CN110064058A - 一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 - Google Patents
一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，具体包括如下步骤：(1)预制羧基化的碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，冷冻干燥制得碳纳米管活性中间体；(2)预制壳聚糖/碳纳米管与催化剂的混合液，加入无水乙醇，离心、冷冻干燥即得到壳聚糖/碳纳米管冻干粉；(3)将壳聚糖/碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林反应后，加入无水乙醇，离心、冷冻干燥即得阿司匹林‑壳聚糖/碳纳米管固体产品。采用了化学改性/非共价键修饰/π‑π共轭吸附法的方法，结果使给药体系更加致密、性能更加稳定。该制备方法具有操作简便稳定和制造成本低廉等优点，具有良好的研究和开发应用前景。
Description
技术领域
本发明属于新药研发技术领域，具体涉及一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法。
背景技术
急性心肌梗塞(AMI)与血栓栓塞性疾病的发病率与死亡率均甚高，研究防治此类疾病的药物为世人所瞩目。自20世纪60年代发现芳香族化合物阿司匹林(Aspirin，Asp)具显著的抗血小板聚集作用，70年代即用于AMI的治疗和预防，循证医学研究证明阿司匹林是预防和治疗卒中、心绞痛、心梗、老年性痴呆、偏头痛等疾病的有效药物，其可减少心、脑及外周血管等血栓和栓塞事件达25％，然而口服阿司匹林普通片剂，药物在胃内迅速释放，局部浓度过高，对胃肠道粘膜有刺激作用，尤其对于需要长期服药的病人顺应性较差，临床常用的肠溶片能够减轻胃粘膜损伤，但不降低消化道出血发生率，从而严重妨碍了阿司匹林的更为广泛应用。此外，近年许多实验研究发现，有的患者尽管服用常规剂量甚至较大剂量的阿司匹林，但仍不能完全抑制血栓素的生成和血小板聚集，尤其对有症状动脉血栓患者中，阿司匹林不能阻止至少75％的严重血管事件发生，即产生称为阿司匹林抵抗(aspirinresistance，AR)或阿司匹林失败(aspirin failire)现象，为此，国内外尝试了大量的研究工作，旨在改善阿司匹林的性质，尤其近年来这方面的研究报道较多，其研究基本点集中于阿司匹林在传统缓释材料下的释放特性研究或是将阿司匹林和小分子物质成盐、酯，但大多仅限于体外研究，临床数据不充分，实际应用效果尚无定论。对于AR的对策有文献报道加大阿司匹林剂量可以减少部分AR的发生，但由于继发的出血和胃肠道反应，常导致治疗中止。晚近又将氯吡格雷与阿司匹林合用，至于疗效如何也有争议。因此，迄今采取何种措施提高阿司匹林的临床疗效、降低不良反应、扩大其应用范围，克服AR现象仍是医药界研究的热点之一。
已有证据表明AR的发生与阿司匹林生物利用度，血小板功能，受体基因多态性等多环节因素变化有关，由于全球有大量的患者依赖阿司匹林的抗血小板治疗，所以关于AR的研究已经引起广泛关注，其应对措施除采用加大药物剂量或两种抗血小板药联合应用外，尽快开发新型阿司匹林替代药物是预防和治疗AR心血管病患者的更好选择。
发明内容
本发明的目的在于采用碳纳米管、壳聚糖衍生物(chitosanderivatives，CSDs)和阿司匹林为原料，提供一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，即一种以碳纳米管和壳聚糖衍生物为主要载体辅料制备阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的方法，以弥补已有技术的不足。
壳聚糖(chitosan，CS)是从昆虫、甲壳类动物骨骼和真菌细胞壁及一些绿藻中提取的甲壳质脱乙酰基衍生物，化学结构为氨基葡萄糖聚合物，其来源丰富、对人体无毒、优良的生物相溶性和可降解性等优点。以糖及其衍生物为基团对先导化合物进行化学修饰可以提高药效，降低毒副作用，并与前体药物发挥协同抗病作用。
碳纳米管(carbon nanotubes，CNTs)具有高长径比、与其它纳米粒子比具有更好的稳定性，其表面的π-π共轭结构能与带芳环结构的有机小分子间产生共轭作用，而可高效负载药物。
本发明采取的技术方案为：
一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备碳纳米管活性中间体：在超声条件下将一定量的碳纳米管加入到混合酸中，通过控制反应温度20℃-100℃反应1-5h，即得到羧基化的碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，冷冻干燥所得产物，即碳纳米管活性中间体；
(2)制备壳聚糖/碳纳米管冻干粉：在超声条件下将碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂的去离子水中，制得溶液I，再将壳聚糖衍生物溶于去离子水中，制得溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度pH1-12、反应温度0℃-50℃、搅拌速度1000–10000rpm、反应10-48h，即得壳聚糖/碳纳米管与催化剂的混合液，向溶液中加入一定量的无水乙醇，离心分离、收集沉淀，冷冻干燥即得到壳聚糖/碳纳米管冻干粉；
(3)制备给药体系：将壳聚糖/碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林，持续搅拌24-48小时后，向溶液中加入一定量的无水乙醇，离心分离，收集沉淀，冷冻干燥即得阿司匹林-壳聚糖/碳纳米管固体产品。
进一步的，所述步骤(1)中的混合酸为浓硫酸与浓硝酸按照混合体积比1-3∶1-3配置而成的溶液，碳纳米管与混合酸的质量/体积比为1-5:1-5。
进一步的，所述步骤(1)中超声条件的超声参数如下：超声功率是10–100w，超声时间2-8S，间隔时间4-10S，超声次数60-100次。
进一步的，所述步骤(2)中的催化剂EDC、NHS、DCC、DIC、HOBt、PyBop、DIEA或DMAP中的任意一种或两种。
进一步的，所述步骤(2)中的壳聚糖衍生物为部分脱乙酰基几丁质、全部脱乙酰基几丁质(即壳聚糖)、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳聚糖季氨盐或聚乙烯醇接枝壳聚糖；壳聚糖衍生物的脱乙酰度范围是60％-98％，分子量为1000Da-20000Da，其制得溶液II的质量浓度是4％-12％。
进一步的，所述步骤(2)和步骤(3)中无水乙醇与溶液的体积比为5-10:1-5，离心分离的转速为4000–12000rpm。
进一步的，所述步骤(2)中溶液酸碱度pH的调节试剂是碳酸氢铵、氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、盐酸或醋酸中的任意一种。
进一步的，所述步骤(3)中碳纳米管为具有羧基或经表面衍生化改性形成的羧基的单壁或多壁碳纳米管。
进一步的，所述步骤(3)中阿司匹林的添加量是壳聚糖/碳纳米管冻干粉质量的0.1-6倍，步骤(1)至步骤(3)中冷冻干燥温度和时间分别是-20℃--40℃和24-48h。
本发明的有益效果为：
本发明的制备方法具有操作简便稳定和制造成本低廉等优点。
本发明对原材料有广泛的适用性，所有具有羧基或经表面衍生化改性形成的羧基的碳纳米管和所有具有游离氨基的甲克质衍生物均可以适用。因此，本发明的原料来源十分广泛。采用的碳纳米管修饰材料安全无毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性好等特点。
本发明的重要意义还在于壳聚糖碳纳米管给药体系的制备中采用了化学改性/非共价键修饰/π-π共轭吸附法的方法，结果使给药体系更加致密、性能更加稳定。本发明制备的碳纳米管基给药体系更可能实现不同材料性能的互补与协同作用。本发明为开发一类治疗和预防AR心血管疾病的理想药物，具有良好的研究和开发应用前景。因此，该发明技术具有很好经济开发潜力。
附图说明
图1为本发明实施例1中的阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系冻干粉样品图。
图2为本发明实施例1中的多壁碳纳米管中间体(MWNCT-COOH)、壳聚糖(CS)、壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)、阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系的红外谱图。
图3-1为本发明实施例1中的原始多壁碳纳米管(MWCNT)的投射电镜(TEM)图。
图3-2为本发明实施例1中的羧基化多壁碳纳米管(MWCNT-COOH)的投射电镜(TEM)图。
图3-3为本发明实施例1中的壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)的投射电镜(TEM)图。
图3-4为本发明实施例1中的阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)的投射电镜(TEM)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比1:3的比例混合，然后在超声条件下将多壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比5:1比例将多壁碳纳米管加入到混合酸中，通过控制超声参数(超声功率是10w，超声时间2s，间隔时间4s，超声次数60次)、反应温度20℃、反应时间1h、即得到羧基化的多壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，-20℃冷冻干燥24h所得产物，即多壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是10w，超声时间2s，间隔时间4s，超声次数60次)条件下将多壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂EDC和NHS质量比为1:3的去离子水中，制得溶液I，再将壳聚糖溶于去离子水中，制得质量浓度为4％的溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度(pH1)、反应温度(0℃)、反应时间(10h)、搅拌速度(1000rpm)，即得壳聚糖/多壁碳纳米管与催化剂的混合液，向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为5:1)，离心分离(4000rpm)、收集沉淀，-20℃冷冻干燥24h即得到壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉。将壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林(阿司匹林与壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉的质量比为6:1)溶液，持续搅拌24小时后，向溶液中加入5倍体积的无水乙醇，离心(4000rpm)分离，收集沉淀，-20℃冷冻干燥24h即得到总收率为41.16％，灰褐色粉末状阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管固体产品(如图1所示Asp-CS/MWCNT给药体系冻干粉样品)。
如图2所示，由上至下分别为多壁碳纳米管中间体(MWNCT-COOH)、壳聚糖(CS)、壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)、阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系的红外谱图。
从图2可以看出MWCNT-COOH在1580cm-1处均有一特征吸收峰，该吸收峰是π共轭体系的骨架振动(C＝C)的特征吸收峰；2923cm-1出现的弱吸收峰是-CH3的伸缩振动吸收峰，证明氧化导致MWCNT中少量sp2碳原子转变为sp3杂化，但是MWCNT的主体π电子结构完好存在，未被浓酸完全破坏。3430cm-1附近出现的是羟基(-OH)的伸缩振动吸收峰，1720cm-1左右出现了一特征吸收峰，这是羰基(C＝O)的伸缩振动峰，由此可以证明羧基(-COOH)的存在。
CS在3250-3500cm-1处具有多重的强吸收峰，是由-NH与-OH的伸缩振动引起的；2800-3000cm-1处形成的吸收峰是由-CH、-CH2和-CH3的伸缩振动引起的；1650cm-1附近有一酰胺Ⅰ谱带的C＝O伸缩振动特征吸收峰；-CH2的弯曲振动在1380cm-1附近形成吸收峰，-CH3的弯曲振动在1320cm-1附近形成吸收峰；1050-1100cm-1附近有较强的多重吸收峰，其特征符合一级醇和二级醇中的C-O伸缩振动。599cm-1处有糖苷键的特征吸收峰。
CS/MWCNT的吸收峰位置与MWCNT-COOH相似，但1720cm-1附近的吸收峰减弱，1650cm-1附近的吸收峰增强，这是由于MWCNT-COOH中的-COOH与CS中大量活性-NH2反应后，生成的CS/MWCNT中-COOH数量减少，酰胺键数量增多。
Asp-CS/MWCNT吸收特征与MWCNT-COOH相比整体变化不大，其区别主要集中在1300-400cm-1的指纹区，该区域内的差别反映出Asp-CS/MWCNT与CS/MWCNT结构上的微小差异，且这种差异是由负载的乙酰水杨酸导致的。
原始多壁碳纳米管(MWCNT)、羧基化多壁碳纳米管(MWCNT-COOH)、壳聚糖/多壁碳纳米管(CS/MWCNT)、阿司匹林-壳聚糖/多壁碳纳米管(Asp-CS/MWCNT)给药体系的投射电镜(TEM)图如图3-1、3-2、图3-3、图3-4所示。如图3-1所示，原始的MWCNT表面光滑，但管束互相缠绕，聚集现象明显；管束间掺杂了大量颗粒，可能是制备过程中残留的金属催化剂或者生产过程中产生的无定型碳等杂质。经混酸氧后生成的MWCNT-COOH的TEM照片如3-2所示。与图3-1原始MWCNTTEM图比，MWCNT-COOH管壁表面略显粗糙，可能是因为氧化导致MWCNT的表面结构发生了一定程度的改变，生成的-COOH基团使碳原子完整排列构成的管壁打开了缺口。MWCNT-COOH管束无缠绕现象，且无明显颗粒，证明经过混酸处理后，原始MWCNT中的杂质已被去除，管束间聚集成团的现象得到了改善，分散性明显提高，说明达到了纯化和氧化的目的。经过CS修饰后，生成的CS/MWCNT的TEM图见图3-3，由图3-3所示，经过CS修饰后，生成的CS/MWCNT管径明显变粗，经测定大约为10-20nm，管壁表面附着有一层模糊不清的物质，且管壁变得凹凸不平，说明CS成功包覆到了MWCNT的表面。Asp-CS/MWCNTTEM的TEM图见图3-4，由图3-4所见，Asp-CS/MWCNT的TEM图特征较前两者变化更为明显，管周围可见更多模糊、半透明的物质附着，且分布较为均匀；管壁变得更加粗糙、无规则，管径进一步加粗，大约为30-40nm；管壁附着物上存在大量气泡，推测可能是制备样品TEM分散液时，由于ASP溶于水导致表面张力升高，在振荡过程中生成了气泡。提示，大量Asp成功负载到了CS/MWCNT载体上，生成Asp-CS/MWCNT复合物。说明成功构建了Asp-CS/MWCNT药物运载体系。
实施例2
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比3:1的比例混合，然后在超声条件下将单壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比1:5比例将单壁碳纳米管加入到混合酸中，通过控制超声参数(超声功率是50w，超声时间4s，间隔时间7s，超声次数60次)、反应温度50℃、反应时间1h、即得到羧基化的单壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，-30℃冷冻干燥36h所得产物，即单壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是50w，超声时间4s，间隔时间7s，超声次数60次)条件下将单壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂DCC和HOBt质量比为1:3的去离子水中，制得溶液I，再将羧甲基壳聚糖溶于去离子水中，制得质量浓度为8％的溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度(pH6)、反应温度(25℃)、反应时间(24h)、搅拌速度(5000rpm)，即得羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管与催化剂的混合液，向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为2:1)，离心分离(8000rpm)、收集沉淀，-30℃冷冻干燥36h即得到羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉。将羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林(阿司匹林与羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉的质量比为3:1)溶液，持续搅拌36小时后，向溶液中加入2倍体积的无水乙醇，离心(8000rpm)分离，收集沉淀，-30℃冷冻干燥36h即得到总收率为38.29％，棕褐色粉 末状阿司匹林-羧甲基壳聚糖/单壁碳纳米管固体产品。
实施例3
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比1:1的比例混合，然后在超声条件下将多壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比2:3比例将多壁碳纳米管加入到混合酸中，通过控制超声参数(超声功率100w，超声时间8S，间隔时间10S，超声次数100次)、反应温度100℃、反应时间5h、即得到羧基化的多壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，-40℃冷冻干燥48h所得产物，即多壁碳纳米管活性中间体。在超声((超声功率100w，超声时间8S，间隔时间10S，超声次数100次)条件下将多壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂DIC和DMAP质量比为1:3的去离子水中，制得溶液I，再将聚乙烯醇接枝壳聚糖溶于去离子水中，制得质量浓度为12％的溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度(pH12)、反应温度(50℃)、反应时间(48h)、搅拌速度(10000rpm)，即得聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管与催化剂的混合液，向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为10:1)，离心分离(12000rpm)、收集沉淀，-40℃冷冻干燥48h即得到聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉。将聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林(阿司匹林与聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉的质量比为1:1)溶液，持续搅拌48小时后，向溶液中加入10倍体积的无水乙醇，离心(12000rpm)分离，收集沉淀，-40℃冷冻干燥48h即得到总收率为36.28％，黄褐色粉末状阿司匹林-聚乙烯醇接枝壳聚糖/多壁碳纳米管固体产品。
实施例4
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比2:3的比例混合，然后在超声条件下将单壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比3:2比例将单壁碳纳米管加入到混合酸中，通过控制超声参数(超声功率是30w，超声时间7s，间隔时间5s，超声次数70次)、反应温度60℃、反应时间3h、即得到羧基化的单壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，-25℃冷冻干燥36h所得产物，即单壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是30w，超声时间7s，间隔时间5s，超声次数70次)条件下将单壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂EDC和HOBt质量比为1:3的去离子水中，制得溶液I，再将羟乙基壳聚糖溶于去离子水中，制得质量浓度为6％的溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度(pH4)、反应温度(20℃)、反应时间(12h)、搅拌速度(3000rpm)，即得羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管与催化剂的混合液，向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为8:1)，离心分离(6000rpm)、收集沉淀，-25℃冷冻干燥24h即得到羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉。将羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林(阿司匹林与羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管冻干粉的质量比为5:1)溶液，持续搅拌36小时后，向溶液中加入6倍体积的无水乙醇，离心(6000rpm)分离，收集沉淀，-25℃冷冻干燥36h即得到总收率为39.45％，深褐色粉末状阿司匹林-羟乙基壳聚糖/单壁碳纳米管固体产品。
实施例5
先将浓硫酸与浓硝酸以体积比3:2的比例混合，然后在超声条件下将多壁碳纳米管与混合酸的质量/体积比4:1比例将多壁碳纳米管加入到混合酸中，通过控制超声参数(超声功率是70w，超声时间5s，间隔时间5s，超声次数70次)、反应温度80℃、反应时间4h、即得到羧基化的多壁碳纳米管、浓硫酸和浓硝酸的混合酸，经水洗、过滤，-35℃冷冻干燥48h所得产物，即多壁碳纳米管活性中间体。在超声(超声功率是70w，超声时间5s，间隔时间5s，超声次数70次)条件下将多壁碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂EDC和DMAP质量比为1:3的去离子水中，制得溶液I，再将羟丙基壳聚糖溶于去离子水中，制得质量浓度为10％的溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度(pH10)、反应温度(35℃)、反应时间(36h)、搅拌速度(8000rpm)，即得羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管与催化剂的混合液，向混合液中加入无水乙醇(无水乙醇与混合液的体积比为6:1)，离心分离(10000rpm)、收集沉淀，-35℃冷冻干燥48h即得到羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉。将羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林(阿司匹林与羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管冻干粉的质量比为4:1)溶液，持续搅拌48小时后，向溶液中加入10倍体积的无水乙醇，离心(10000rpm)分离，收集沉淀，-40℃冷冻干燥24h即得到总收率为 35.56％，紫褐色粉末状阿司匹林-羟丙基壳聚糖/多壁碳纳米管固体产品。
本发明以碳纳米管为基本骨架，在碳纳米管的羧基或经表面衍生化改性形成的羧基上接枝壳聚糖衍生物，并利用芳香有机分子和碳纳米管之间具有较强的π-π共轭作用进行药物的非共价键负载，以构建高药物含量的阿司匹林/壳聚糖/碳纳米管给药体系。此外，由于碳纳米管的羧基或经表面衍生化改性形成的羧基与壳聚糖的氨基的缩合以及与芳香有机分子—阿司匹林的非共价键复合，不仅能进一步利用生物大分子的亲水性来改善碳纳米管的分散性，同时由于碳纳米管中接枝的壳聚糖衍生物可以有效提高给药体系药效，降低毒副作用，且壳聚糖与高分子材料的结合可以显著地提升材料的生物相容性，故更可能实现不同材料性能的互补与协同作用，为其在新药研发领域的广泛应用提供条件。经查新证明国内外无类同报告，该研究对于提高阿司匹林类药物的临床疗效、降低不良反应、扩大其应用范围、克服AR现象并为开发理想的新型阿司匹林替代药物提供了新的制造技术，具有巨大的社会效益及经济效益。
以上所述并非是对本发明的限制，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明实质范围的前提下，还可以做出若干变化、改型、添加或替换，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)制备碳纳米管活性中间体：在超声条件下将一定量的碳纳米管加入到混合酸中，通过控制反应温度20℃-100℃反应1-5h，经水洗、过滤，冷冻干燥所得产物，即碳纳米管活性中间体；
(2)制备壳聚糖/碳纳米管冻干粉：在超声条件下将碳纳米管活性中间体溶于含有催化剂的去离子水中，制得溶液I，再将壳聚糖衍生物溶于去离子水中，制得溶液II，在搅拌条件下将溶液II加入到溶液I中，通过控制溶液酸碱度pH1-12、反应温度0℃-50℃、搅拌速度1000–10000rpm、反应10-48h，向溶液中加入一定量的无水乙醇，离心分离、收集沉淀，冷冻干燥即得到壳聚糖/碳纳米管冻干粉；
(3)制备给药体系：将壳聚糖/碳纳米管冻干粉溶于去离子水溶液中，加入阿司匹林，持续搅拌24-48小时后，向溶液中加入一定量的无水乙醇，离心分离，收集沉淀，冷冻干燥即得阿司匹林-壳聚糖/碳纳米管固体产品。
2.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的混合酸为浓硫酸与浓硝酸按照混合体积比1-3∶1-3配置而成的溶液，碳纳米管与混合酸的质量/体积比为1-5:1-5。
3.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中超声条件的超声参数如下：超声功率是10–100w，超声时间2-8S，间隔时间4-10S，超声次数60-100次。
4.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂EDC、NHS、DCC、DIC、HOBt、PyBop、DIEA或DMAP中的任意一种或两种。
5.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的壳聚糖衍生物为部分脱乙酰基几丁质、全部脱乙酰基几丁质(即壳聚糖)、羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳聚糖季氨盐或聚乙烯醇接枝壳聚糖；壳聚糖衍生物的脱乙酰度范围是60％-98％，分子量为1000Da-20000Da，其制得溶液II的质量浓度是4％-12％。
6.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)中无水乙醇与溶液的体积比为5-10:1-5，离心分离的转速为4000–12000rpm。
7.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中溶液酸碱度pH的调节试剂是碳酸氢铵、氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、盐酸或醋酸中的任意一种。
8.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中碳纳米管为具有羧基或经表面衍生化改性形成的羧基的单壁或多壁碳纳米管。
9.根据权利要求1所述一种阿司匹林/壳聚糖修饰碳纳米管给药体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中阿司匹林的添加量是壳聚糖/碳纳米管冻干粉质量的0.1-6倍，步骤(1)至步骤(3)中冷冻干燥温度和时间分别是-20℃--40℃和24-48h。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080214494A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Method of drug delivery by carbon nanotube-chitosan nanocomplexes |
| CN101590242A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-02 | 上海交通大学 | 壳聚糖或海藻酸钠改性碳纳米管靶向缓释载体的制备方法 |
| CN104208010A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-12-17 | 广州贝奥吉因生物科技有限公司 | 一种纳米靶向缓控释系统的制备方法 |
| CN104208704A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-17 | 苏州大学 | 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法 |
| CN104645345A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-05-27 | 中国药科大学 | 叶酸及壳聚糖修饰的多壁碳纳米管复合材料的制备 |
| CN108379593A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-08-10 | 青岛科技大学 | 一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法 |
| CN109045308A (zh) * | 2018-10-15 | 2018-12-21 | 福建农林大学 | 一种壳聚糖/碳纳米管/猴头菇多糖的制备方法 |
-
2019
- 2019-05-09 CN CN201910384195.7A patent/CN110064058A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080214494A1 (en) * | 2005-10-21 | 2008-09-04 | University Of South Florida | Method of drug delivery by carbon nanotube-chitosan nanocomplexes |
| US20140023588A1 (en) * | 2005-10-21 | 2014-01-23 | University Of South Florida | Method of drug delivery by carbon nanotube chitosan nanocomplexes |
| CN101590242A (zh) * | 2009-07-02 | 2009-12-02 | 上海交通大学 | 壳聚糖或海藻酸钠改性碳纳米管靶向缓释载体的制备方法 |
| CN104645345A (zh) * | 2013-11-20 | 2015-05-27 | 中国药科大学 | 叶酸及壳聚糖修饰的多壁碳纳米管复合材料的制备 |
| CN104208010A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-12-17 | 广州贝奥吉因生物科技有限公司 | 一种纳米靶向缓控释系统的制备方法 |
| CN104208704A (zh) * | 2014-08-22 | 2014-12-17 | 苏州大学 | 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法 |
| CN108379593A (zh) * | 2018-05-28 | 2018-08-10 | 青岛科技大学 | 一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸纳米胶束冻干粉的方法 |
| CN109045308A (zh) * | 2018-10-15 | 2018-12-21 | 福建农林大学 | 一种壳聚糖/碳纳米管/猴头菇多糖的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| SAEEDNIA L等: "Sustained Releasing of Methotrexate from Injectable and Thermosensitive Chitosan-Carbon Nanotube Hybrid Hydrogels Effectively Controls Tumor Cell Growth", 《ACS OMEGA》 * |
| 刘爱红，等: "壳聚糖对碳纳米管的表面修饰", 《硅酸盐学报》 * |
| 吴子刚，等: "碳纳米管/壳聚糖复合材料", 《化学进展》 * |
| 王小宁，等: "载酮洛芬单壁碳纳米管的体外释药及机制研究", 《化工科技》 * |
| 章平贵，等: "壳聚糖修饰碳纳米管的制备", 《江西医药》 * |
| 陈乘，等: "壳聚糖修饰单壁碳纳米管的制备与细胞毒性研究", 《东南大学学报（医学版）》 * |
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