CN110049988B - 三唑并吡嗪衍生物的新多形体及其制造方法 - Google Patents

三唑并吡嗪衍生物的新多形体及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的化学式1的化合物的结晶质改性体与肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)结合并激活磷酸化，从而显著地抑制引发细胞增殖、移动和新血管形成的c‑Met激酶的活性。因此，本发明的化合物可以有效地利用于治疗或预防细胞异常增殖活性化和过度血管生成介导的各种异常增殖性疾病。

Description

三唑并吡嗪衍生物的新多形体及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种三唑并吡嗪衍生物的结晶质改性体及其制造方法。
背景技术
下面化学式1的化合物于2012年8月13日申请的韩国公开专利KR 10-2014-0022229号中首次被记载。在所述文献中以化学式17公开了所述化学式1的化合物，但对所述化学式1的化合物的结晶质改性体并未提及。
化学式1
Figure GDA0003550361670000011
特定的结晶质，即药物化合物的结构体或多形体包括在合适的药物剂型开发中是人们关注的对象。这是因为当在临床和稳定性研究期间特定多形体不保持恒定时，使用或测量的正确剂量无法从一配置对另一配置进行比较。
重要的是若为了使用一旦制造出药物化合物，则确认以各种剂量被运输的结构体或多形体，从而确保制造过程运输相同的剂型，并且在每个剂量中包含相同量的药物。因此，必须明确存在单一结构体或多形体，或者结构体或多形体的已知组合。另外，特性结构体或多形体可以表现出强化的热力学稳定性，可以比其他结构体或多形体更适合包含于药物制剂。
在本申请任意的参照文献的提及不是认定参照文献为关于本申请的现有技术。
现有技术文献
专利文献
(专利文献1)KR2014-0022229A
(专利文献2)KR2011-0111472A
(专利文献3)US8507487B2
发明内容
技术问题
本发明涉及一种三唑并吡嗪衍生物的结晶质改性体及其制造方法。
技术方案
本发明提供一种以下化学式1的三唑并吡嗪衍生物的结晶质改性体及其制造方法。
[化学式1]
Figure GDA0003550361670000021
本发明人发现了一种对酪氨酸激酶具有抑制活性的化合物，由此本发明人进行了努力和研究以开发用于有效预防或治疗由异常酪氨酸激酶活性引起的各种过度增生性疾病(hyper proliferative disorder)的组合物。结果发现，尚不为人知的所述化学式1的化合物的结晶质改性体能够有效抑制c-Met激酶的活性。
根据本发明，本发明的化学式1的化合物的结晶质改性体与肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)结合并激活磷酸化，从而显著地抑制引发形成细胞增殖，移动和新生血管的c-Met激酶的活性。因此，本发明化合物可以有效地用于治疗或预防细胞异常增殖活性化过度的血管新生介导的各种异常增殖性疾病。
另外，化学式1的化合物的结晶质改性体的制造也可以用于增加最终获得剂型的纯度。此外，化学式I型的化合物的结晶质改性体可以表现出不同的物理性质，例如，熔点，吸湿性，溶解性，流动性或热力学稳定性。据此，化学式1的化合物的结晶质改性体可以在特定的用途或方面中使用，例如，在药物制造过程中，单独的剂型，例如，在片剂、胶囊、软膏、悬浮液或溶液中，或在制造具有最佳药代动力学性质的剂型中可以用于选择最适合用作中间体的剂型。
所述化学式1的化合物的结晶质改性体I型的化合物的XRD峰值，例如，可以包括3.35°，6.75°，7.94°，10.40°及12.37°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体I型的化合物的XRD峰值可以包括13.86°，15.96°，18.78°及19.89°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体I型的化合物的XRD峰值可以包括20.59°，21.01°，24.82°及28.46°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体I型的化合物的XRD优选地可以包括3.35°，6.75°，7.94°，10.40°，12.37°，13.86°，15.96°，18.78°，19.89°，20.59°，21.01°，24.82°及28.46°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
化学式1的化合物的结晶质改性体II型化合物的XRD峰值，例如，可以包括5.81°，7.10°，8.49°，9.32°，11.74°，15.97°及16.45°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体II型化合物的XRD峰值可以包括16.85°，17.95°，19.59°，19.93°，20.91°，22.63°及24.50°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体II型化合物的XRD峰值可以包括26.86°，29.62°，30.95°，32.51及37.15°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体II型化合物的XRD优选地可以包括5.81°，7.10°，8.49°，9.32°，11.74°，15.97°，16.45°，16.85°，17.95°，19.59°，19.93°，20.91°，22.63°，24.50°，26.86°，29.62°，30.95°，32.51°及37.15°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
化学式1的化合物的结晶质改性体III型化合物的XRD峰值，例如，可以包括3.01°，6.81°，7.33°及12.28°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体III型化合物的XRD峰值可以包括13.44°，13.77°，16.03°及20.59°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体III型化合物的XRD峰值可以包括23.99°，30.71°及33.58°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体II型化合物的XRD优选地可以包括3.01°，6.81°，7.33°，12.28°，13.44°，13.77°，16.03°，20.59°，23.99°，30.71°及33.58°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
所述化学式1的化合物的结晶质改性体IV型化合物的XRD峰值，例如，可以包括5.81°，6.93°，8.42°，9.43°及11.53°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体IV型化合物的XRD峰值可以包括14.84°，16.33°，16.89°，17.79°及19.92°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体IV型化合物的XRD峰值可以包括24.20°，26.88°，27.41°，28.85°及32.04°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体IV型化合物的XRD优选地可以包括5.81°，6.93°，8.42°，9.43°，11.53°，14.84°，16.33°，16.89°，17.79°，19.92°，24.20°，26.88°，27.41°，(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
所述化学式1的化合物的结晶质改性体V型化合物的XRD峰值，例如，可以包括8.71°，9.67°，11.36°及11.66°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体V型化合物的XRD峰值可以包括13.44°，16.23°，18.80°及21.09°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体V型化合物的XRD峰值可以包括21.44°，23.55°及23.96°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体V型化合物的XRD优选地可以包括8.71°，9.67°，11.36°，11.66°，13.44°，16.23°，18.80°，21.09°，21.44°，23.55°及23.96°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
所述化学式1的化合物的结晶质改性体VI型化合物的XRD峰值，例如，可以包括3.40°，6.96°，7.50°，9.68°及12.50°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体VI型化合物的XRD峰值可以包括13.46°，13.98°，15.65°，17.70°及21.05°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体VI型化合物的XRD峰值可以包括24.60°，30.46°，32.45°及33.04°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体VI型化合物的XRD优选地可以包括3.40°，6.96°，7.50°，9.68°，12.50°，13.46°，13.98°，15.65°，17.70°，21.05°，24.60°，30.46°，32.45°及33.04°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
所述化学式1的化合物的结晶质改性体VII型化合物的XRD峰值，例如，可以包括3.09°，6.31°及6.78°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。作为又一实施例，化学式1的化合物的结晶质改性体VII型化合物的XRD峰值可以包括7.30°，9.54°及11.67°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。此外，在一个实例中，化学式1的化合物的结晶质改性体VII型化合物的XRD峰值可以包括13.04°，14.84°及24.00°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。在一实施例中，化学式1的化合物的结晶质改体VII型化合物的XRD优选地可以包括3.09°，6.31°，6.78°，7.30°，9.54°，11.67°，13.04°，14.84°及24.00°(使用Cu-Kα1射线测量°2θ，±0.1°)。
根据本申请的另一方面，本发明提供包含化学式1的结晶质改性体的治疗有效量的药物组合物，例如，本发明提供作为有效成分包含所述化学式1的化合物的结晶质改性体的药物组合物，其用于预防或治疗异常增殖性疾病(hyper proliferative disorder)的预防或治疗。
在本说明书所用术语“异常增殖性病症(hyper proliferative disorder)”是指由正常生长中的动物体内这不受限制手段的调节的过度细胞生长、分裂和移动引起的病理状态。用本发明的组合物预防或治疗的异常增殖性疾病(hyper proliferativedisorder)，例如，包括癌症、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥反应、新生血管性青光眼、红色症、增生性视网膜病变、牛皮癣、类风湿性关节炎、骨关节炎、自身免疫性疾病、克罗恩病、复发性狭窄、动脉粥样硬化、肠粘连、溃疡、肝硬化病、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化病、血栓性微血管病、器官移植排斥反应，但不限于此，包括细胞的异常增殖及新生血管过度生成引起的所有异常增值性疾病(hyper proliferativedisorder)。
更优选地，作为通过本发明的组合物可以预防和治疗的异常增殖性疾病之一的癌症是肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、前列腺癌或脑肿瘤。
在本发明的组合物制成药物组合物的情况下，本发明的药物组合物包括药物上可接受的载体。包含于本发明的药物组合物的药物上可接受的载体是制剂时通常被使用，其包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油、但不限于这此。本发明的药物组合物除所述成分之外还可以追加包括润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。
本申请还涉及一种所述化学式1的化合物的结晶质改性体的制造方法。
在本申请的制造方法的一实施例中的化学式I型的化合物的结晶质改性体I型的制造方法可以包括：
(a)将30至70mg化学式1的化合物在由30至70mL乙醇(EtOH)及1至3mL乙酸乙酯(EA)构成的溶剂混合物中搅拌的步骤；
(b)将在步骤(a)中生成的分散液在55至95℃下搅拌30至60分钟，并且在冰水槽中冷却至5至45℃的步骤：
(c)将在(b)中沉淀的物质通过过滤回收，并且用蒸馏水进行后续清洗，在20至45℃下，进行减压干燥的步骤。
本发明的又一实施例的结晶质改性体II型的制造方法的可以包括：
(a)将30至70mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于0.5至2mL甲醇中的步骤；
(b)1到24小时，在15至28℃下，将在步骤(a)中生成的分散液搅拌的阶段：
(c)将在(b)中沉淀的物质通过过滤回收，并且用蒸馏水进行后续清洗，在20至45℃下，进行24小时减压干燥的步骤。
本发明的又一实施例的结晶质改性体III型的制造方法的可以包括：
(a)将30至70mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于0.5至2mL四氢呋喃(THF)中的步骤；
(b)1到24小时，在15至28℃下，将在步骤(a)中生成的分散液搅拌的阶段；
(c)将在(b)中沉淀的物质通过过滤回收，并且用蒸馏水进行后续清洗，在20至60℃下，进行24小时蒸发干燥的步骤。
本发明的又一实施例的结晶质改性体IV型的制造方法的可以包括：
(a)将30至70mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于0.5至1mL二氯甲烷中的步骤；
(b)1到24小时，在15至28℃下，将在步骤(a)中生成的分散液搅拌的阶段；
(c)将1至5mL乙腈(ACN)添加于(b)的溶液中并冷藏4小时的阶段：
(d)过滤在(c)中生成的化合物后，在15至28℃下，进行24小时减压干燥的步骤。
本发明的又一实施例的结晶质改性体V型的制造方法的可以包括：
(a)将30至70mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于0.5至1mL二甲基亚砜(DMSO)中的步骤；
(b)1到24小时，在15至28℃下，将在步骤(a)中生成的分散液搅拌的阶段；
(c)过滤在(b)中沉淀的物质，并且完全蒸发溶剂二甲基亚砜(DMSO)后进行干燥的阶段。
本发明的又一实施例的结晶质改性体VI型的制造方法包括：
(a)将30至70mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于或分解于0.2至1mL二氯甲烷中的步骤；
(b)1到24小时，在15至28℃下，将在步骤(a)中生成的分散液搅拌的阶段；
(c)将在(b)中沉淀的物质通过过滤回收，并且对1到4mL添加甲醇后生成的结晶用蒸馏水进行后续清洗，并且在15至28℃的下进行干燥的阶段。
本发明的又一实施例的结晶质改性体VII型的制造方法包括：
(a)将30至70mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于或分解于0.5至2mL水中的步骤；
(b)1到24小时，在15至28℃下，将在步骤(a)中生成的分散液搅拌的阶段；
(c)将在(b)中沉淀的物质通过过滤回收，并且在15至28℃的下进行干燥的阶段：
本申请的化学式1的结晶质改性体的制造方法的过滤步骤和干燥步骤可以使用通常的方法，不特别限制.另外，本说明书中用词“室温”是指室内温度，例如，指15到28℃的温度。
发明效果
本发明涉及一种三唑并吡嗪衍生物的结晶质改性体化合物及其制造方法，所述化合物有效地抑制c-Met酪氨酸激酶的活性，可以有效地利用为治疗与异常激酶的活性引起的过度细胞增殖和生长相关的各种异常增殖性疾病，例如，癌症、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变等的药剂。另外，提供作为活性成分包含所述结晶质改性体化合物的、用于抑制c-Met酪氨酸激酶活性的药物组合物和用于预防或治疗过度增殖性疾病(hyperproliferative disorder)的药物组合物。
附图说明
图1显示本发明的化学式1的结晶质改性体I型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图2显示本发明的化学式1的结晶质改性体I型化合物的热流(Heat flow)；
图3显示本发明的化学式1的结晶质改性体II型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图4显示本发明的化学式1的结晶质改性体II型化合物的热流(Heat flow)；
图5显示本发明的化学式1的结晶质改性体III型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图6显示本发明的化学式1的结晶质改性体III型化合物的热流(Heat flow)；
图7显示本发明的化学式1的结晶质改性体IV型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图8显示本发明的化学式1的结晶质改性体IV型化合物的热流(Heat flow)；
图9显示本发明的化学式1的结晶质改性体V型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图10显示本发明的化学式1的结晶质改性体V型化合物的热流(Heat flow)；
图11显示本发明的化学式1的结晶质改性体VI型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图12显示本发明的化学式1的结晶质改性体VI型化合物的热流(Heat flow)；
图13显示本发明的化学式1的结晶质改性体VII型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)；
图14显示本发明的化学式1的结晶质改性体VII型化合物的热流(Heat flow)。
具体实施方式
在下文中，通过根据本申请的实施例更详细地描述本申请，但本申请的范围不受以下所述的实施例的限制。
本发明涉及上述的一种化学式1的化合物的结晶质改性体及其制造方法，其通过抑制c-Met激酶的活性，从而能够有效地预防或治疗各种过度增殖性疾病(hyperproliferative disorder)。以所述化学式1所示的化合物通过在现有文献韩国公开专利KR10-2014-0022229号中公开的方法而制造，并且本发明涉及以所述化学式1所示的化合物的新结晶型。下面描述将所述化学式1的化合物结晶化的方法。
以下，下面说明的实施例可以变形为多种不同剂型，并且本发明的范围不限于下述实施例。提供本发明的实施例的目的是为了更完整地向本发明技术领域的一般技术人员说明本发明。
实施例1：制造结晶质改性体I型化合物
将50mg化学式1的化合物在75℃下在含有50mL乙醇(EtOH)和1mL乙酸乙酯(EA)的溶剂混合物中搅拌1小时。将上述分散液由冰水槽冷却至25℃，过滤后将生成的结晶在室温条件下减压干燥。所述制造的结晶质改性体I型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图1，将热流(Heat flow)显示于图2。
实施例2：制造结晶质改性体II型化合物
将约50mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物分散于1mL甲醇中，并在室温下以100rpm摇动24小时。然后过滤分散液，并且将得到的结晶在室温下减压干燥24小时。将以上制造的结晶质改性体II型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图3，并且将热流(Heat flow)显示于图4。
实施例3：制造结晶质改性体III型化合物
将约50mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物溶解于1ml四氢呋喃(THF)中。然后过滤制造混合物，并且将生成的结晶在40℃条件下蒸发干燥。将以上制造的结晶质改性体III型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图5，并且将热流(Heatflow)显示于图6。
实施例4：制造结晶质改性体IV型化合物
将约50mg化学式1的结晶质改性体I型化合物溶解于0.5ml二氯甲烷中后，添加了3ml乙腈并冷藏4小时。将以上制造的结晶过滤后在室温下干燥24小时。将以上制造的结晶质改性体IV型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图7，并且将热流(Heat flow)显示于图8。
实施例5：制造结晶质改性体V型化合物
将约50mg化学式1的结晶质改性体I型化合物溶解于1ml二甲基亚砜(DMSO)中。过滤制造的混合物后完全蒸发溶剂二甲基亚砜(DMSO)，并将得到的结晶在室温下干燥24小时。将以上制造的结晶质改性体V型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图9，并且将热流(Heat flow)显示于图10。
实施例6：制造结晶质改性体VI型化合物
将约50mg化学式1的结晶质改性体I型化合物溶解于0.5ml二氯甲烷中并过滤后，添加3ml甲醇。将生成的结晶用蒸馏水进行后续清洗，并且在室温下干燥24小时。将以上制造的结晶质改性体VI型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图11，并且将热流(Heat flow)显示于图12。
实施例7：制造结晶质改性体VII型化合物
将50mg化学式1的结晶质改性体I型的化合物分散于1ml水中，在室温下以100rpm作为浆液摇动24小时。过滤分散液，并且将生成的结晶在室温条件下干燥24小时。将以上制造的结晶质改性体VII型化合物的粉末X-射线衍射分析(diffractogram)结果显示于图13，并且将热流(Heat flow)显示于图14。

Claims (6)

1.一种化学式1的结晶质改性体I型的化合物，其特征在于，所述结晶质改性体I型的化合物为下面化学式1的化合物的结晶质改性体，
[化学式1]
Figure FDA0003550361660000011
所述结晶质改性体I型的化合物的显示XRD峰值的2θ的角度包括3.35°，6.75°，7.94°，10.40°及12.37°，使用Cu-Kα1射线测量°2θ±0.1°。
2.根据权利要求1所述的化学式1的结晶质改性体I型的化合物，其特征在于，所述结晶质改性体I型的化合物的显示XRD峰值的2θ的角度还包括13.86°，15.96°，18.78°及19.89°，使用Cu-Kα1射线测量°2θ±0.1°。
3.根据权利要求2所述的化学式1的结晶质改性体I型的化合物，其特征在于，所述结晶质改性体I型的化合物的显示XRD峰值的2θ的角度还包括20.59°，21.01°，24.82°及28.46°，使用Cu-Kα1射线测量°2θ±0.1°。
4.一种用于治疗胃癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含根据权利要求1的化学式1的晶体改性作为活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，还包括选自药物上可接受的赋形剂、佐剂、增强剂、稀释剂、载体中的一种以上的追加化合物。
6.一种制备权利要求1至3中任一项的I形晶体改性的方法，所述方法包括：
(a)在由30至70mL乙醇(EtOH)和1至3mL乙酸乙酯(EA)组成的溶剂混合物中搅拌30至70mg的化学式1的化合物；
(b)在55至95℃搅拌步骤(a)中生产的分散液30至60分钟，并将所述分散液在冰水浴中冷却至5至45℃；和
(c)通过过滤回收步骤(b)中沉淀的材料，随后用蒸馏水洗涤沉淀的材料，并于20至45℃在减压下干燥洗涤后的材料。
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