CN110016031A - 酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(III)所示的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物及其制备方法和应用。所述的方法为：将式(I)所示的三嗪化合物与式(II)所示β－酮酰胺类化合物混合加入溶剂中，在卤化物的作用下，在50～120℃温度下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到的反应液经后处理制得式(III)所示的酰胺基取代的咪唑并均三嗪类化合物。本发明所述的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物对大肠杆菌有一定的抑制作用，在抗菌药物及抗菌剂的制备中具有应用前景。

Description

酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物及其制备方法和 应用
(一)技术领域
本发明涉及一类新的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
氮杂环类化合物广泛存在于天然产物中，具有多种生物活性，咪唑并三嗪类化合物是一类重要的化合物逐渐引起人们的注意，但到目前为止有关该类化合物的合成方法及其生物活性报道较少，因此，制备新颖的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
本发明采用如下技术方案：
一种如式(III)所示的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物：
式(III)中R1，R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基；优选为氢、甲基、乙基或苯基。
本发明还提供了所述式(III)所示的化合物的制备方法，具体按照如下步骤进行：
将式(I)所示的三嗪化合物与式(II)所示β－酮酰胺类化合物混合加入溶剂中，在卤化物的作用下，在50～120℃温度下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到的反应液经后处理制得式(III)所示的酰胺基取代的咪唑并均三嗪类化合物；所述式(I)所示的三嗪类化合物与式(II)所示β－酮酰胺类化合物、卤化物的物质的量比为1：0.25～2.0：0.3～1.0；所述溶剂为酰胺类；所述的卤化物为铜的卤化物或卤代有机化合物；
式(II)中R1、R2各自如上述所定义。
进一步，所述溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮。
进一步，所述溶剂的体积用量通常以式(I)所示的三嗪化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
进一步，所述的卤化物优选为溴化酮或N-溴代丁二酰亚氨。
本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向得到的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，柱层析分离(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，v：v)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(III)所示的目标化合物。
本发明所述的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物对大肠杆菌有一定的抑制作用，在抗菌药物及抗菌剂的制备中具有应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明开发了结构新颖的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物显示一定的抗菌活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：
将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(I－1)(139.2mg，1.0mmol)、3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－1)(81.6mg，0.5mmol)，N-溴代丁二酰亚氨(93.4mg，0.5mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中混合，在80℃条件下反应，TLC跟踪监测，反应7h，反应结束后，加水30ml，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，浓缩，柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，v：v)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(III-1)102.2mg，收率71％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),7.75(s,2H),7.50(s,3H),5.73(s,1H),5.36(s,1H),3.35(s,3H),3.29(s,3H).
实施例2：
将N-溴代丁二酰亚氨改为溴化铜(111.7mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量101mg，收率70％。
实施例3：
将N-甲基吡咯烷酮改为乙腈(2mL)，将温度改为50℃，其他操作同实施例1，没有得到目标产物。
实施例4：
将温度改为50℃，其他操作同实施例1，得量59mg，收率41％。
实施例5：
将N-溴代丁二酰亚氨改为溴化铜(111.7mg，0.5mmol)，将N-甲基吡咯烷酮改为氯苯(10mL)，将温度改为50℃，其他操作同实施例1，没有得到目标产物。
实施例6：
将温度改为120℃，其他操作同实施例1，得量17.3mg，收率12％。
实施例7：
将3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－1)的量改为(40.8mg，0.25mmol)，反应时间改为5h，其他操作同实施例1，得量93.6mg，收率65％。
实施例8：
将3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－1)的量改为(326.4mg，2.0mmol)，反应时间改为20h，其他操作同实施例1，得量57.6mg，收率40％。
实施例9：
将3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－1)改为N-苯基-3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－2)(119.5mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得目标化合物(III-2)136.2mg，收率76％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.93(s,1H),7.79-7.78(m,2H),7.59(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.31-7.26(m,4H),7.09-7.06(m,1H),3.35(s,3H),3.28(s,3H).
实施例10：
将3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－1)改为N，N-二乙基-3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－3)(109.6mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得目标化合物(III-3)102.8mg，收率61％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),7.82–7.74(m,2H),7.43–7.35(m,3H),3.58(br,2H),3.29(br,3H),3.25(s,3H),3.05(s,2H),1.24(br,3H),0.76(br,3H).
实施例11：
将3-氧代-3-苯基丙酰胺(II－1)改为3-氧代-N-苯基丁酰胺(II－4)(88.6mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得目标化合物(III-4)102.2mg，收率66％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.36(s,1H),8.60(s,1H),7.73–7.70(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.13-7.10(m,1H),3.32(s,3H),3.27(s,3H),2.83(s,3H).
实施例12：对大肠杆菌(E.coli,Ec)的体外抑菌活性测试
采用扩散法(打孔法)研究了目标化合物在浓度为10mg/mL时对大肠杆菌(E.coli,Ec)的体外抑菌作用。
方法：用灭过菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字对称打6个孔，用无菌微量注射器分别加入100μL质量浓度为10mg/mL的样品二甲基亚砜溶液，并以氨苄青霉素为对照品。将培养皿置于恒温(28℃)培养箱中培养24h，取出观察有无抑菌作用，结果见表2。
表2化合物浓度为10mg/mL体外抗菌活性
测试编号 化合物 Ec
1 (III-1) +
2 (III-2) +++
3 (III-3) -
4 (III-4) ++
对照品 氨苄青霉素 +++

Claims (9)

1.一种如式(III)所示的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物：
式(III)中R1、R2各自独立为氢、C1～C10烷基或C6～C10芳基。
2.如权利要求1所述的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物，其特征在于：所述的R1、R2各自独立为氢、甲基、乙基或苯基。
3.一种如权利要求1所述的式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述的方法按照如下步骤进行：
将式(I)所示的三嗪化合物与式(II)所示β－酮酰胺类化合物混合加入溶剂中，在卤化物的作用下，在50～120℃温度下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到的反应液经后处理制得式(III)所示的酰胺基取代的咪唑并均三嗪类化合物；所述式(I)所示的三嗪类化合物与式(II)所示β－酮酰胺类化合物、卤化物的物质的量比为1：0.25～2.0：0.3～1.0；所述溶剂为酰胺类；所述的卤化物为铜的卤化物或卤代有机化合物；
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量以式(I)所示的三嗪化合物的物质的量计为2～10mL/mmol。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的卤化物为溴化酮或N-溴代丁二酰亚氨。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述反应液的后处理方法为：反应结束后，向得到的反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，浓缩，经柱层析分离，以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(III)所示的目标化合物。
8.一种如权利要求1所述的酰胺基取代的咪唑[1,3,5]三嗪类化合物在制备抗菌药物或抗菌剂中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的菌种为大肠杆菌。
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