CN110055328A - 一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物 - Google Patents

一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及肺癌诊断技术领域，具体涉及一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物。本发明提供TAOK2和ASAH1作为肺腺癌诊断标志物的应用。本发明的实施例表明，肺腺癌中男性和女性之间具有整体性代谢差异。男性中识别的34个风险代谢基因和女性中15个风险代谢基因都具有较高的AUC值，表明这些基因单独或组合可用作肺腺癌的诊断标记。男性风险代谢基因中TAOK2具有最高的AUC值，为1.000，TAOK2在男性患者中表达下调；女性风险代谢基因中ASAH1具有最高的AUC值，为0.985，ASAH1在女性患者中表达上升。本发明为肺腺癌的诊断标志物在男女差异性上的研究做出了贡献。

Description

一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物
技术领域
本发明涉及肺癌诊断技术领域，具体涉及一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在中国，肺癌发病率是癌症中最高的。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80％左右，最常见的亚型是肺腺癌(LUAD)。细胞代谢过程的改变是目前公认的癌症的发生标志，为了支持肿瘤细胞的高增值率和独特的代谢需求，细胞代谢产生了复杂的重组网络。多项研究表明，细胞代谢特征与肿瘤的恶性程度相关，可通过正电子发射断层扫描(PET)或者计算机断层扫描(CT)方法预测NSCLC患者预后。
到目前为止，许多Hub基因和代谢过程已被证实与肺癌的发生有关，这些有价值的信息可能有利于研究肺癌的病理机制和临床治疗。有证据表明，糖代谢和脂肪酸代谢异常与LUAD直接相关。多项研究表明，糖酵解酶丙酮酸激酶M的亚型PKM1的高表达激活了葡萄糖代谢，促进了肿瘤细胞生长。最近的一项研究发现NRF2调控的代谢基因信号(NRMGS)在8个独立的NSCLC队列中更高的表达预示着整体存活率较低。此外，在EGFR突变的NSCLC细胞中，过表达的BMP4与获得性耐药和脂肪酸代谢相关。另一项研究表明，谷氨酸介导的糖代谢活性可用于治疗对EGFR抑制剂耐药的NRF2。近年来，由于男女吸烟模式的改变，世界范围内的肺癌发病率正在下降，而女性的发病率却在上升。然而，研究表明其他的遗传和环境因素，而不是吸烟，也可能是导致肺癌的主要原因。因此，肺癌的发病机制和治疗需要性别区分研究。人体代谢模型的建立为人体代谢疾病的研究提供了大量的数据支持和系统的分析方法。然而，代谢在LUAD中的作用还没有得到广泛的研究。进一步，现有的研究还没有比较LUAD中男性和女性的代谢基因表达谱的报道。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明提供一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物。肺腺癌发生时，体内代谢相关基因的表达量有显著性变化，本发明通过生物学统计分析方法，统计比较了肺腺癌发生和未发生的数据库中代谢相关基因的表达变化量，确定两个肺腺癌标志物：TAOK2和ASAH1，其中TAOK2是男性肺腺癌标志物，ASAH1是女性肺腺癌标志物。
本发明的技术方案如下：
一种基于代谢基因谱的肺腺癌诊断标志物，包括TAOK2和ASAH1，所述TAOK2是针对男性肺腺癌的诊断标志物，所述ASAH1是针对女性肺腺癌的诊断标志物。
检测上述肺腺癌诊断标志物的基因表达的试剂在制备诊断肺腺癌的制品中的应用。
进一步，上述的诊断肺腺癌的制品可以是芯片、制剂或试剂盒。
基于TAOK2和ASAH1作为肺腺癌诊断标志物的应用，本发明还提供一种肺腺癌检测试剂盒，包括女性检测试剂盒和男性检测试剂盒，所述女性检测试剂盒包含测定ASAH1基因表达量的试剂；所述男性检测试剂盒包含测定TAOK2基因表达量的试剂。
有益效果：
本发明的实施例表明，肺腺癌中男性和女性之间具有整体性代谢差异。男性中识别的34个风险代谢基因和女性中15个风险代谢基因都具有较高的AUC值，表明这些基因单独或组合可用作肺腺癌的诊断标记。男性风险代谢基因中TAOK2具有最高的AUC值，为1.000，TAOK2在男性患者中表达下调；女性风险代谢基因中ASAH1具有最高的AUC值，为0.985，ASAH1在女性患者中表达上升。
附图说明
图1是总体代谢基因表达谱；
图中：(A)男性代谢基因的热图；(B)女性代谢基因的热图，所有表达值均使用z分数转换；(C)男性和女性上调和下调基因的数量；(D)雄性和雌性中上调基因的维恩图；(E)男性和女性下调基因的维恩图。
图2是GSEA富集代谢子系统的结果；
该图显示了具有超过15个基因的代谢子系统，三个比较(男性肿瘤与男性癌旁，女性肿瘤与女性癌旁，男性肿瘤与女性肿瘤)和代谢子系统由不同颜色表示。
图3是预后相关代谢基因统计结果；
图中：(A)是男性结果，(B)是女性结果，黄色和蓝色分别表示上调和下调，风险代谢基因被标记为红色星号。
图4是风险代谢基因和相关基因的蛋白质—蛋白质相互作用(PPI)网络；
图中：(A)男性患者的34个风险代谢基因和相关基因的PPI网络；(B)富集生物学功能的男性患者中风险代谢基因和相关基因的前20个；(C)女性患者的15个风险代谢基因和相关基因的PPI网络；(D)富集生物学功能的女性患者中风险代谢基因和相关基因的前20个。
图5是TAOK2和ASAH1的表达统计和ROC曲线；
图中：(A)左图显示表达差异，右图显示男性患者的ROC曲线和TAOK2的AUC；(B)左图显示表达差异，右图显示女性患者的ASA1的ROC曲线和AUC。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述：
实施例一：标记物的确认方法
1肺腺癌数据收集
LUAD转录组和临床数据从Genomic data Commons(GDC)数据门户(https://portal.gdc.cancer.gov/)下载。共有513个肿瘤标本和57个相邻标本完整的转录组和临床资料，其中237个男性肿瘤标本，23个男性相邻标本，276个女性肿瘤标本，34个女性相邻标本。使用Illumina HiSeq 2000平台(版本2)对所有样本进行RNA测序，并采用每百万reads中来自于某基因每千碱基长度的reads数(FPKM)将其标准化。为了保证检测的可靠性和降低背景噪声，我们只选择了90％log2(FPKM)值大于0.1的基因，并且得到了13782个独特的基因。为了评估和验证分析结果，我们从NCBI-GEO(http://ncbi.nlm.nih.gov/geo)下载了两个肺癌微阵列数据集：GSE68465数据集包含223例男性患者、220例女性患者和19例无性别信息对照者；GSE72094的数据集中，男性患者202例，女性患者240例，无对照。
2数据分析
2.1差异代谢基因分析
从Recon 3D人体代谢模型中提取人体代谢基因。这个模型包含了3288个属于110个代谢子系统的独特基因。我们在LUAD数据中绘制了2194个代谢基因和104个代谢子系统。使用R统计软件(版本3.4.1，https://www.r-project.org/)进行差异代谢基因分析。采用软件包“limma”3.30.13中的经验贝叶斯算法(函数“eBayes”)检测肿瘤样本与相邻样本之间的差异表达基因。对所有基因表达值进行对数转换(log2)。计算每个基因的对数转化叠化值(log2(FC))，即为肿瘤样本的平均表达值减去相邻样本的平均表达值。差异基因的判断标准是log2(FC)≥1和错误发现率(FDR-P)的矫正过的P value≤0.05，下调基因判断标准是log2(FC)≤1和FDR-P≤0.05。我们分别对男性和女性患者进行了差异表达分析。
2.2代谢子系统富集分析
我们使用javaGSEA桌面应用v3.0(http://software.broadinstitute.org/gsea/)对男性肿瘤与男性邻接、女性肿瘤组与女性邻接、男性肿瘤组女性肿瘤的映射代谢子系统进行基因集富集分析(GSEA)。排除了少于15个或超过500个基因的基因组。这些基因的t统计平均值是通过1000次复制的置换测试在每个代谢子系统中计算出来的。归一化富集分数(NESs)>0的子系统认为是上调，NESs<0的子系统认为是下调。统计学意义被确认为P值≤0.05。
2.3代谢异常基因的临床变量比较及预后分析
临床数据分析，连续变量(例如年龄)表示为均值±标准差(SD)。分类变量(种族、吸烟史、肿瘤状态和分期)以数字(百分比)表示。我们利用student's t-tests比较男性和女性病人连续变量的差异性，利用χ2测试比较分类变量在两组中的普遍性。使用R软件包中的“survival”版本2.41-3(https://CRAN.R-project.org/package＝survival)进行男性和女性患者中失调的代谢基因的生存分析。使用Kaplan-Meier生存曲线显示每个代谢基因高、低组与患者预后的差异。采用Cox比例危害模型探讨这些代谢基因与患者预后的关系。P-value≤0.05被认为是重要的。风险代谢基因定义为：(1)肿瘤标本中上调，高表达降低患者预后；(2)肿瘤标本中下调，低表达降低患者预后。
2.5风险代谢基因的蛋白-蛋白相互作用网络及ROC曲线
我们使用STRING web server(https://string-db.org/cgi/input.pl)分别在男性和女性患者中构建风险代谢基因和其他相关基因的蛋白-蛋白交互(PPI)网络。参数设置为：(1)将网络边缘的含义设置为分子作用(线形表示预测的作用方式)；(2)选择所有类型(包括文本挖掘、实验、数据库、共表达、邻域、基因融合、共现)的主动交互源；(3)要求的最小交互得分设为中等置信度0.4；(4)第一层的interactors最多为查询蛋白，第二层的interactors最多不超过20。web服务器可以自动导出这些危险代谢基因的生物学功能。我们使用package“pROC”version1.12.1来分别显示和分析男性和女性患者风险代谢基因的受体操作特征(ROC)曲线。对每个风险代谢基因计算测试的期望功率(1-II型错误概率)。
3结果
3.1代谢基因和临床特征的总体差异按性别分组
结果显示男性与女性患者在年龄、种族、肿瘤状态或分期上无差异(表1)，男性患者吸烟者较女性患者多(P<0.001)。通过分层聚类，我们发现在男性和女性患者中，肿瘤样本与相邻样本的代谢基因表达谱存在较大差异(图1A和1B)。此外，男性患者中上调和下调代谢基因的数量多于女性患者(图1C)。维恩图显示，男性和女性患者之间共有73个常见的上调代谢基因，123个下调(图1D和1E)。这些基因在男性中的差异表达程度高于女性。
表1按性别统计的临床特征
3.2男性和女性的代谢子系统发生变化
图2显示了男性肿瘤与男性相邻、女性肿瘤与女性相邻、男性肿瘤与女性肿瘤的富集代谢子系统。结果表明，男性和女性的色氨酸代谢、淀粉和蔗糖代谢均有上调，维生素A代谢在男性和女性中均有下调。此外，我们还发现，酪氨酸代谢在女性中下调，而在男性中不下调，而软骨素合成在男性中下调，而在女性中不下调。对比男性肿瘤与女性肿瘤，结果显示有三个下调的代谢子系统(蛋氨酸和半胱氨酸代谢、丙酮酸代谢和胆固醇代谢)和两个上调的代谢子系统(NAD代谢和转运、核)。
3.3预后相关代谢基因和风险代谢基因筛选
我们分别在男性和女性患者中使用解除控制的代谢基因进行生存分析。结果显示男性患者有37个代谢紊乱基因影响预后，女性患者有17个代谢紊乱基因影响预后(图3)。NEK11SLC9A3和低表达的EXT1降低病人的预后效果。其他基因在男性和女性预后中显示不同影响。基于风险代谢基因的定义，我们筛选出34个男性患者的风险代谢基因和15个女性患者的风险代谢基因。
3.4危险代谢基因的生物学功能及ROC曲线
男性和女性的风险代谢基因及相关基因的蛋白-蛋白相互作用网络如图4所示。结果表明，这些风险代谢基因及相关基因主要参与男性患者的核苷酸代谢和能量代谢，而这些风险代谢基因及相关基因主要参与女性患者的脂质代谢和脂质衍生物代谢。我们分别对男性和女性的所有这些风险代谢基因进行ROC曲线分析。在这些风险代谢基因中，TAOK2在男性患者中表现出最大的AUC，ASAH1在女性患者中表现出最大的AUC。有趣的是，TAOK2在男性中下调，而ASAH1在女性中上调(图5)。
微阵列数据集中的风险代谢基因验证
我们对这些危险代谢基因的表达及其对患者预后的影响进行验证分析。考虑到微阵列数据与测序数据的异质性较大，我们主要关注两个独立数据集中的差异表达趋势(病例vs对照组风险代谢基因表达)和预后趋势(风险代谢基因对患者整体生存的影响)。在GSE72094数据集和TCGA数据之间，男性和女性有33和14个重叠风险代谢基因。在GSE68465数据集和TCGA数据之间，男性和女性有31个和12个重叠的风险代谢基因。我们发现有61％和57％的风险代谢基因同样显示在男性和女性患者预后趋势GSE72094数据集。此外，GSE68465数据集，有48％和67％的风险代谢基因显示相同的表达趋势在男性和女性中，有55％和42％的风险代谢基因显示相同的男性和女性患者的预后趋势。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。最后说明的是，以上实施例仅用于说明解释本发明的技术方案而非限制，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种肺腺癌诊断标志物，其特征在于：所述肺腺癌诊断标志物包括TAOK2和ASAH1，所述TAOK2是针对男性肺腺癌的诊断标志物，所述ASAH1是针对女性肺腺癌的诊断标志物。
2.权利要求1所述的肺腺癌诊断标志物的基因检测试剂在制备诊断肺腺癌的制品中的应用。
3.根据权利要求2所述的肺腺癌诊断标志物的基因检测试剂在制备诊断肺腺癌的制品中的应用，其特征在于：所述诊断肺腺癌的制品是芯片、制剂或试剂盒。
4.一种肺腺癌检测试剂盒，其特征在于：包括女性检测试剂盒和男性检测试剂盒，所述女性检测试剂盒包含测定ASAH1基因表达量的试剂；所述男性检测试剂盒包含测定TAOK2基因表达量的试剂。
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