工艺制备的阿扎胞苷具有如下优势:六甲基二硅氮烷用量少，中间体1易于质量控制，四乙酰核糖用量少，产品纯度高，灼烧残渣低，以5-氮杂胞嘧啶计产品总收率较高。
附图说明
图1阿扎胞苷1H NMR
图2.阿扎胞苷对照品HPLC图
图3.实施例1阿扎胞苷HPLC图
图4.实施例2阿扎胞苷HPLC图
图5.实施例3阿扎胞苷HPLC图
具体实施方式
HMDS：六甲基二硅氮烷
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅酯
DCM：二氯甲烷
DMSO：二甲基亚砜
实施例1
中间体1的制备：在干燥的2L圆底烧瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(224g,2.0mol)、HMDS(646g,4.0mol)和硫酸铵(24g，0.18mol)，开动机械搅拌混合，逐渐升温到145-150℃使其回流，5小时左右体系开始变澄清。继续回流反应15小时后，停止加热，温度降至40-50℃时有大量白色晶体析出，降至室温后抽滤，晶体用50毫升HMDS浸洗，抽干并晾干得到492g中间体1，收率96.0％，mp：136-138℃。
中间体2的制备：取上述方法制备的中间体1(164g，0.64mol)，加入四乙酰核糖(221.3g，0.69mol)，溶解于1250ml无水二氯甲烷中，搅拌均匀后缓慢滴加TMSOTf(195g，0.87mol)，滴加过程中反应体系逐渐变澄清，常温下反应过夜。取70g碳酸钠、56g碳酸氢钠、750g冰与500g纯化水混合搅拌均匀后，将反应液倾入混合物中，剧烈搅拌至不再有气泡产生，分离水相和有机相，水相用250ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用冷的10％碳酸氢钠溶液和冰水洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩后得到255.0g中间体2(蓬松的白色固体)，水分含量1.8％。
阿扎胞苷的制备：将上述中间体2溶解于1200ml无水甲醇中，转移至干燥三口瓶内，机械搅拌下滴加7.92g甲醇钠配成的30％甲醇溶液，滴毕后逐渐有白色固体析出，继续反应3h后过滤，用新鲜的无水甲醇浸泡滤饼，抽干后得到的即为阿扎胞苷粗品93.2g。
将上一步得到的粗品加热溶解在300g DMSO中，将DMSO溶液维持在45℃的状态下分10次加入共1200ml干燥无水甲醇，逐渐有白色粉末状固体析出，保持搅拌一小时，逐渐降至室温，过滤，滤饼用200ml无水甲醇浸泡洗涤，得到的固体在85℃真空干燥8小时，得到阿扎胞苷精品60.1g(收率以5-氮杂胞嘧啶计38.8％)，mp 230°(dec.)，1HNMR(DMSO-d6)：δ8.58(s,1H,Ar-H),7.51(d,2H,J＝10Hz,NH2),5.70(s,1H,OH),5.41(s,1H,OH),5.11(s,1H),5.02(s,1H,OH),4.08(m,1H),4.01(m,1H),3.85(m,1H),3.68(m,1H),3.57(m,1H),2.51(s,1H,OH).
实施例2
中间体1的制备：同实施例1。
中间体2的制备：取上述方法制备的中间体1(164g，0.64mol)，加入四乙酰核糖(221g，0.69mol)，溶解于1200ml无水二氯甲烷中，搅拌均匀后缓慢滴加TMSOTf(195g，0.87mol)，滴加过程中反应体系逐渐变澄清，常温下反应过夜。冷水配置1000ml 0.24N的稀盐酸溶液，加入到反应体系中，随搅拌反应液颜色变浅。反应45min后缓缓加入冰的10％碳酸钠溶液1700ml，搅拌均匀至pH为8-9，静置分离有机相和水相。有机相用冰水洗涤后用无水硫酸钠干燥过夜，浓缩得到中间体2 253g作为蓬松的白色固体，水分含量1.8％。
阿扎胞苷的制备：将上述反应产物，溶解于1200ml无水甲醇中，转移至干燥三口瓶内，机械搅拌下滴加7.92g甲醇钠配成的30％甲醇溶液，滴毕后逐渐有白色固体析出，反应3h后过滤，用干净的无水甲醇浸泡滤饼，抽干后得到的即为阿扎胞苷粗品103g。
将上一步得到的粗品加热溶解在300g DMSO中，保持加热45℃的状态下分10次加入共1200ml干燥无水甲醇，逐渐有白色粉末状固体析出，保持搅拌一小时，逐渐降至室温，过滤，滤饼用200ml无水甲醇浸泡洗涤，得到的固体在85℃真空干燥8小时，得到阿扎胞苷精品46.7g(收率以5-氮杂胞嘧啶计29.9％)。
实施例3(对比实施例)
中间体1的制备：同实施例1。
中间体2的制备：取上述方法制备的中间体1(164g，0.64mol)，加入四乙酰核糖(256g，0.80mol)，溶解于1200ml无水二氯甲烷中，搅拌均匀后缓慢滴加TMSOTf(195g，0.87mol)，滴加过程中反应体系逐渐变澄清，常温下反应过夜。取70g碳酸钠、56g碳酸氢钠、750g冰与500g纯化水混合搅拌均匀后，将反应液倾入混合物中，剧烈搅拌至不再有气泡产生，分离水相和有机相，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用冷的10％碳酸氢钠溶液和冷饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩蒸干后得到白色固体256g作为中间体2。
阿扎胞苷的制备：将上述反应产物，溶解于1200ml无水甲醇中，转移至干燥三口瓶内，机械搅拌下滴加7.92g甲醇钠配成的30％甲醇溶液，滴毕后逐渐有白色固体析出，反应3h后过滤，用干净的无水甲醇浸泡滤饼，抽干后得到的即为阿扎胞苷粗品98g。
将上一步得到的粗品加热溶解在300g DMSO中，保持加热45℃的状态下分10次加入共1200ml干燥无水甲醇，逐渐有蓬松的白色粉末状固体析出，保持搅拌一小时，逐渐降至室温，过滤，滤饼用100ml无水甲醇浸泡洗涤，得到的固体在85℃真空干燥8小时，得到阿扎胞苷精品38.7g(收率以5-氮杂胞嘧啶计24.8％)。
实施例4
中间体1的制备：在干燥的1L圆底烧瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(112g,1.0mol)、HMDS(322g,2.0mol)和硫酸铵(12g，0.091mol)，开动机械搅拌混合，逐渐升温到145-150℃使其回流，5小时左右体系开始变澄清。继续回流反应15小时后，停止加热，冷却至室温有大量白色晶体析出，抽滤，晶体用50毫升HMDS浸洗，抽干并晾干得到243g中间体1，收率95.0％，mp：136-138℃。
中间体2的制备：取上述方法制备的中间体1(243g，0.95mol)，加入四乙酰核糖(374g，1.18mol)，溶解于1200ml无水二氯甲烷中，搅拌均匀后缓慢滴加TMSOTf(222g，1.0mol)，滴加过程中反应体系逐渐变澄清，常温下反应过夜。取100g碳酸钠、100g碳酸氢钠、500g冰与800g纯化水混合搅拌均匀后，将反应液倾入混合物中，剧烈搅拌至不再有气泡产生，分离水相和有机相，水相用150ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用冷的10％碳酸氢钠溶液和纯化水洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩蒸干后得到白色固体，水分含量1.9％。
阿扎胞苷的制备：将上述反应产物，溶解于1200ml无水甲醇中，转移至2L干燥三口瓶内，机械搅拌下滴加10.8g甲醇钠配成的30％甲醇溶液，滴毕后逐渐有白色固体析出，反应3h后过滤，用干净的无水甲醇浸泡滤饼，抽干后得到的即为阿扎胞苷粗品102g。
将上一步得到的粗品加热溶解在300g DMSO中，保持加热45℃的状态下分10次加入共2000ml干燥无水甲醇，逐渐有蓬松的白色粉末状固体析出，保持搅拌一小时，逐渐降至室温，过滤，滤饼用100ml无水甲醇浸泡洗涤，得到的固体在85℃真空干燥8小时，得到阿扎胞苷精品68g。(收率以5-氮杂胞嘧啶总计27.8％)。
实施例5(放大制备)
中间体1的制备：在干燥的2L三口烧瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(224g,2.0mol)、HMDS(600g,3.7mol)和硫酸铵(24g，0.18mol)，开动机械搅拌混合，逐渐升温到145-150℃使其回流，5小时左右体系开始变澄清。继续回流反应15小时后，停止加热，冷却至室温有大量白色晶体析出，抽滤，晶体用50毫升HMDS浸洗，抽干并晾干得到492g中间体1，收率96.1％，mp：136-138℃。
中间体2的制备：取上述方法制备的中间体1(485g，1.92mol)，加入四乙酰核糖(636g，2.0mol)，溶解于2400ml无水二氯甲烷中，搅拌均匀后缓慢滴加TMSOTf(466g，2.1mol)，滴加过程中反应体系逐渐变澄清，常温下反应过夜。取200g碳酸钠、200g碳酸氢钠、1000g冰与1600g纯化水混合搅拌均匀后，将反应液倾入混合物中，剧烈搅拌至不再有气泡产生，分离水相和有机相，水相用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相并用冷的10％碳酸氢钠溶液和纯化水洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜。浓缩蒸干后得到白色固体，水分含量1.9％。
阿扎胞苷的制备：将上一步白色固体，溶解于2400ml无水甲醇中，转移至5L干燥三口瓶内，机械搅拌下滴加22g甲醇钠配成的30％甲醇溶液，滴毕后逐渐有白色固体析出，室温搅拌反应3h后过滤，用无水甲醇浸泡滤饼，抽干后得到的即为阿扎胞苷粗品208g。
将上一步得到的粗品加热溶解在600g DMSO中，趁热滤入5L的三口瓶中，维持溶液45℃的状态下分10次加入共4000ml干燥无水甲醇，逐渐有蓬松的白色粉末状固体析出，保温搅拌1小时，逐渐降至室温，过滤，滤饼用300ml无水甲醇浸泡洗涤两次，得到的固体在85℃真空干燥，得到阿扎胞苷精品186g。(总收率以5-氮杂胞嘧啶计38.1％)。
实施例6色谱分析方法
阿扎胞苷含量和有关物质采用HPLC法测定，用Zorbax Bonus L60色谱柱，填料粒径5μm，规格250×4.6mm，以1.54g/L的乙酸铵水溶液与乙腈为流动相进行梯度洗脱，流速1.0ml/min,柱温为10℃,量取5μl 0.8mg/ml阿扎胞苷的二甲亚砜溶液标准品和供试品进行检测，检测波长242nm，洗脱时间82min，计算出供试品的含量。实施例3中，如果中间体2后处理用氯化钠饱和溶液洗涤，灼烧残渣就超标。
表1.不同反应情况下阿扎胞苷质量比较
含量 旋光度 灼烧残渣 水分
实施例1 100.09％ +7.3° 0.06％ 0.098％
实施例2 98.69％ +6.8° 0.06％ 0.15％
实施例3 98.63％ +6.5° 0.56％ 0.15％
实施例4 98.20％ +6.9° 0.08％ 0.16％
实施例5 99.20％ +7.1° 0.06％ 0.09％
USP标准 98.0％～102.0％ +6～+10° ≤0.10％ ≤0.40％

Claims (10)

1.一种制备阿扎胞苷的工艺，其特征在于，通过下述步骤合成:
1.1在六甲基二硅氮烷和120℃～140℃条件下，5-氮杂胞嘧啶和六甲基二硅氮烷在硫酸铵催化下下反应15-20小时得中间体1；
1.2在无水二氯甲烷中和室温～50℃条件下，中间体1和四乙酰核糖在三氟甲磺酰三甲基硅酯催化下反应5-24小时得中间体2，将中间体2后处理后继续进行1.3步；
1.3在无水甲醇中，中间体2在甲醇钠作用下脱去乙酰基反应3-5小时得到阿扎胞苷粗品；
1.4阿扎胞苷粗品加热溶解在二甲亚砜中，缓慢加入甲醇析出阿扎胞苷精品；
其中，反应结构式中所述的HMDS为六甲基二硅氮烷，TMSOTf为三氟甲磺酰三甲基硅酯。
2.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的5-氮杂胞嘧啶与六甲基二硅氮烷摩尔比为1:1.5～2.0。
3.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的中间体1通过过滤进行分离，过量的六甲基二硅氮烷通过母液减压蒸馏回收再用。
4.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的中间体1熔点不超过138℃。
5.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的5-氮杂胞嘧啶与四乙酰核糖的摩尔比为1:1.05～1.10。
6.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的中间体2后处理为用稀盐酸处理分解硅烷。
7.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的中间体2后处理温度在0～8℃。
8.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的中间体2水分小于2.0％。
9.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的阿扎胞苷精品纯度大于99.0％。
10.根据权利要求1的工艺，其特征在于，所述的阿扎胞苷灼烧残渣小于0.1％。
CN201810089336.8A 2018-01-30 2018-01-30 一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法 Pending CN110092807A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810089336.8A CN110092807A (zh) 2018-01-30 2018-01-30 一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810089336.8A CN110092807A (zh) 2018-01-30 2018-01-30 一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110092807A true CN110092807A (zh) 2019-08-06

Family

ID=67442281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810089336.8A Pending CN110092807A (zh) 2018-01-30 2018-01-30 一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110092807A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010014883A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Azacitidine process and polymorphs
CN101974051A (zh) * 2010-10-08 2011-02-16 重庆泰濠制药有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
CN102702292A (zh) * 2012-05-20 2012-10-03 湖州展望药业有限公司 一种阿扎胞苷的制备方法
CN103524584A (zh) * 2012-07-05 2014-01-22 天津九海医药科技有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
CN103619864A (zh) * 2011-03-31 2014-03-05 细胞基因国际有限公司 5-氮杂胞苷的合成
CN107501247A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 安徽贝克联合制药有限公司 一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010014883A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Azacitidine process and polymorphs
CN101974051A (zh) * 2010-10-08 2011-02-16 重庆泰濠制药有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
CN103619864A (zh) * 2011-03-31 2014-03-05 细胞基因国际有限公司 5-氮杂胞苷的合成
CN102702292A (zh) * 2012-05-20 2012-10-03 湖州展望药业有限公司 一种阿扎胞苷的制备方法
CN103524584A (zh) * 2012-07-05 2014-01-22 天津九海医药科技有限公司 一种阿扎胞苷的合成方法
CN107501247A (zh) * 2016-06-14 2017-12-22 安徽贝克联合制药有限公司 一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郭建锋，等: "阿扎胞苷的合成工艺研究", 《现代药物与临床》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4247544A (en) C-5 Substituted uracil nucleosides
CN102206240B (zh) 用于合成阿扎胞苷和地西他滨的工艺
CN101495495A (zh) 取代螺缩酮衍生物、及其作为糖尿病治疗药的应用
CN113278040B (zh) 5’-异丁酰基-n4-羟基胞苷的制备方法
CN101497639B (zh) 一种地西他滨的制备方法
CN104327138B (zh) Psi‑7977中间体化合物的制备方法
CN102417491A (zh) 以10-去乙酰基-巴卡丁iii为原料制备卡巴他赛的方法
CN107236016B (zh) 一种含1,2,3-三氮唑的甾体嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用
CN101555267A (zh) 一种核苷酸类似物克罗拉滨的合成方法
CN101857617A (zh) 喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用
CN110092807A (zh) 一种高纯、低灼烧残渣的制备阿扎胞苷的方法
CN115181147B (zh) C4′-三氟甲硫基修饰核苷和c4′-三氟甲硫基修饰核酸的制备方法
CN101525362B (zh) 5’-脱氧-2’,3’-二乙酰-5-氟胞苷的制备方法
CN102659856A (zh) 1-O-乙酰基-2，3，5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖的制备工艺
CN106336443B (zh) 一类核苷类化合物的合成方法
CN102617677A (zh) 一种制备2-脱氧-2,2-盐酸二氟脱氧胞苷的方法
CN100412083C (zh) 一组六元碳环核苷类似物及其合成方法和在抗病毒方面的应用
CN103232512B (zh) 一种制备β-富集的地西他滨前体的方法
CN102127134B (zh) 一种利巴韦林化合物及其方法
CN1159331C (zh) 制备2′,3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷的新方法
CN106317147B (zh) 核苷类化合物及其制备方法
CN111377982B (zh) 一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法
CN116375779A (zh) 一种2’-脱氧核糖核苷立体选择性合成的方法
CN112209977B (zh) 一种地西他滨中间体化合物ⅵ
CN111377986B (zh) 一种地西他滨中间体纯化的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190806

RJ01 Rejection of invention patent application after publication