CN110075138A - 一种黄蜀葵花提取物的颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种黄蜀葵花提取物的颗粒剂及其制备方法，含有药学上可以接受的稀释剂，其中，黄蜀葵花提取物与稀释剂的重量比为1:0.5‑3.0。本发明的颗粒剂产品质量可控、稳定性好，有利于大批量生产和贮运；用温开水冲服，便于患者服用，扩大了适用人群。

Description

一种黄蜀葵花提取物的颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明技术属于中药制药领域，具体涉及一种黄蜀葵花提取物的制剂及其制备方法。

背景技术

黄蜀葵花为锦葵科秋葵属植物黄蜀葵Abelmoschus Manihot(L.)Medic的干燥花，黄蜀葵花最早记载于《嘉佑本草》，分布广泛、资源丰富，《本草纲目》记载：其花气味甘、寒、滑、无毒，主治小便淋及催生，治诸恶疮脓水久不瘥者，作末敷之即愈，为疮家要药，消疽肿，浸油涂汤火伤等。现代医学中，黄蜀葵花的主要有效成分是黄酮类成分，目前对化学成分的研究也集中于黄蜀葵花总黄酮(Total flavone of A，TFA)及其单体。研究证明具有降低蛋白尿，减轻红细胞尿，减轻肾小管间质病变，消除氧自由基，提高红细胞免疫粘附力，促进人循环免疫复合物(CIC)的转运与清除，调节细胞免疫功能，抑制体液免疫反应程度，从而减轻人循环免疫复合物(CIC)介导性肾损伤，改善肾功能，达到治疗慢性肾炎(CKD)的目的。

黄葵胶囊已上市销售近二十年，临床应用效果较好，根据临床使用中存在胶囊较大服用不方便的缺点：黄葵胶囊为每粒0.5g(相当于饮片2g)，口服，一次5粒，一日3次。临床服用量大，且为零号胶囊充填，对于儿童的服用依从性存在困难；儿科用药时，将胶囊壳去除，取出内容物进行口服。

专利文献CN102600219A记载了一种黄蜀葵花提取物，但是，黄蜀葵花提取物的颗粒的具体制剂及制备方法尚未有充分的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种黄蜀葵花提取物的颗粒剂。

本发明所述的黄蜀葵花提取物的颗粒剂，含有药学上可以接受的稀释剂，其中，黄蜀葵花提取物与稀释剂的重量比为1:0.5-3.0，优选为1:0.7-2.0，更优选为1:0.8-1.4，进一步优选为1:0.9-1.1。

本发明所述的颗粒剂，所述的稀释剂为微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠的一种或多种，优选为甘露醇。

本发明所述的颗粒剂，除了含有稀释剂以外，优选进一步含有药学上可接受的辅料，包括润滑剂、矫味剂，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶的一种或多种。优选进一步含有粘合剂所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、聚维酮、乙基纤维素的一种或多种。

本发明所述的颗粒剂，其中黄蜀葵花提取物与润滑剂的重量比为1:0.005-0.05，优选为1:0.005-0.02，进一步优选为1:0.005-0.015。

所述黄蜀葵花提取物，优选为黄蜀葵花黄酮提取物，主要成分为黄酮类物质，含有金丝桃苷不少于11.5mg/g，进一步的不少于12.5mg/g。进一步的，所述黄蜀葵花提取物中总黄酮含金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素-3’-葡萄糖苷、棉皮素-8-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、杨梅素、槲皮素等成分，提取物中总黄酮含量以金丝桃苷计不少于11.5mg/g。

本发明所述黄蜀葵花提取物，优选黄酮含量在15％以上，包括25％以上，优选30％以上，进一步优选50％以上。

所述黄蜀葵花提取物为乙醇提取物，优选为50-95％乙醇回流的提取物，进一步优选为80-95％乙醇回流提取的提取物。

本发明所述黄蜀葵花提取物可以由如下方法制备：取黄蜀葵花药材，乙醇加热回流提取，滤过，滤液浓缩，干燥。进一步的，优选为由如下方法制备：黄蜀葵花用85％～95％的乙醇，回流提取1～3次，每次1～2小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.20～1.35，浓缩液在0℃～4℃静置24～48小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.0～7.0，浓缩，薄层快速干燥或真空干燥，即得黄蜀葵花提取物。

本发明所述的黄蜀葵花提取物的制备方法可以为：黄蜀葵花用95％的乙醇，回流提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.20，浓缩液在0℃～4℃静置24～48小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.0，将冷藏液缓慢加入薄层快速干燥滚筒槽内，使滚筒槽内冷藏液液面与滚筒体表面刚接触为止，预热滚筒体表面温度至140℃～150℃，气压为0.4～0.5Mpa，打开滚筒滚动启动按钮，筒体转速为3～3.5分钟/转，将滚下的浸膏液体涂布在聚四氟乙烯板上降温，待烘干物料冷却变脆，敲碎，装入洁净双层塑料袋中，即得黄蜀葵花提取物。

上述薄层快速干燥操作的条件为：预热薄层快速干燥滚筒体表面温度至135℃～160℃，气压为0.3～0.6Mpa，滚筒转速为2～4.5分钟/转，涂布板为塑料板或不锈钢板，塑料板选自聚乙烯版、PVC塑料板、PP塑料板、PE塑料板、聚四氟乙烯板，优选聚四氟乙烯板。

本发明所述的黄蜀葵花提取物的优选制备方法为：黄蜀葵花用95％的乙醇，回流提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.20，浓缩液在0℃～4℃静置24～48小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.0，浓缩后缓慢加入真空带式干燥机内进行真空带式干燥。

本发明所使用的真空带式干燥机具有优点：1.干燥速率快；2.操作简便易控：便于连续生产及实现大生产自动化，由于功率可调整及无惯性的特点，易于及时控制，便于工艺参数的调整和确定；3.干燥时间短；4.产品质量好：与常规干燥方法相比，如常规真空干燥，由于在真空场合下，热量通过对流传递十分困难，只能传导进行，加热速度慢，能耗大，干燥周期长，易出现焦化现象，影响产品质量；减压干燥，由于药液里外不是同时干燥，药液里外温差大，出现里外加热不均匀，易结块，影响产品质量，而本干燥方式克服了常规干燥方法的缺陷，快速干燥，产品质量有较大幅度的提高。

本发明另外还提供所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于将黄蜀葵花提取物粉碎，加入药学上可以接受的稀释剂和其他辅料，干法制粒，制成颗粒。

本发明提供的黄蜀葵花提取物颗粒，采用药用铝塑复合膜进行包装加速稳定性试验(6个月)及长期稳定性试验(24个月)结果亦表明药品外观、有效成分含量等各检查项目均符合质量控制要求，采用药用铝塑复合膜包装合适、可行。

本发明提供的黄蜀葵花提取物颗粒，结合该新药治疗疾病适应症特点，采用袋装来满足患者用药的需求，且携带方便；颗粒剂生产工艺较为成熟具有服用方便、分剂量准确、产品质量可控、稳定性好、贮存期长等优点，有利于大批量生产和贮运；用温开水冲服，便于患者服用，扩大了适用人群。

本发明采用的颗粒工艺处方，在成型性和溶化性方面取得了良好的技术效果。

附图说明

图1黄蜀葵花提取物颗粒剂加速稳定性试验结果。

图2黄蜀葵花提取物颗粒剂长期稳定性试验结果。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。

实施例1黄蜀葵花提取物的制备

取药材黄蜀葵花4000g，用15倍(质量/体积比)95％的乙醇，回流提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.20，浓缩液在0℃～4℃静置24小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.0，浓缩后缓慢加入真空带式干燥机内，干燥，粉碎，装入洁净双层塑料袋中，即得黄蜀葵花提取物。

提取物按重量百分比金丝桃苷含量不低于1.3％。经多次验证，金丝桃苷含量在1.5-1.9％左右。水分不超过10％。

实施例2：黄蜀葵花提取物的制备

取药材黄蜀葵花3000g，用18倍(质量/体积比)85％的乙醇，回流提取3次，每次2小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.35，浓缩液在0℃～4℃静置30小时，去除冷藏液的油层，调pH值7.0，浓缩后缓慢加入真空带式干燥机内，干燥，粉碎，装入洁净双层塑料袋中，即得黄蜀葵花提取物。

提取物按重量百分比金丝桃苷的含量在1.3-1.8％左右。水分不超过10％。

实施例3：黄蜀葵花提取物的制备

本发明原料药材黄蜀葵花2000g，黄蜀葵花用20倍的90％乙醇，回流提取2次，每次2.5小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.30，浓缩液在0℃～4℃静置48小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.5，将冷藏液缓慢加入薄层快速干燥滚筒槽内，使槽内液面与滚筒体表面刚接触为止，预热滚筒体表面温度至150℃，气压为0.5Mpa，打开滚筒滚动启动按钮，筒体转速为3.5分钟/转，将滚下的浸膏液体涂布在聚四氟乙烯板上降温，待烘干物料冷却变脆，粉碎，装入洁净双层塑料袋中，即得黄蜀葵花提取物。

提取物按重量百分比金丝桃苷的含量在1.3-1.8％左右。水分不超过10％。

实施例4：黄蜀葵花提取物的制备

取药材黄蜀葵花3000g，黄蜀葵花用19倍95％的乙醇，回流提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.20，浓缩液在0℃～4℃静置48小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.0，浓缩后缓慢加入真空带式干燥机内，100℃下干燥，粉碎，装入洁净双层塑料袋中，即得黄蜀葵花提取物。

提取物按重量百分比金丝桃苷的含量在1.5-1.9％左右。水分不超过10％。

实施例5黄蜀葵花提取物颗粒剂工艺研究

成型率的测定：按照《中国药典》2015年版四部(通则0982第二法，双筛分法)，将制备好的颗粒称重，先过一号筛，再过五号筛，收集能通过一号筛但不能通过五号筛的颗粒，称重。成型率＝过筛后颗粒质量/过筛前颗粒质量×100％。

溶化性的测定方法：按照《中国药典》2015年版四部(通则0104)颗粒剂项下规定，取本品1袋，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察。

实施例5.1稀释剂的选择

选择微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠作为颗粒成型的主要辅料，以颗粒成型情况、颗粒得率等为指标，对颗粒成型处方进行了比较研究，具体试验如下：

取按实施例1方法制备得到的黄蜀葵花提取物，粉碎过80目筛，每份称取100g，共称取6份，称取微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠各150g，各组分别加入50g蔗糖、0.5％的硬脂酸镁，混合均匀，制剂成型处方见表1。

表1制剂成型处方

按上述处方，干法制粒机制粒(送料功率：10Hz；压轮功率：20Hz；整粒功率：10Hz；压力：2Mpa)，观察制颗粒的现象，以颗粒得率等为指标，考察上述不同辅料对颗粒成型的影响。结果见表2。

表2不同稀释剂对颗粒成型的影响

由实验结果可知，仅仅以成型性为指标，使用微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇均可满足制剂成型的需要，但溶化性试验表明，甘露醇作为稀释剂的颗粒溶化性较好，此外，黄蜀葵花提取物易吸湿，选择甘露醇作为稀释剂，可降低引湿性，因此选择甘露醇作为稀释剂更为合适。

实施例5.2稀释剂用量的考察

比较黄蜀葵花提取物与甘露醇重量比分别为1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.5的制颗粒情况，并选择一组加入蔗糖比较制粒成型情况(黄蜀葵花提取物：甘露醇：蔗糖＝1:1:1)，具体如下：

取实施例4方法制备得到的黄蜀葵花提取物，粉碎过80目筛，称取50g，平行8份，以黄蜀葵花提取物与甘露醇比为1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:1.0、1:1.2、1:1.4、1:1.5进行制粒，加入0.5％的硬脂酸镁，搅拌混匀，干法制粒机制粒(送料功率：10Hz；压轮功率：20Hz；整粒功率：10Hz；压力：2Mpa)，观察制颗粒的现象，以颗粒得率等为指标，考察稀释剂的用量情况，结果见表3。

表3稀释剂用量对颗粒成型的影响

处方	比例	制粒情况	成型率(％)	溶化性
					1	1:0.5	可制成颗粒；颗粒硬度稍差。	54.09	全部溶解
2	1:0.6	可制成颗粒；颗粒硬度稍差。	52.85	全部溶解
					3	1:0.8	可制成颗粒；颗粒硬度稍差。	50.39	全部溶解
4	1:1.0	可制成颗粒；颗粒硬度较好。	54.64	全部溶解
					5	1:1.2	可制成颗粒；颗粒硬度较好。	50.89	全部溶解
6	1:1.4	可制成颗粒；颗粒硬度较好。	51.31	全部溶解
					7	1:1.5	可制成颗粒；颗粒硬度较好。	49.91	全部溶解
8	蔗糖组	可制成颗粒；颗粒硬度较好。	50.55	全部溶解

实验结果表明，甘露醇的加入量在1:0.5-1:1.5之间时，颗粒成型性均较好，但甘露醇用量低时，颗粒硬度略差，增加蔗糖后制粒成型影响不大，且口感变化不明显，综合比较后，稀释剂用量拟定采用黄蜀葵花提取物与甘露醇重量比为1:0.8-1.4(W/W)。

实施例例5.3润滑剂用量的选择

黄蜀葵花提取物较易吸潮，吸潮后粘度较高，故在干法制粒过程中考察润滑剂用量对制剂成型的影响。

取按实施例1方法制备得到的黄蜀葵花提取物，粉碎过80目筛，称取100g，称取甘露醇150g，混合均匀，平行5份，分别加入0.3％、0.5％、0.7％、0.9％、1％的硬脂酸镁，混合均匀，加入干法制粒机中进行制粒(送料功率：10Hz；压轮功率：20Hz；整粒功率：10Hz；压力：2Mpa)，观察制颗粒的现象，制粒结果如表12-4所示，我们拟定选择硬脂酸镁的加入量为0.5％。

表4硬脂酸镁用量的考察

硬脂酸镁用量(％)	制粒现象
		1.0	制粒顺利，未出现物料粘结在压轮上的情况
0.9	制粒顺利，未出现物料粘结在压轮上的情况
		0.7	制粒顺利，未出现物料粘结在压轮上的情况
0.5	制粒顺利，未出现物料粘结在压轮上的情况
		0.3	物料逐渐粘结在压轮上，压轮被卡住，不能转动

实施例6黄蜀葵花提取物颗粒剂制备

根据上述研究，取按实施例1制备得到的黄蜀葵花提取物，粉碎过80目筛，取500g提取物加入甘露醇550g、硬脂酸镁4g，干法制粒，制成颗粒，药用铝塑复合膜包装，即得。成型率和其他指标结果如下：

表5黄蜀葵花提取物颗粒剂检测结果

一次制粒成型率(％)	64.0
		二次制粒成型率(％)	90.0
三次制粒成型率(％)	94.0
		包装成品率(％)	93.0
颗粒中金丝桃苷含量(mg/袋)	14.3

实施例7稳定性试验

按实施例6方法制得的颗粒剂经长期和加速留样后，指标成分含量基本稳定。稳定性试验结果如附图1和附图2所示。

加速试验：在40℃±2℃、RH75％±5％条件下进行试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测。

长期试验：在25℃±2℃、RH60％±10％条件下，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样检测。

以上生产数据表明：本品制备工艺合理、可行，适合工业化生产；经检验，各检查指标均符合产品质量标准(草案)要求，产品质量稳定。

Claims (13)

1.一种黄蜀葵花提取物的颗粒剂，其特征在于含有药学上可以接受的稀释剂。

2.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物与稀释剂的重量比为1:0.5-3.0。

3.权利要求2所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物与稀释剂的重量比为1:0.7-2.0，优选为1:0.8-1.4，进一步优选为1:0.9-1.1。

4.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述的稀释剂为微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉、甘露醇、羧甲基淀粉钠、可溶性淀粉的一种或多种，优选为甘露醇。

5.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于进一步含有药学上可接受的辅料。

6.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述药学上可接受的辅料选自润滑剂、矫味剂，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶。

7.权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物与润滑剂的重量比为1:0.005-0.05，优选为1:0.005-0.02，进一步优选为1:0.005-0.015。

8.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物含有金丝桃苷不少于11.5mg/g，进一步的不少于12.5mg/g。

9.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物为乙醇提取物，优选为50-95％乙醇回流提取的提取物，进一步优选为80-95％乙醇回流提取的提取物。

10.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物中总黄酮含金丝桃苷、异槲皮苷、槲皮素-3’-葡萄糖苷、棉皮素-8-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、杨梅素、槲皮素，提取物中总黄酮含量以金丝桃苷计不少于11.5mg/g。

11.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物由如下方法制备：取黄蜀葵花药材，乙醇加热回流提取，滤过，滤液浓缩，干燥。

12.权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述黄蜀葵花提取物由如下方法制备：黄蜀葵花用85％～95％的乙醇，回流提取1～3次，每次1～2小时，过滤，合并滤液回收乙醇，浓缩滤液至比重1.20～1.35，浓缩液在0℃～4℃静置24～48小时，去除冷藏液的油层，调pH值6.0～7.0，浓缩，薄层快速干燥或真空带式干燥，即得黄蜀葵花提取物。

13.一种权利要求1所述的颗粒剂的制备方法，其特征在于取黄蜀葵花提取物，粉碎，加入药学上可以接受的稀释剂和辅料，干法制粒，制成颗粒。