CN110087642A - 偏头痛的预防和治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物。所述化合物选自β‑羟基丁酸(βHB)或其药学上可接受的盐、乙酰乙酸(AcAc)或其药学上可接受的盐、βHB或AcAc的代谢前体1,3‑丁二醇，以及包含乙酰乙酰基片段或3‑羟基丁酸酯片段的化合物。本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含βHB、AcAc，或它们的药学上可接受的盐。

Description

偏头痛的预防和治疗
本发明涉及Dβ-羟基丁(βHB)酸或其代谢前体用于预防或治疗偏头痛或偏头痛症状的用途。
背景技术
偏头痛
偏头痛是一种复杂的、遗传异质性的、常见的且使人衰弱的神经系统疾病，其影响了大约15％的世界人口。偏头痛在生命中最有生产力的几年中发病率最高，不仅造成了很大的痛苦，而且还给社会带来了巨大的代价：仅在欧洲每年就有约185亿欧元。偏头痛的特征是持续4-72小时之间的反复发作的中度至重度，通常是搏动和单侧的头痛发作，这种发作因任何形式的身体活动而加重并伴有畏光、声音恐怖或嗅觉恐怖、恶心或这些的组合。偏头痛是一种非常异质性的疾病，基于先兆的存在(有先兆的偏头痛(MA))或不存在(无先兆的偏头痛(MO))而分为两个主要亚组，先兆是短暂且可逆的视觉、感觉或运动障碍阶段，通常发生在三分之一偏头痛患者发作前一小时。偏头痛不仅仅是头痛(发作)阶段，因为其通常伴有在头痛之前的前兆阶段期间长达12小时的神经症状，并且伴有在偏头痛之后并可持续数小时或数天的头痛后期阶段期间的神经症状。迄今为止，主要的偏头痛致病机制仍然很大程度上未知。
偏头痛疗法
目前的偏头痛治疗选项有限，并且所述选项的作用机制也尚不完全清楚。虽然预防性偏头痛治疗的主要目标包括降低头痛频率和恢复功能，但额外的重要目标可能是预防向慢性偏头痛的进展。迄今为止被许可的预防性剂(诸如β-受体阻滞剂、抗惊厥药或抗抑郁药)都不是偏头痛特异性的，并且大多数都与显著的——通常无法忍受的——副作用有关。此外，它们的偏头痛预防性质至多为中等的(偏头痛频率平均降低<25％)。因此，对于开发替代性抗偏头痛疗法存在巨大的医学需求。本发明的目的是提供用于治疗偏头痛的新型治疗剂，该新型治疗剂显示出改善的效率和减少的副作用。
生酮饮食/KB的内源性升高和葡萄糖的减少
生酮饮食(KD)是约100年前在观察到长期禁食具有抗惊厥特性后开发的。由于其高脂肪、低碳水化合物和蛋白质含量，生酮饮食可以模拟饥饿的代谢效应。KD已被证明是治疗难治性癫痫时的有效替代方案，虽然其机制仍然知之甚少，但有关于其广泛的神经保护机制及其在多种神经系统疾病状态(例如代谢缺陷(诸如线粒体病)、神经退行性疾病(诸如帕金森氏病和阿尔茨海默病(AD))、创伤和缺血、发作性睡病，以及可能甚至抑郁或自闭症)中的潜在用途有越来越多实验证据。然而，关于酮症的益处的临床证据仍主要局限于难治性癫痫。在此，经由KD实现的升高的KB水平已被证明在很长一段时间(长达数年)内被良好耐受。然而，严格的KD不太可能为许多患者群体提供可行的长期解决方案，因为其可能难以在不固定环境中实现并且患者依从性可能有限。
外源性KB
无论膳食碳水化合物和蛋白质摄入量如何，都诱导轻度至中度营养酮症状态的替代手段是膳食补充外源性生酮物质，诸如中链甘油三酯(MCT)、生酮氨基酸、βHB或AcAc补充剂，以及最近的酮酸酯(keto esters)(βHB和/或AcAc彼此酯化)。膳食补充KB本身不需要限制碳水化合物和蛋白质，因此提高了依从可能性，特别是因为碳水化合物饮食在大多数文化中是常见的。
与KD本身相比，KB补充的治疗功效迄今为止还不太确定。使用MCT的人体研究表明，这些物质是安全的，但较高的治疗剂量由于强烈的胃肠不适而不能被良好耐受。酮酯(ketone esters)具有以下问题：味道非常难闻，并且虽然可以达到高血酮浓度，但大多数研究都是对强饲动物进行的。直接施用生酮酸是潜在危险的，因为在胃肠道中快速吸收后可能发生酸中毒。
基于上述现有技术水平，本发明的目的是通过以安全的方式外源性地提高血液KB水平来提供新的偏头痛治疗选项，该新的偏头痛治疗选项具有改善的适口性和减少的肠胃不适，从而增加患者依从性。该目的通过本发明的权利要求得以实现。
发明描述
术语和定义
在本说明书的上下文中，“KB”是指酮体。酮体是内源性代谢物，其是由肝脏在饥饿、禁食、葡萄糖剥夺或热量限制时从脂肪组织释放的脂肪酸产生的。其可被身体的大多数组织用作葡萄糖的替代性能量底物，最显著的是脑，脑无法代谢除了葡萄糖和KB之外的任何其他能量底物。内源性KB包括β-羟基丁酸酯(βHB；也称为3β-羟基丁酸酯)和乙酰乙酸(acetoacetate；AcAc)。有一些天然的外源性物质也是生酮的，诸如中链甘油三酯(MCT)。最近，已有其他外源性生酮物质变得可用，诸如βHB矿物盐或酮酸酯。
在本说明书的上下文中，术语“生酮氨基酸”是指可以降解为酮体前体乙酰-CoA的氨基酸。亮氨酸和赖氨酸是仅生酮的生酮氨基酸。异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸是还生成葡萄糖的生酮氨基酸。
在本说明书的上下文中，“βHB”是指β-羟基丁酸(beta-hydroxybutyric acid)或β-羟基丁酸酯(beta-hydroxybutyrate)，CAS号为300-85-6。
在本说明书的上下文中，“D-βHB”是指βHB的D对映体。
在本说明书的上下文中，“AcAc”是指乙酰乙酸，CAS号为541-50-4。
在本说明书的上下文中，“LL”是指L-亮氨酸。
在本说明书的上下文中，“LY”是指L-赖氨酸。
在本说明书的上下文中，术语“生酮饮食(KD)”是指具有高脂肪含量、低碳水化合物含量和中等蛋白质含量的饮食。
在本说明书的上下文中，术语“轻度至中度营养酮症”是指通过合适的营养物实现的0.4-4mmol/l的血液酮体浓度。
在本说明书的上下文中，术语“甘油三酯”是指衍生自甘油(CAS号为56-81-5)和三种脂肪酸的酯。
在本说明书的上下文中，术语“脂肪酸”是指包含4至28个碳原子的链的脂族一元羧酸。所述链可以是饱和的或不饱和的。术语“游离脂肪酸”是指不与其它分子例如甘油结合的脂肪酸。
在本说明书的上下文中，术语“中链脂肪酸(MCFA)”是指包含6至12个碳原子的链的脂族一元羧酸。所述链是饱和的。
在本说明书的上下文中，术语“中链甘油三酯(MCT)”是指衍生自甘油(CAS号为56-81-5)和三种MCFA的酯。
在本说明书的上下文中，“三醋精”是指1,2,3-三乙酰氧基丙烷，CAS号为102-76-1。
发明详述
根据第一方面，本发明提供了一种用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物。所述化合物选自
a.β-羟基丁酸(βHB)，
b.乙酰乙酸(AcAc)，
c.βHB或AcAc的代谢前体，
d.包含乙酰乙酰基片段或3-羟基丁酸酯片段的化合物。
代谢前体选自1,3-丁二醇(CAS号为107 88 0)和三醋精(CAS号为102-76-1)。
包含乙酰乙酰基片段或3-羟基丁酸酯片段的化合物由式(Ia)至(Ve)中的任一者描述
式(Ia)指定3-羟基丁基3-羟基丁酸酯。
式(Ib)指定(3-羟基-1-甲基-丙基)-3-羟基丁酸酯。
式(Ic)指定3-(3-羟基丁酰氧基)丁基3-羟基丁酸酯。
式(II)指定3-(3-羟基丁酰氧基)丁酸。
式(IIIa)指定3-羟基丁基3-氧代丁酸酯。
式(IIIb)指定(3-羟基-1-甲基-丙基)3-氧代丁酸酯。
式(IIIc)指定3-(3-氧代丁酰氧基)丁基3-氧代丁酸酯。
式(IV)指定3-(3-氧代丁酰氧基)丁酸。
式(Va)指定2,3-二羟基丙基3-氧代丁酸酯。
式(Vb)指定[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]3-氧代丁酸酯。
式(Vc)指定[2-羟基-3-(3-氧代丁酰氧基)丙基]-3-氧代丁酸酯。
式(Vd)指定[3-羟基-2-(3-氧代丁酰氧基)丙基]-3-氧代丁酸酯。
式(Ve)表示2,3-双(3-氧代丁酰氧基)丙基3-氧代丁酸酯。
βHB、AcAc、βHB或AcAc的代谢前体和包含乙酰乙酰基片段或3-羟基丁酸酯片段的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。
在某些实施方式中，所述化合物是βHB的药学上可接受的酯。
在某些实施方式中，所述化合物是AcAc的药学上可接受的酯。
在某些实施方式中，D-βHB的代谢前体是使用D-βHB合成的酯化分子。
在某些实施方式中，化合物是βHB或AcAc与一元醇、二元醇或三元醇的酯。
在某些实施方式中，化合物是βHB的药学上可接受的酰胺。
在某些实施方式中，化合物是AcAc的药学上可接受的酰胺。
在某些实施方式中，化合物选自βHB、AcAc，或它们的药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，化合物选自βHB、βHB的代谢前体和包含3-羟基丁酸酯片段的化合物，以及所述化合物的药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述化合物是βHB或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述化合物是D-βHB或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，D-βHB以也供应AcAc的形式施用。在某些实施方式中，D-βHB作为代谢前体施用，其当施用于人体或动物体时，例如被肝脏代谢，以产生D-βHB和AcAc，优选以生理比率产生D-βHB和AcAc。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐，特别是与生酮氨基酸和矿物混合物组合，提供了改善化合物的适口性的方式。
在某些实施方式中，药学上可接受的盐选自钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，该药学上可接受的盐可能与其他生酮物质结合。盐也可以是更复杂的药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，药学上可接受的盐是上述盐中的几种的组合。为了避免一些产品(例如纯钠盐)的不良后果，优选使用几种矿物盐的组合或赖氨酸盐与几种矿物盐的组合。通过增加不同矿物盐的数目，可以增加总耐受剂量。
在某些实施方式中，盐的组合包含赖氨酸盐和钙盐、钾盐、镁盐和钠盐的混合物。在某些实施方式中，盐的组合包含赖氨酸盐和钙盐、钾盐、镁盐或钠盐的混合物。在某些实施方式中，盐的组合包含赖氨酸盐、钙盐、钾盐和/或镁盐和/或钠盐。
在某些实施方式中，盐的组合是赖氨酸盐和矿物盐的组合。在某些实施方式中，盐的组合是赖氨酸盐、钙盐和钠盐的组合。
在某些实施方式中，盐的组合是钙盐和钠盐的组合。
盐可含有异构体D-βHB或外消旋DL-βHB。
化合物可以单独提供或与其它生酮物质组合提供。
在某些实施方式中，提供该化合物用于
(i)降低偏头痛发作频率；
(ii)降低偏头痛发作的严重程度；
(iii)减少与偏头痛相关的任何神经系统症状，诸如声音恐怖、畏光和/或嗅觉恐怖，视觉、感觉或运动障碍，异常性疼痛(allodynia)；
(iv)减少已知伴随偏头痛发作、在偏头痛发作之前或之后的任何其他特征，诸如疲劳、恶心、认知障碍、疲倦、极度饥饿或口渴、肌肉酸痛、性欲减退、抑郁、躁狂、情绪波动；
(v)逆转、延缓或预防与偏头痛相关的结构或功能性神经细胞损伤，诸如白质病变或功能连接紊乱；
(vi)预防、延缓或逆转急性偏头痛向慢性偏头痛转变。
在某些实施方式中，治疗或预防具有以下效果：降低偏头痛发作频率；降低偏头痛发作的严重程度；降低偏头痛症状的严重程度；预防疾病进展和/或预防疾病慢性化。
在某些实施方式中，偏头痛的症状包括以下症状中的至少两种：中度至强的主要单侧性头痛(predominantly unilateral headache)，光、噪音和/或嗅觉敏感，恶心或呕吐，面部疼痛，眼睛酸痛，平衡紊乱，找字困难(word finding difficulties)，其他神经系统症状，诸如感觉或运动障碍，异常性疼痛，或已知伴随偏头痛发作、在偏头痛发作之前或之后的任何其他特征，诸如疲劳，恶心，认知障碍，疲倦，极度饥饿或口渴，性欲减退，抑郁，躁狂，情绪波动，以及大脑结构和功能的变化，诸如白质病变或功能连接紊乱。
在某些实施方式中，在偏头痛发作的症状，特别是前一段中所述的症状出现之前施用所述化合物。
在某些实施方式中，待施用的日剂量为0.05g/kg体重至1g/kg体重(＝3.5-70g/70kg)。在某些实施方式中，待施用的日剂量为0.1g/kg体重至0.7g/kg体重(＝7-49g/70kg)。在某些实施方式中，待施用的日剂量为0.2g/kg体重至0.4g/kg体重(＝14-28g/70kg)。
在某些实施方式中，待施用的日剂量为3.5g至70g。在某些实施方式中，待施用的日剂量为5g至50g。在某些实施方式中，待施用的日剂量为10g至40g。在某些实施方式中，待施用的日剂量为10g至40g。
在某些实施方式中，待施用的日剂量为10g。在某些实施方式中，待施用的日剂量为20g。
发明人已经检查了各种生酮物质如LL、LY、外消旋和D-βHB对血液KB水平(药代动力学)、耐受性和偏头痛发作频率的影响。由于已知的耐受性和适口性问题，未使用MCT。
LL，而不是LY显示出导致血液βHB在约4小时期间非常小的升高(至多0.35mmol/l)。生酮氨基酸不被良好耐受，患者不可能每天摄入26g氨基酸。苦味进一步促进了该问题。
相比之下，βHB被良好耐受，对血液KB水平有强影响。
令人惊讶的是，与外消旋形式相比，D-βHB异构体导致血液βHB水平升高超过三倍(高达1.94mmol/l)。水平保持升高持续超过4小时。此外，与使用外消旋混合物时观察到的一样，没有伴随的血糖下降。参与者报告，味道得到改善(恶臭减少)并且观察到更少的胃肠道副作用，即使摄入2个月也如此。功效数据表明，令人惊讶的是，每天少至10g的D-βHB可比得上40g外消旋混合物的功效，其中使用10g D-βHB时平均偏头痛天数减少68.5％，相比之下使用40g外消旋βHB时减少72％。
远低于在KD或禁食期间由肝脏产生的KB量的外源KB(20g而不是约150g)被发现具有偏头痛预防效果。外消旋βHB盐导致βHB血液水平升高为LL的约两倍(高达0.62mmol/l)，但半衰期非常短，2小时后水平回落至基线。此外，观察到血糖水平的大幅下降。外消旋βHB的耐受性和适口性是成问题的，特别是胃肠道不适和恶心。发现每天20克将平均偏头痛日频率降低51％。该降低范围为25-80％。尽管功效相当好，但5名患者中只有2名患者继续服用外消旋βHB盐。增加剂量的40g外消旋βHB导致偏头痛日进一步减少72％。然而，这种增加的剂量加剧了副作用。
在某些实施方式中，将日剂量分成一至六个剂量。在某些实施方式中，将日剂量分成两个剂量。在某些实施方式中，日剂量分成三个剂量。
在某些实施方式中，日剂量要在至少一个月的时间段期间施用。在某些实施方式中，日剂量要在至少6个月的时间段期间施用。在某些实施方式中，日剂量要在至少一年的时间段期间施用。在某些实施方式中，日剂量要在2年的时间段期间施用。
在某些实施方式中，向受试者施用所述化合物导致血液酮体(KB)水平升高至0.3mM至6mM。在某些实施方式中，向受试者施用所述化合物导致血液酮体(KB)水平升高至0.4mM至4mM。在某些实施方式中，向受试者施用所述化合物导致血液酮体(KB)水平升高至1mM至4mM。
根据本发明的第二方面，提供一种药物组合物以用于治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状，该药物组合物包含根据本发明第一方面的化合物。药物组合物可以是药剂或营养助剂。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物是制剂或剂型。在某些实施方式中，剂型是粉末剂、片剂、气体剂或溶液剂。
为了掩盖赖氨酸的潜在苦味，药物组合物可包含甜叶菊和/或其他人造甜味剂(糖精、安赛蜜、三氯蔗糖(suclarose))、薄荷醇、柑橘、浆果或其他香料。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物是组合药剂，该组合药剂还包含选自由亮氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸组成的组的氨基酸。组合药剂的组分可以同时施用或相继施用。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物中根据本发明第一方面的化合物的含量为至少25％(w/w)。在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物中根据本发明第一方面的化合物的含量为至少35％(w/w)。在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物中根据本发明第一方面的化合物的含量为50％(w/w)至100％(w/w)。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物要施用于被诊断患有偏头痛的受试者，所述受试者每月遭受1至31天偏头痛日。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物要在偏头痛发作的症状出现之前施用。
在本发明该方面的某些实施方式中，包含在药物组合物中的所述化合物的待施用日剂量为0.05g/kg体重至1g/kg体重，优选0.1g/kg体重至0.7g/kg体重，更优选0.2g/kg体重至0.4g/kg体重(取决于疾病严重程度)。
在本发明该方面的某些实施方式中，将日剂量分成一至六个剂量，特别地两个剂量或三个剂量。
在本发明该方面的某些实施方式中，日剂量要在至少一个月，优选至少6个月，最优选超过2年的时间段期间施用。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物被配制用于经口施用。在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物被配制用于肠胃外施用。在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物被配制用于任何其他形式的常规施用。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物被配制为粉末以用于经口施用。在摄入之前将粉末溶解在水中。
在本发明该方面的某些实施方式中，药物组合物是饮品。
在本发明该方面的某些实施方式中，向受试者施用所述药物组合物导致血液酮体(KB)水平升高至0.3mM至6mM，特别地至0.4mM至4mM，更特别地至1mM至4mM。
发明人的结果表明，每个患者每天需要5g至70g的KB，特别地5g至40g的βHB，更特别地10g至20g的βHB来实现此。偏头痛自由(migraine freedom)的必要升高取决于疾病严重程度(即每月偏头痛天数)。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据本发明的第一方面的化合物或根据本发明的第二方面的药物组合物。
在某些实施方式中，有需要的受试者每月遭受1至31天偏头痛日。
在某些实施方式中，有需要的受试者显示出以下偏头痛症状中的至少两种的表现：中度至强的主要单侧性头痛，光、噪音和/或嗅觉敏感，恶心或呕吐，面部疼痛，眼睛酸痛，平衡紊乱，找字困难，其他神经系统症状，诸如感觉或运动障碍，异常性疼痛，或已知伴随偏头痛发作、在偏头痛发作之前或之后的任何其他特征，诸如疲劳，恶心，认知障碍，疲倦，极度饥饿或口渴，性欲减退，抑郁，躁狂，情绪波动，以及大脑结构和功能的变化，诸如白质病变或功能连接紊乱。
只要将单个可分离特征的替代物在本文中作为“实施方式”列出，应理解这些替代物可以自由组合以形成本文公开的本发明的独立实施方式。
本发明通过以下实施例和附图进一步说明，由以下实施例和附图可以得出另外的实施方式和优点。这些实施例旨在说明本发明，而非限制其范围。
附图说明
图1示出了2名偏头痛患者饭前服用13g L-亮氨酸(LL)的药代动力学(灰色)与10gβHB的药代动力学(黑色)的比较。描述了2名偏头痛患者分别摄入13g LL(灰色)和10gβHB(黑色)之前(基线＝0h)和之后(0.5h、1h、2h、3h、4h)的βHB血液浓度(以mmol/l计)(y轴)。物质以溶于水中的粉末形式空腹给予。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图2示出了5名偏头痛患者饭前服用10g外消旋β-羟基丁酸酯(βHB)的药代动力学及其对葡萄糖水平的影响。(A)描述了5名偏头痛患者摄入10gβHB之前(基线＝0h)和之后(0.5h、1h、2h、3h、4h)的βHB血液水平(以mmol/l计)(y轴)。βHB以溶于水中的粉末状钠-钙-盐形式空腹给予。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。(B)5名偏头痛患者饭前摄入10gβHB之前(基线值＝0h)和之后的血糖水平(以mmol/l计)(y轴)。从1小时以后的血糖升高对应于在摄入βHB后1小时处的混合食物早餐摄入(由箭头指示的食物摄入)，给予该混合食物早餐是为了防止潜在的低血糖。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血糖浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图3示出了每日20gβHB对偏头痛天数的影响。一组4名中高频偏头痛患者(6-22天偏头痛日/月)在基线(黑色)处的平均偏头痛天数(y轴)，以及用每天20gβHB(灰色)干预4周后的偏头痛天数减少。与平均值相似，基线中位数为18天偏头痛日，并且干预后为7天偏头痛日。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图4A示出了20gβHB或40gβHB对偏头痛天数的剂量依赖性效应。2名慢性偏头痛患者(20或22天偏头痛日/月)在基线(黑色)处的平均偏头痛天数(y轴)，以及用20gβHB(灰色)和40gβHB(白点散点)干预4周后的偏头痛天数减少。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图4B示出了每日0g、20g和40gβHB的剂量反应曲线(偏头痛天数相对于基线的减少百分比)。2名慢性偏头痛患者(20或22天偏头痛日/月)在每日0gβHB(0g)4周后、每日20gβHB(20g)4周后和每日40gβHB(40g)4周后，偏头痛天数相对于基线的减少百分比(y轴)。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图5示出了5名参与者饭前服用10g D-β-羟基丁酸酯(βHB)的药代动力学，及其对葡萄糖水平的影响。(A)描述了在10gβHB摄入之前(基线＝0h)和之后(0.5h、1h、2h、3h，4h)的βHB血液水平(以mmol/l计)(y轴)。将D-βHB以溶于水中的粉末状混合矿物盐和赖氨酸盐形式空腹给予。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。(B)饭前摄入10gβHB之前(基线值＝0h)和之后的血糖水平(以mmol/l计)(y轴)。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血糖浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图6示出了摄入10g外消旋βHB(黑色)或D-βHB(灰色)之前(基线值＝0h)和之后，一次剂量的10g外消旋β-羟基丁酸酯(βHB)或10g D-βHB对血糖水平(以mmol/l计；y轴)的影响的比较。在外消旋βHB的情况下，从1小时以后血糖的升高对应于摄入βHB后1小时处的混合食物早餐摄入(由箭头指示的食物摄入)，给予该混合食物早餐是为了防止潜在的低血糖。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血糖浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图7示出了5名参与者饭前服用10g外消旋DL-β-羟基丁酸酯(βHB)(黑色)和10g D-βHB(灰色)在基线时的药代动力学比较。描述了在10gβHB摄入之前(基线＝0h)和之后(0.5h、1h、2h、3h，4h)的βHB血液水平(以mmol/l计)(y轴)。将外消旋βHB以粉末状钠-钙-盐形式给予，将D-βHB以粉末状混合矿物盐和赖氨酸盐形式给予，这两种形式均溶解于水中空腹给予。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。误差棒描绘了平均值的标准误差(SEM)。
图8示出了每天10g外消旋βHB相对于每天10g D-βHB对偏头痛频率的影响。2名高频偏头痛患者(17和10天偏头痛日/月)在基线(白色)处的平均偏头痛天数(y轴)，以及用10g外消旋βHB(灰色)相对于10g D-βHB(黑色)干预8周后的每月平均偏头痛天数减少。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带来测量血液βHB浓度。
实施例
1.预试验
包括根据国际头痛学会分类(International Headache SocietyClassification)第3版由经验丰富的神经科医生诊断患有中高频或慢性偏头痛的患者。如果患者有任何重大的其他神经、精神或医学疾病，则将患者排除。要求在过去的3个月中最少有平均6天偏头痛日/月。将十名偏头痛患者(年龄范围：25-61岁，1名男性，发作频率范围：6-24天偏头痛日/月)包括在预备试验中并随机分配到四种条件：1)L-亮氨酸(LL)，2)L-赖氨酸(LY)，3)外消旋βHB，4)D-βHB。
1.1.4名偏头痛患者中13g L-亮氨酸和13g L-赖氨酸的初步药代动力学
L-亮氨酸(LL)和L-赖氨酸(LY)是两种完全生酮的氨基酸。通过各种步骤，未使用的生酮氨基酸(即亮氨酸或赖氨酸)被代谢成KB。虽然这是通常已知的，但据我们所知，没有此类生酮氨基酸在提高血液βHB水平的程度和时间范围方面的数据。对于药代动力学，指导四名偏头痛患者空腹摄取13g LL或13g LY。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带在以下5个时间点处测量血液βHB和葡萄糖浓度：1)基线(刚好在摄取之前)，2)摄取后0.5h，3)摄取后1h，4)摄取后2h，5)摄取后3h，和6)摄取后4h。13g大致对应于与10gβHB相同的颗粒数(mmol)。βHB的最高平均浓度在2h和3h后发现(平均值＝0.35mmol/l；SEM＝0.05)，并且剩余的水平在4小时期间保持升高(参见图1)。使用LY时，根本无法测量到血液βHB升高。
L-亮氨酸(3名患者)和L-赖氨酸(2名患者)干预的初步结果：
总结了过去3个月中每月的偏头痛发作频率，并将平均值用于基线比较。指导患者以每日两次剂量(早餐前一小时和晚餐前一小时)服用26g LL或26g LY，持续4周。指导患者在此时段持续期间避免对药剂或饮食习惯进行任何改变。主要结果度量是偏头痛天数相对于基线的变化。使用移动应用程序(myheadache.ch)或笔和纸日记记录偏头痛天数，并跨参与者进行平均。
当每天摄入26g LL或LY(每天两次13g)并且粉末的苦味难以忍受时，从试验开始时所有患者中都出现了不良事件，诸如腹泻或恶心。在试验的药代动力学部分期间，LL组中的一名患者已经退出。剂量必须大幅减少，并且由于适口性和可行性问题，长期使用高剂量的那些生酮氨基酸是不太可行的。此外，剂量减少使得数据无法比较，并且血液βHB水平的非常轻微或不可测量的增加将使得结果难以关于作用机制进行解释。
1.2.5名偏头痛患者中10g外消旋βHB的初步药代动力学
为了确定药代动力学，在以下3种不同条件下经口给予患者溶于水中的10g外消旋β-羟基丁酸酯(βHB)：(1)饭后(餐后)，(2)饭前(餐前)，(3)餐前1小时。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带在以下5个时间点处测量血液βHB和葡萄糖浓度：1)基线(刚好在摄取之前)，2)摄取后0.5h，3)摄取后1h，4)摄取后2h，5)摄取后3h，和6)摄取后4h。当βHB被迅速摄取时，βHB血液水平表现出最大升高(结果描绘于图2A中)。在约1小时后发现了βHB的最高平均浓度(平均值＝0.62mmol/l；SEM＝0.08)，该最高平均浓度为LL量的约两倍。2小时后水平降至接近基线。
在测量βHB的同时测量葡萄糖水平，以检查βHB对葡萄糖水平的影响。图2B示出了0.5和1小时后βHB血液水平的升高伴有伴随的血糖水平大幅下降。为了防止低血糖，提供混合膳食并继续进行测量。
1.3.5名患者中20g外消旋βHB的初步功效(对5名患者进行非盲干预)
总结了过去3个月中每月的偏头痛发作频率，并将平均值用于基线比较。指导患者以每日两次剂量(早餐前一小时和晚餐前一小时)服用20gβHB、26g LL或26g LY，持续4周。指导患者在此时段持续期间避免对药剂或饮食习惯进行任何改变。主要结果度量是偏头痛天数相对于基线的变化。使用移动应用程序(myheadache.ch)或笔和纸日记记录偏头痛天数，并跨参与者进行平均。
一名患者出现难以忍受的不良事件，其在摄取后报告严重的恶心和眩晕，并在干预开始后8天退出。其他4名患者也经历胃肠道不适，在晚餐时或晚餐后服用该粉末稍微好一些。适口性仍然是问题，报告有恶臭味。总之，外消旋βHB的耐受性和适口性是成问题的，特别是胃肠不适和恶心，这可能由于摄取后伴随的血糖水平下降而进一步恶化。
与基线相比，平均偏头痛天数减少51％(平均基线＝16.25天，SEM＝3.71；βHB后的平均值＝8天，SEM＝2.92；参见图3)。该减少范围为25-80％。尽管功效相当好，但在完成4周后，5名患者中只有2名患者继续服用外消旋βHB盐。
剂量反应数据(20gβHB相对于40gβHB)：
指导这两名慢性偏头痛患者(20或22天偏头痛日/月)每天服用20g外消旋βHB持续4周，并且在1周清除期后，在接下来的4周内将剂量加倍至40gβHB。记录干预持续时间内的偏头痛天数，并指导患者避免任何其他生活方式或药剂变化。平均基线发作频率为21天偏头痛日(SEM＝1)，在每天20gβHB 4周后降至11.5天，在每天40gβHB 4周后降至6天(参见图4A)。这种预防效果大致与剂量增加成正比，其中20gβHB导致偏头痛天数相对于基线减少46％(SEM＝18.86)，40gβHB导致偏头痛天数相对于基线减少72％(SEM＝12.95；参见图4B)。该初步观察表明，βHB的偏头痛预防效果很可能是剂量依赖性的。然而，增加的剂量也进一步增加了两名患者中的副作用，并且每天40g的恶臭味粉末看起来也难以长期摄入。
1.4.5名参与者中10g D-βHB的初步药代动力学
在禁食状态下经口给予参与者溶解于水中的10g D-β-羟基丁酸酯(βHB)。使用便携式即时血酮计(Precision)和匹配的试纸带在以下5个时间点处测量血液βHB和葡萄糖浓度：1)基线(刚好在摄取之前)，2)摄取后0.5h，3)摄取后1h，4)摄取后2h，5)摄取后3h，和6)摄取后4h(参见图5A)。与使用外消旋βHB时一样，在约1小时后发现了最高平均βHB浓度(平均值＝1.94mmol/l；SEM＝0.48)。然而，令发明人惊讶的是，峰值水平高于使用外消旋βHB所达到的量的三倍(参见图7)。此外，即使在4小时后βHB水平仍保持升高(图5A)。
在测量βHB的同时测量葡萄糖水平，以检查D-βHB对葡萄糖水平的影响。令发明人惊讶的是，βHB血液水平的高平均升高至几乎2mmol/l并不伴有血糖水平的伴随变化，血糖水平看起来在整个4小时内保持完全稳定(参见图5B)。这与使用外消旋βHB时患者经历的血糖下降形成对比(参见图6)；在摄入相同量的D-βHB时看起来没有发生血糖下降。
1.5.10g外消旋βHB相对于10g D-βHB对2名患者的初步功效(非盲干预)
总结了过去3个月中每月的偏头痛发作频率，并将平均值用于基线比较。指导患者服用10g外消旋βHB持续8周，然后是一周清除期，接着每天服用10g D-βHB持续8周。指导患者在此时段持续期间避免对药剂或饮食习惯进行任何改变。主要结果度量是偏头痛天数相对于基线的变化。使用移动应用程序(myheadache.ch)或笔和纸日记记录偏头痛天数，并跨参与者进行平均。
在10g外消旋βHB的8周期间，观察到与基线相比，平均偏头痛天数减少18.5％(平均基线＝13.5天，SEM＝2.86；在βHB后的平均值＝11天，SEM＝1.15；参见图8)。在10g D-βHB的8周期间，观察到与基线相比，平均偏头痛天数减少68.5％(平均基线＝13.5天，SEM＝2.86；在βHB后的平均值＝4.25天，SEM＝0.43；参见图8)。这种偏头痛天数减少与用40g外消旋βHB时观察到的效果相当(偏头痛天数都减少约70％)。
使用D-βHB和减少的剂量大大改善了适口性和副作用特征。在给定剂量下未报告副作用。并且两名患者继续每天服用D-βHB。
这些非常初步的发现表明，令人惊讶地，D-βHB不仅看起来能够在人体中比其他生酮物质高得多地提高血液βHB水平，而且仅使用人体在KD期间产生的剂量的一部分(10g相对于约150g)来导致偏头痛频率明显降低(高达70％)。此外，它看起来比其他生酮物质耐受性好得多、更适口，并且看起来不会导致潜在不希望的血糖水平下降。该发现表明，D-βHB可能不仅充当偏头痛患者中的代谢产物，还充当信号分子，其积极地影响偏头痛相关的病理生理机制。
2.临床试验
临床试验说明：外源性酮体用于预防性治疗偏头痛的安全性、耐受性和功效：交叉随机化、安慰剂对照的双盲研究。
2.1.临床试验概要
2.2.研究药剂
为了外源性地提高血酮水平，发明人提出在用于治疗或预防偏头痛或偏头痛症状的药剂或营养助剂的制造中单独或与其它生酮物质组合地使用D-βHB或其代谢前体。
出于可行性原因和矿物负载，在下面描述的2期试验中向患者定量给予18g矿物盐形式的βHB。在下文中，研究药剂将被称为verum。
2.3.研究设计
该研究是双盲、随机化、安慰剂对照的安全性、耐受性和功效试验，具有一个有效干预(βHB)组和一个安慰剂组。包括年龄在18-65岁之间的45名中高频偏头痛患者(5-14天偏头痛日/月)。在整个研究持续时间期间，参与者需要坚持写详细的头痛日记(www.myheadache.ch)。
研究期从4周的入组(run-in)期开始，在此期间不进行研究性治疗(见图1)。入组期的目的是进行观察以用于基线比较。入组期之后是12周的干预期，此时受试者会接受研究药剂或匹配的安慰剂(一天三次)。第一干预期之后是4周的清除期和第二4周的入组期，在此期间没有进一步的干预。接下来是第二干预期，此时参与者会“交叉”，即接受第一干预的替代治疗(如果他们在前12周接受了verum，则他们在第二个12周接受安慰剂，反之亦然)。
表1详细的研究时间表。
1血压、心率、体重、身高
2笔和纸头痛日记
3偏头痛失能问卷和头痛影响测试，德文版，用于评定偏头痛相关失能程度的标准问卷
4血液β-羟基丁酸酯和葡萄糖水平，使用便携式酮计(Abbot的precision xtra)测量
5常规实验室(肾功能和肝功能测试，电解质，全血计数，C反应蛋白，血清胆固醇，甘油三酯，血清蛋白，白蛋白，葡萄糖，Hba1c，胰岛素，皮质醇，乳酸，TSH，FT4和FT3)
6在每个时间点抽血(1×EDTA，1×PAXgene)，以使用微阵列进行遗传谱分析和基因表达分析。
7在每个时间点抽血以用于氧化和亚硝化应激标记(丙二醛(MDA)、羰基化蛋白质，亚硝酸盐，硝基酪氨酸)和血清细胞因子(包括但不限于：IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、MCP-1、TNFα和TNFβ、TGF-β1)测量。
2.4.靶向结果
2.4.1.主要疗效结果度量
主要目的是显示：在中至高频阵发性偏头痛患者中，从基线开始到干预的最后4周，在每4周的偏头痛天数减少方面，verum相对于安慰剂的优势。
使用详细的笔和纸头痛日记(类似于www.myheadache.ch)来评定每月偏头痛频率的降低(即主要结果)。偏头痛天数减少(使用头痛日记评定)是RCT中关于偏头痛预防的标准主要功效结果度量。头痛日记可以作为IOS和Android应用程序获得，并且易于使用。记录偏头痛相关特征，诸如发作开始、发作时长(小时)、发作严重程度(0-10)、药剂服用(量和剂量)、相关症状和潜在触发因素。
2.4.2.次要疗效结果度量
次要目的是关于以下次要终点来评定verum对外部诱导的轻度酮症的治疗功效：
·治疗响应者的比率，被定义为偏头痛天数减少>50％。
·在干预的最后4周期间，具有任何严重程度的头痛天数相对于基线(符合ICHD-3标准)的变化。
·在随访的最后4周期间，具有任何严重程度的头痛天数相对于基线(符合ICHD-3标准)的变化。
·在干预的最后4周期间——在使用急性头痛药剂的日子测量的——急性偏头痛药剂(镇痛药或曲坦类药物)的摄入相对于基线的变化。
·在干预期的最后4周期间——针对每次偏头痛发作用0-10的VAS进行评定的——相对于基线的平均偏头痛强度变化。
·用偏头痛失能评定(MIDAS)，其指示具有偏头痛相关失能的天数(0-270)——和头痛影响测试6(HIT-6)评定的从基线到干预期的最后4周的失能变化。
次要结果使用头痛日记(myheadache.ch)和问卷进行度量，头痛日记和问卷分别在基线访问、12周干预后的访问和清除期后的访问期间作为纸质副本提供。
2.4.3.探索性分析
探索性目的是关于氧化应激标记和遗传分析评定D-βHB补充对外部诱导的轻度酮症的潜在作用机制：
·在干预的最后4周期间，氧化和亚硝化应激标记(丙二醛(MDA)、羰基化蛋白质、硝酸盐、亚硝酸盐、硝基酪氨酸)相对于基线的血清浓度变化，用ELISA和质谱检查。
·参与研究的所有患者的遗传谱(SNP)以及遗传标记与主要结果和次要结果的相关性。
·使用表达微阵列的干预前后的基因表达变化，特别关注线粒体相关基因柠檬酸合酶、细胞色素C氧化酶亚基1、琥珀酸脱氢酶亚基A)。
·基因表达变化与患者遗传谱的相关性(eQTL分析)，结合主要结果和次要结果作为可能的协变量。
·进一步的探索性目的是检查从基线到干预期的最后4周，峰值BK水平和葡萄糖水平的变化。每周一次在早晨，研究药剂摄入后30min和60min时，使用便携式即时血酮计(Precision和匹配的试纸带)来测量血液KB和葡萄糖水平。
2.4.4.耐受性和安全性结果度量：
安全性和耐受性由以下因素确定：
·安慰剂和有效治疗之间的治疗中发生的不良事件(任何事件，无论与药物的潜在因果关系如何)的比较。
·由主要研究者推测的安慰剂和有效治疗之间的治疗相关不良事件(如胃肠不适)的比较。
·与基线和/或安慰剂组相比，常规实验室和生命体征(见下文)的任何重大变化。
·在第2次、第3次和第4次访问时检查常规实验室(肾功能和肝功能测试，电解质，全血计数，C反应蛋白，血清胆固醇，甘油三酯，血清蛋白，白蛋白，葡萄糖，Hba1)，以确定治疗的安全性。每次访问时都测量生命参数(血压、心率、体重、身高)。
2.5.选择试验受试者
2.5.1.招募
招募策略
患者在巴塞尔大学医院神经科进行医生咨询期间，由他们的神经科医生(例如Bernhard Decard博士)告知本研究。当地药房、当地神经科医生、Bruderholzspital(Kantonsspital Baselland)的神经科和Bad Zurzach的头痛诊所(由Sandor教授所有)展示了更多的传单。此外，如果患者之前已经同意并满足当前研究的纳入标准，则再次联系之前关于在USB的偏头痛-运动干预研究(EKNZ-号194/13)联系过的患者。之前关于这项研究联系过的约300名对研究感兴趣的患者同意接触未来的偏头痛预防研究。此外，还在神经病学和综合医学部门的等候室以及大学图书馆中公开展示了传单。类似于传单的公告发布在巴塞尔大学专门用于调查研究的网页“Marktplatz”(https://markt.unibas.ch/nc/inserate/kategorie/job-angebot-studien/)和USB网站(https://www.unispital-basel.ch/lehre-forschung/studieninserate/)上。
招募的可行性
中频至高频偏头痛患者的试验意愿很高，因为目前的治疗选项非常有限并且常常与不可耐受的副作用相关。偏头痛是一种普遍的疾病，发明人已经有300名愿意参与对新型偏头痛发明的研究的患者组成的队伍。此外，共同申请人可以通过他的头痛诊并与USB的神经科一起所访问大型患者库，约100名患者符合纳入标准。发明人未预期关于招募50名合格患者有任何问题。
2.5.2.纳入和排除标准
纳入标准：受试者
1.年龄介于18岁与65岁之间。
2.先前已根据ICHD-3β分类标准诊断为偏头痛(有或没有先兆)。
3.每月经历5-14天的偏头痛日(在过去3个月)，其中至少有2次偏头痛持续超过4小时。
4.偏头痛发病年龄小于50岁。
5.同意在研究持续时间期间避免开始或改变临床医生认为可能干扰研究目的(例如抗抑郁药、抗惊厥药、β受体阻滞剂等)的针对偏头痛以及除偏头痛以外的适应症的任何预防性药剂(不包括用于急性缓解偏头痛症状的药剂)以及膳食补充剂(如Q10、核黄素等)的类型、剂量或频率。
6.研究开始前至少3个月没有改变临床医生认为可能干扰研究目的(例如抗抑郁药、抗惊厥药、β受体阻滞剂等)的针对偏头痛以及除偏头痛以外的适应症的任何预防性药剂(不包括用于急性缓解偏头痛症状的药剂)以及膳食补充剂(如Q10、核黄素等)的类型、剂量或频率。
7.同意按预期使用生酮粉末或安慰剂，遵循包括随访访问要求在内的所有研究要求，在受试者日记和其他自我评估问卷中记录所需的研究数据，并且同意抽取血液样品。
8.能够提供书面知情同意书。
排除标准：受试者
1.具有在研究期间需要口服或注射类固醇的伴随医学病症。
2.具有研究者认为可能混淆研究评定的任何重大神经、精神或其他疾病的病史。
3.目前正在接受甲状腺疾病治疗或有甲状腺疾病病史。
4.患有心血管疾病(特别是高血压)或心血管疾病病史。
5.有已知的疑似继发性头痛病史。
6.目前针对头痛或其他身体疼痛每月有超过10天服用简单镇痛药或非甾体抗炎药(NSAID)或曲坦类药物。
7.目前服用处方阿片类药物。
8.先前已确诊为药剂过度使用性头痛(MoH)，该MoH已在过去6个月内恢复为阵发性偏头痛。
9.符合慢性偏头痛的ICHD-3β分类标准(>15天头痛日/月)。
10.未通过针对偏头痛预防的至少3类药物疗法的充分试验(两个月或更长时间)。
11.已经做过偏头痛预防手术。
12.在过去6个月内接受过肉毒杆菌毒素注射。
13.在研究期间怀孕或计划怀孕，或处于生育年龄并且不愿意使用公认的避孕方式。
14.正在参与任何其他治疗性临床调查或在过去30天参与了临床试验。
15.属于弱势群体或具有任何条件使得其提供知情同意、遵守随访要求或提供自我评估的能力受到损害(例如无家可归者，发育障碍者和囚犯)。
16.正在考虑开始、改变或停止以激素为基础的避孕方法。
2.6.统计
主要目的是显示：在中至高频阵发性偏头痛患者中，从基线开始到干预的最后4周，在每4周的偏头痛天数减少方面，生酮补充剂相对于安慰剂的优势。主要终点是在治疗的最后4周内的偏头痛天数，会对每个患者测量两次，一次是在安慰剂治疗期之后，一次是verum治疗期之后。针对这两个治疗期评定治疗开始前四周内的偏头痛天数，因此会有两个基线值，该两个基线值被用作协变量。其目的是校正基线偏头痛频率或遗留效应的任何潜在季节性变化。
主要分析使用线性混合效应回归模型进行。主要模型包括主要终点——治疗最后四周内的偏头痛天数——作为响应变量，相应的基线值作为协变量，治疗(verum与安慰剂)和治疗期(第一治疗期与第二治疗期)作为主效应，两个相互作用项“治疗×治疗期”和“治疗×基线值”，患者作为随机效应。治疗和治疗期之间的显著相互作用项指示遗留效应。由于不知道主要终点与基线值的相关程度有多强，因此不知道将基线作为协变量包含在模型中是否合理。因此，借助于Akaike信息准则(Akaike’s Information Criterion；AIC)，将上述主要模型与没有相互作用项“治疗×基线值”和没有相互作用项“治疗×基线值”和基线值作为协变量的模型进行比较。
对ITT集进行主要分析。如第11.5节所述，估算缺失值。
亚组分析：调查以下先验定义的亚组：性别(男性/女性)、先兆偏头痛(是/否)、偏头痛天数的基线频率(中等＝5-9天/4周；高＝10-14天/4周)。对于每个亚组，将亚组的主效应和相互作用项“亚组×治疗”添加到上述统计模型中。在用于交互效应的趋势(p<0.10)的情况下——指示亚组之间的治疗效果的差异——，针对各个亚组匹配不同的模型。
敏感性分析：对PP集重复没有亚组分析的主要分析。将详细描述相对于ITT分析结果的潜在偏差。
次要终点使用相应的基线度量作为协变量(如果可用的话)，如针对主要终点所描述的那样进行分析。进一步的探索性目的是检查BK水平与从基线到随访期的最后4周中每4周偏头痛天数的相关性。以图形方式显示和审查两个变量的时间进程。此外，计算互相关性。其他探索性目的的统计学考虑因素(基因表达变化、氧化应激标记的变化和治疗响应的潜在遗传基础)概述如下。
统计分析使用R(http://www.r-project.org/)进行。

Claims (19)

1.一种用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述化合物选自
a.β-羟基丁酸(βHB)或其药学上可接受的盐，
b.乙酰乙酸(AcAc)或其药学上可接受的盐，
c.βHB或AcAc的代谢前体，所述代谢前体选自
-1,3-丁二醇(CAS号为107 88 0)和
-三醋精(CAS号为102-76-1)，
或其药学上可接受的盐，以及
d.由下式中的任何一个所述的包含乙酰乙酰基片段或3-羟基丁酸酯片段的化合物
-Ia、Ib、Ic “D-β-羟基丁酸酯-D-1,3-丁二醇”，
-II “(3R)-羟基丁基-(3R)-羟基丁酸酯”，
-IIIa、IIIb、IIIc “乙酰乙酰基-1,3-丁二醇”，
-IV “乙酰乙酰基-R-3-羟基丁酸酯”和
-Va、Vb、Vc、Vd、Ve “乙酰乙酰基甘油”，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述化合物选自βHB、βHB的代谢前体、包含3-羟基丁酸酯片段的化合物，以及它们的药学上可接受的盐。
3.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述化合物是βHB或其药学上可接受的盐。
4.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述化合物是D-βHB或其药学上可接受的盐。
5.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、肌酸盐、胍丁胺盐、瓜氨酸盐、甲基葡糖胺盐和肉碱盐，或所述盐的组合，特别是钙盐和钠盐的组合。
6.根据权利要求5所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述盐的组合包含赖氨酸盐和钙盐、钾盐、镁盐和/或钠盐的组合，特别是赖氨酸盐、钙盐和钠盐的组合。
7.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述治疗或预防包括降低偏头痛发作频率；降低偏头痛发作的严重程度；降低偏头痛症状的严重程度；预防疾病进展；预防疾病慢性化。
8.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述偏头痛症状包括下列症状中的至少两种：中度至强的主要单侧性头痛，光、噪音和/或嗅觉敏感，恶心或呕吐，面部疼痛，眼睛酸痛，平衡紊乱，找字困难，其他神经系统症状，诸如感觉或运动障碍，异常性疼痛，或已知伴随偏头痛发作、在偏头痛发作之前或之后的任何其他特征，诸如疲劳，恶心，认知障碍，疲倦，极度饥饿或口渴，性欲减退，抑郁，躁狂，情绪波动，以及大脑结构和功能的变化，诸如白质病变或功能连接紊乱。
9.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中在权利要求8中所述的偏头痛发作的症状中的一种或几种症状出现之前施用所述化合物。
10.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中待施用的日剂量为0.05g/kg体重至1g/kg体重，特别是0.1g/kg体重至0.7g/kg体重，更特别是0.2g/kg体重至0.4g/kg体重。
11.根据权利要求10所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述日剂量分为1至6个剂量，特别地分为两个或三个剂量。
12.根据权利要求10或11所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中所述日剂量要在至少一个月，特别地至少6个月，更特别地至少一年，甚至更特别地2年的时间段期间施用。
13.根据上述权利要求中任一项所述的用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物，其中将所述药物组合物施用于受试者导致血液酮体(KB)水平升高至0.3mM至6mM，特别地0.4mM至4mM，甚至更特别地1mM至4mM。
14.一种用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物是组合药剂，所述组合药剂还包含选自由亮氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸组成的组的氨基酸。
16.根据权利要求14至15中任一项所述的药物组合物，其中根据权利要求1至13中任一项所述的化合物的含量为至少25％(w/w)，特别地至少35％(w/w)，更特别地50％(w/w)至100％(w/w)。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物被配制用于经口施用。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物被配制为粉末以用于经口施用。
19.根据权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是饮品。
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