CN112048559B - 基于m6A相关的IncRNA网络胃癌预后的模型构建及临床应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于分子生物学及生物医学领域，具体涉及基于m6A相关的IncRNA网络胃癌预后的模型构建及临床应用。本发明分析了m6A相关lncRNA和胃癌总体生存率之间的关系，发现了11处m6A相关lncRNA标记，并建立了预后模型以预测胃癌预后。所述预测胃癌预后的模型，含有与胃癌的预后有关的11种IncRNA。本发明提供基于m6A相关的IncRNA网络建立的预测模型来预测胃癌患者的预后，在多个数据集中验证了该模型的可行性，为分析胃癌相关LncRNA患者的预后提供了可靠的方法。该模型提供多个lncRNA作为生物标记物，提高了对于预测胃癌预后的灵敏度和准确性，对胃癌患者不良预后风险进行准确的预测和评估，对高风险患者进行重点监测和有效干预，从而降低胃癌患者的死亡率、局部复发率，改善患者的预后。

Description

基于m6A相关的IncRNA网络胃癌预后的模型构建及临床应用
技术领域
本发明属于分子生物学及生物医学领域，具体涉及基于m6A相关的IncRNA网络胃癌预后的模型构建及临床应用。
背景技术
胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，在所有肿瘤中胃癌的死亡率位列第三。大约80％的胃癌患者诊断时为进展期，这使很多患者预后不良。外科手术是迄今为止最适合胃癌的治疗方法，对于复发的或不可切除的晚期胃癌患者，其5年死亡率仍保持30％至50％，并没有令人满意的治疗方法。因此探索胃癌的潜在生物标记是有必要的，这有助于改善患者的预后。
长链非编码RNA(LncRNA)是指长度大于200bp的核苷酸，具有基因表达调节功能的不能编码产生蛋白质的一类RNA。LncRNA参与了胃癌的发生、发展、侵袭和转移等生物学行为，其作用方式有表观遗传调控、转录水平调节和转录后水平调节。一些证据表明，RNA修饰在基因表达的转录后调控中起着至关重要的作用。基于MODOMICS数据库，截至2017年底在所有生物体中已经发现了163种不同的RNA修饰。其中，6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)修饰是最常见的RNA修饰形式。其中，m6A修饰是最常见的RNA修饰形式之一。m6A甲基化作为一项动态可逆的过程，包含甲基转移酶复合物(写入器)，脱甲基酶(擦除器)和功能管理器(读取器)。写入器是由METTL3，METTL14，KIAA1429，WTAP，RBM15和ZC3H13组成，介导RNA甲基化修饰的过程。擦除器由FTO和ALKBH5组成，介导RNA的去甲基化过程。而读取器是负责“读取”RNA甲基化信息并参与下游RNA的翻译和降解，包括YTHDC1，YTHDC2，YTHDF1，YTHDF2和HNRNPC。m6A通过“写入器”组合RNA与甲基，并被“读取器”进一步识别以产生差异过程，例如RNA加工，核输出，翻译和衰变。最后，根据“擦除器”的作用，形成一个动态且可逆的过程，从而调节基因表达。目前，在一些肿瘤中已经发现m6A通过对LncRNA修饰进而影响肿瘤的发生发展。如有研究发现，m6A能够影响lncRNA-Malat1的剪切及丰度，从而调控细胞周期及肺癌的进展。另外RNA的m6A修饰也在多种癌症如急性髓系白血病，膀胱癌、恶性胶质细胞瘤等的调控作用也已被证实。但目前lncRNA的m6A修饰在胃癌中的作用尚不清楚。
目前，作为生物标志物的多个LncRNA对于预测胃癌的预后判定没有参考标准，也没有特异性的指标，远远不能适应对胃癌患者进行预后判定的需求。因此，寻找作为生物标志物的多个IncRNA对于预测胃癌的预后判定，以便选择最佳治疗方案，显著提高患者生存率，成为临床医学亟待解决的重要课题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于m6A相关的IncRNA网络胃癌预后的模型构建及应用。本发明系统地分析了m6A相关lncRNA和胃癌总体生存率之间的关系，发现了11处m6A相关lncRNA标记，并建立了预后模型以预测胃癌预后。本发明提供多个lncRNA作为生物标记物，提高了对于预测胃癌预后的灵敏度和准确性，对胃癌患者不良预后风险进行准确的预测和评估，对高风险患者进行重点监测和有效干预，从而降低胃癌患者的死亡率、局部复发率，改善患者的预后。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种胃癌预后标记物，所述预后胃癌标记物为AL049840.3、AC008770.3、AL355312.3、AC108693.2、BACE1-AS、AP001528.1、AP001033.2、AC092574.1、AC010719.1、AC009090.3和SAMD12-AS1 11种IncRNA组合。
进一步地，基于所述标记物的预后风险模型公式为：其中，Expi表示每个lncRNA表达，βi表示每个lncRNA系数。
所述胃癌预后标记物和基于所述标记物的预后风险模型公式的临床应用如下。
1)作为评估预后危险度的分子标记物的应用。
2)用于评估胃癌预后危险度。
一种预测胃癌预后的模型，含有主要与胃癌的预后有关的11种IncRNA为：AL049840.3、AC008770.3、AL355312.3、AC108693.2、BACE1-AS、AP001528.1、AP001033.2、AC092574.1、AC010719.1、AC009090.3、SAMD12-AS1。
所述预测胃癌预后的模型的建立方法，具体包括以下步骤。
(1)从癌症基因组图谱TCGA数据库下载RNA转录组数据集和相应的临床信息。
(2)使用皮尔逊系数法筛选出与m6A调控基因相关的13个lncRNA。
(3)利用单因素COX比例风险回归模型，计算每个LncRNA与患者生存的关系，筛选其中与患者生存相关的11个LncRNA。
(4)利用LASSO Cox回归模型，在训练集中建立LncRNA预后模型，计算获得LncRNA预后预测模型中包含的11个LncRNA的权重系数，通过COX比例风险回归模型，计算每个患者不良预后的风险指数，根据其中位数，将患者划分为高危和低危两组，判断患者不良预后风险，同时运用受试者工作特征曲线(ROC)分析评估其准确性。
一种检测所述胃癌预后的模型的方法，具体包括RNA的获取，LncRNA筛选，模型的构建和风险评分的计算。
进一步地，所述的筛选首先是筛选与m6A相关的基因，然后在筛选后的基因中对比其在肿瘤组织与正常组织之间是否有显著的差异表达。
进一步地，所述的LncRNA是筛选获得的相关的11个m6A相关LncRNA。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果。
本发明提供基于m6A相关的IncRNA网络建立的预测模型来预测胃癌患者的预后，并且在多个数据集中验证了该模型的可行性，为分析胃癌相关LncRNA患者的预后提供了可靠的方法。该模型提供多个lncRNA作为生物标记物，提高了对于预测胃癌预后的灵敏度和准确性，对胃癌患者不良预后风险进行准确的预测和评估，对高风险患者进行重点监测和有效干预，从而降低胃癌患者的死亡率、局部复发率，改善患者的预后。
附图说明
图1是13个m6A RNA甲基化调节剂中的胃癌组织与正常组织之间的差异表达分析。
图2是13个m6A RNA甲基化调节器基于皮尔逊系数的相关性分析。
图3A-3B是m6A相关lncRNAs标记的选择，其中A为胃癌13个基因的LASSO系数，B为根据LASSO模型(λ)选择胃癌的最佳特征。
图4A-4C是各数据集高危组与低危组的Kaplan-Meier曲线分析。其中，A为训练数据集，B为测试数据集，C为完整数据集。
图5A-5C是各数据集中m6A相关lncRNAs标记的受试者工作特征曲线(ROC)分析。其中，A为训练数据集，B为测试数据集，C为完整数据集。
图6A-6B是完整数据集中基于年龄与分期的高危和低危人群的Kaplan-Meier生存曲线，其中A为年龄，B为分期。
图7A-7H是基于各临床因素分层的完整数据集中高危和低危人群的Kaplan-Meier生存曲线，其中，A、E为年龄，B、F为性别，C、G为组织学分级，D、H为分期。
具体实施方式
下面结合附图和实施例详细描述本发明，以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
实施例基于m6A相关的IncRNA网络胃癌预后的模型构建及临床应用。
一、方法与材料。
1.数据收集与相关分析。
从癌症基因组图谱(TCGA，https://portal.gdc.cancer.gov/)数据库下载了RNA转录组数据集和相应的临床信息。根据人类基因组注释，将基因分为蛋白质编码基因和lncRNA。还选取了13个m6A调节基因的表达。然后使用皮尔逊系数法评估m6A调控基因与lncRNA之间的相关性。绝对系数>0.3和P<0.05被认为是m6A相关lncRNA。然后将患者分为训练数据集和测试数据集。提取的信息用于后续的生物信息学分析。
2.风险模型构建。
单变量Cox回归分析和LASSO分析是通过惩罚Cox回归分析在训练数据集中确定m6A相关lncRNA的预后和构建预后性lncRNA标记。风险评分是根据风险公式计算得出的：其中，Exp i表示每个lncRNA表达和βi表示每个lncRNA系数。根据风险公式，患者还对测试数据集中的数据进行了计算，并进一步分为高风险和低风险组。然后，使用受试者工作特征曲线(ROC)分析分别评估了训练数据集，测试数据中集和完整数据集中lncRNA标记的准确性。
3.胃癌中其他临床因素lncRNA标记的独立性。
在包括相应临床信息的完整数据集中进行了以下的分析。通过单变量Cox回归分析和多元Cox回归分析去计算lncRNA标记风险评分的独立性与临床特征，p<0.05被认为具有统计学意义。
4.诺模图的构建和验证。
基于lncRNA标记危险评分和独立的临床因素，使用R“rms”包构建了诺模图预测模型。校准图被用于进行诺模图的校准和鉴别(通过自助抽样法的1000个重采样样本)。此外，也使用决策曲线分析评估了lncRNA标记危险评分与独立临床因素的益处。
5.基因集富集分析。
为了揭示参与lncRNA预后标记的潜在KEGG途径，应用基因集富集分析(GSEA)方法探索其潜在的途径。选择参考基因集c2.cp.kegg.v7.1.symbols文件。P<0.05以及错误发现率q<0.25是被认为具有统计学意义。
6.非负矩阵式分解共识聚类。
根据预后的lncRNA表达谱，使用非负矩阵式分解(NMF)聚类方法去探索潜在的分子亚组。根据同表象相关系数选择最优K聚类系数。我们进一步使用TIDE算法来预测这四个对免疫疗法有反应的亚组。
7.统计分析。
使用R编程进行计算和统计分析(https://www.r-project.org/)，Kruskal–Wallis分析用于比较四亚组对免疫疗法反应的似然。此外，使用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验来评估高风险组和低风险组之间的差异。临床资料进行卡方分析检验或Fisher's精确检验，除非特殊指定，p<0.05被认为具有统计学意义。
二、结果。
1.胃癌中m6A RNA甲基化调节剂。
由于m6A RNA甲基化调节剂在恶性肿瘤的进展中起到了至关重要的作用，所以探究了13种胃癌中m6A RNA甲基化调节剂的表达模式。如图1所示，观察到与正常组织相比，肿瘤组织中有13个m6A相关基因的总体表达水平更高。此外，除FTO和ALKBH5外，其余11个m6A调节剂在肿瘤组织与正常组织之间存在显著差异p<0.05，表明m6A相关基因可能在胃癌组织的进展过程中起到了重要作用。使用相关分析进一步评估了13个m6A调节剂之间的关系。根据皮尔逊系数分析，发现HNRNPC和YDHDF2之间最具相关性(Cor＝0.57)如图2所示。
2.识别胃癌中m6A相关lncRNA。
为了识别潜在的与m6A相关的lncRNA，应用了皮尔逊系数分析了m6A甲基化调节剂与lncRNA之间的相关性。结果发现了1351个有交互作用和800个m6A相关lncRNA(绝对系数>0.3，P<0.05)。其中，117个交互作用在lncRNA与m6A甲基化调节剂之间呈负相关。
3.构建lncRNA标记。
为了全面研究m6A相关lncRNA的预后价值，339个患者样本(生存时间≥30天)中800个lncRNAs表达谱被分为训练数据集(N＝136)和测试数据集(N＝203)。然后，进行了单变量Cox回归分析与LASSO惩罚Cox回归分析，在训练数据集中建立了11-lncRNA标记模型，如图3所示。根据风险公式计算在训练数据集，测试数据集和完整数据集中每位患者的风险评分：风险评分＝AL049840.3*0.599866058+AC008770.3*(-1.237087957)+AL355312.3*(-0.19130367)+AC108693.2*(-0.956067535)+BACE1-AS*(-0.362760192)+AP001528.1*0.528553101+AP001033.2*0.594102051+AC092574.1*(-0.618599189)+AC010719.1*(-0.337936563)+AC009090.3*0.770122519+SAMD12-AS1*(-0.766369919)。然后在训练数据集，测试数据集及完整数据集中将患者分为的高风险组和低风险组。高风险组的患者与低风险组相比往往有更多的死亡病例。KM曲线分析结果在训练数据集，测试数据集和完整数据集中，两组之间均存在显著差异(P<0.05)，如图4所示。此外，5年总生存期(OS)的ROC曲线下面积在训练数据集，测试数据集和完整数据集中分别为0.94、0.85和0.89，这表现出了良好的胃癌预后如图5所示。
4.lncRNA标记的预后价值。
KM曲线分析已经证明了lncRNA标记与临床因素之间的相关性。如图6A所示，可以发现从年轻组到老年组，死亡率显着增加(P<0.05)。此外，分期的不同也呈现出从I期到IV期的显著差异(P<0.05)如图6B所示。这些结果表明，风险评分越高，胃癌进展程度越高。此外，发明人在一些临床病理学因素分层下研究了胃癌患者m6A相关lncRNA标记的预后价值，分层因素包括年龄，性别，组织学分级和分期。在所有分层分析中，与低危人群相比高危人群的总体生存率更低，如图7A-H所示。这些结果表明，m6A相关lncRNA标记可以预测胃癌预后，而无需考虑临床因素。

Claims (2)

1.检测11种IncRNA表达水平的试剂在制备预测胃癌预后的产品中的应用，所述11种IncRNA为AL049840.3、AC008770.3、AL355312.3、AC108693.2、BACE1-AS、AP001528.1、AP001033.2、AC092574.1、AC010719.1、AC009090.3和SAMD12-AS1。
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，基于11种IncRNA表达水平建立预后风险模型公式为：，其中，Exp i表示每个lncRNA表达，βi表示每个lncRNA系数；风险评分＝AL049840.3*0.599866058+AC008770.3*(-1.237087957)+AL355312.3*(-0.19130367)+AC108693.2*(-0.956067535)+BACE1-AS*(-0.362760192)+AP001528.1*0.528553101+AP001033.2*0.594102051+AC092574.1*(-0.618599189)+AC010719.1*(-0.337936563)+AC009090.3*0.770122519+SAMD12-AS1*(-0.766369919)。
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