CN110013482A - 帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染药物中的应用。申请人在人单核细胞系U937上检测了帕纳替尼对细胞的毒性，又在无毒性或低毒的浓度范围内测定了帕纳替尼在U937细胞系中的对IL‑8，IP‑10以及MCP‑1这三个重要炎症因子的分泌抑制作用，结果显示这种小分子化合物具有显著的抗炎活性，且呈剂量依赖效应。在致死性小鼠流感感染模型中，使用帕纳替尼治疗感染小鼠，可以有效降低感染小鼠肺洗液中的炎症因子浓度、延缓小鼠体重下降速度、并提高小鼠存活率。因此，本发明披露的帕纳替尼是一种新型针对流感的抗炎药物，具备安全性好、选择指数高且动物模型实验有效等优点，可以用于开发治疗流感病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。

Description

帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，主要涉及帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用。
背景技术
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP)和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1,H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。
流感病毒自20世纪初发现以来已在全球范围内造成五次大流行，十年左右会产生一次暴发流行，在全球范围内造成了巨大的损失。流感流行每年可导25万～50万例死亡，300万～500万重病例，全球约共有5～15％的人被感染。目前治疗流感的药物主要是神经氨酸酶抑制剂，此类药的代表是奥斯他韦和扎拉米韦。此类药物对所有已知的人流感病毒及高致病性禽流感病毒均有效。这些药抗病毒药物(如奥司他韦)需要在症状出现后48小时以内服用才会有较好疗效。超出这个时间窗口，治疗效果会有较大下降。造成这种现象的原因是在感染中后期病毒会引发过度的炎症反应，促发“炎症因子风暴”，仅仅压制病毒不足以控制疾病的进展，因此需要开发出能有效缓解流感炎症的药物。
帕纳替尼(ponatinib)是第三代Abl抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病。Abl是一种非受体酪氨酸激酶，参与细胞的分化、增殖、分裂、粘附、凋亡和应激反应。正常状态下Abl蛋白的激酶活性是被其调控区SH3结构域所抑制。染色体易位导致另一条染色体上的断裂点簇集区(breakpoint cluster region，BCR)与Abl基因发生重排，由此产生的融合基因BCR-Abl编码一种缺失了调控结构域的高活性激酶并促进了细胞的增殖。因此，BCR-Abl是慢性粒细胞白血病的治疗靶点。然而，目前并未发现任何关于帕纳替尼抗治疗流感的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供了一种小分子化合物帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染药物中的应用，从而为临床上流感的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。帕纳替尼在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的诱导的炎症因子，可进一步开发为治疗流感病毒感染引发炎症的药物，具有广泛的应用前景。帕纳替尼的英文名为ponatinib，具有结构式Ⅰ所示的结构：
为了实现上述的目的，本发明采用的技术方案是：
帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染药物中的应用：
1在流感病毒感染细胞模型中评价帕纳替尼的毒性、抗炎活性并计算其选择指数，其步骤如下：
(1)将单核细胞系U937以105每孔铺至96孔板中，若要检测抗炎效果，则同时感染0.1MOI(感染复数)流感H1N1病毒。
(2)同时加入用培养基稀释成不同浓度梯度的帕纳替尼，培养48h。
(3)检测药物处理组与未处理组的细胞活力，以检测帕纳替尼的细胞毒性。
(4)检测药物处理组与未处理组上清中炎症因子浓度，以评估帕纳替尼抗流感病毒引发的炎活性。
(5)计算帕纳替尼在两种细胞系上的选择指数。
2在致死性动物流感感染模型中评价帕纳替尼在动物活体内的抗炎效果，其步骤如下
(1)建立致死性小鼠流感病毒感染动物模型。
(2)在感染病毒后第三天，即小鼠体重发生明显下降时，通过口服给药的方式用帕纳替尼治疗感染小鼠，连续四天，每天一次。
(3)感染后第七天，取对照组与药物处理组小鼠肺灌洗液，检测其中炎症因子水平。
(4)每天记录小鼠体重，死亡率，并绘制体重变化曲线和小鼠存活率曲线。
(5)以感染后小鼠体重变化、存活率、肺灌洗液中炎症因子浓度来评价帕纳替尼效果。
所述的流感病毒包括但不限于：甲型流感病毒H1N1亚型(A/PuertoRico/8/1934)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1帕纳替尼是小分子化合物，其在U937细胞中CC50(半数致死浓度)均大于10.0μM。帕纳替尼对三种炎症因子IL-8、IP-10和MCP-1都能够剂量依赖的抑制炎症因子分泌，其在U937细胞中对IL-8的EC50(半数抑制浓度)仅为0.3μM，对IP-10的EC50为0.3μM，对MCP-1的EC50为0.4μM。通过计算，帕纳替尼的选择指数(SI)对三种炎症因子上均大于20，说明其全面的抗流感病毒引发的炎症的活性。
2帕纳替尼在小鼠致死性流感感染模型中有效果，可以显著降低小鼠体重下降程度，降低小鼠肺洗液中的炎症因子水平，提高小鼠的存活时间和最终生存率。同时该药可以在感染三天后给药发挥作用，与现有的抗病毒药互补，这使得帕纳替尼具有非常大的临床治疗潜力。
3帕纳替尼已经上市，具有大量的临床实验数据，若将其作为流感治疗用药，可显著降低临床试验时间，节省大量成本。
附图说明
图1帕纳替尼在U937中的毒性及抗炎效果；
图1中A为不同浓度帕纳替尼处理后U937细胞活力；
图1中B为不同浓度帕纳替尼在U937上对H1N1流感诱导IL-8的抑制率；
图1中C为不同浓度帕纳替尼在U937上对H1N1流感诱导IP-10的抑制率；
图1中D为不同浓度帕纳替尼在U937上对H1N1流感诱导MCP-1的抑制率。
图2帕纳替尼在小鼠致死性流感感染模型中的效果；
图2中A为小鼠体重变化曲线；
图2中B为小鼠存活率曲线。
图3小鼠感染后第七天肺洗液中炎症因子水平。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。本发明所述技术方案，如未特别说明，均为常规技术；所用试剂或材料，如未特别说明，均来源于商业渠道。
目前，治疗流感药物评价模型主要分为体外模型(in vitro model)和体内模型(in vivo model)。体外模型主要使用各种流感敏感细胞系或流感病理相关细胞系对药物进行评价，其优点在于可提供大量遗传性状相同的细胞为研究对象，操作方便，可消除其它外界因素的影响，并可以检测药物毒性、有效浓度和选择指数指数，为后期机理研究提供更多基础。体内模型一般使用各种模式动物感染模型，通过药物处理后的各种表型指标来衡量药物在活体动物内的整体效果。其优点是可对候选药物在活体内的效果进行真实、系统的评价。本发明采用能产生三个重要促炎因子的人单核细胞系U937对帕纳替尼的体外抗炎效果进行定量分析，并计算其选择指数。随后，采用致死性小鼠流感感染模型，对帕纳替尼的体内抗流感效果进行真实系统的评价。
实验材料：
(1)实验所需细胞系、实验动物及病毒
U937细胞购自美国菌种保藏中心(ATCC)；
SPF级6至8周龄Balb/c小鼠，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
所用毒株：A型流感病毒H1N1亚型(A/PuertoRico/8/1934)H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)。
实验所需药物：帕纳替尼购自Med Chem Express公司；细胞实验时，药物用DMSO溶解；动物实验时采用无菌柠檬酸缓冲液溶解。
(2)实验所需试剂
RPMI-1640培养基，胎牛血清(FBS)均购自于GIBCO公司；
MTS细胞增殖检测试剂盒购自Promega公司。
(3)实验所需仪器
EnSpire多功能酶标仪购自PerkinElmer公司；
CO2细胞培养箱购自Thermo公司
实施例1：帕纳替尼在U937细胞系中的抗流感病毒引发的炎症活性的评价
1细胞培养
取冻存复苏后的细胞经过2次传代后，用含10％胎牛血清和双抗(青霉素100U/ml，链霉素100ug/ml)的RPMI-1640培养基扩增培养，接种密度不低于5x105cell/ml，传代密度不高于2x106cell/ml。
2帕纳替尼的细胞毒性检测
U937细胞按1.5×105细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中；用每孔100μL培养基液(RPMI-1640培养基+10％血清+双抗)配制药物，并加入相应细胞孔中混匀。药物设定9个浓度梯度，每个梯度浓度设2个复孔，其终浓度为0.002μM、0.005μM、0.014μM、0.041μM、0.123μM、0.37μM、1.111μM、3.333μM和10μM。培养48h后，细胞培养板用1500rpm/min离心3min，弃上清。向剩余细胞中加入含有20％MTS试剂的无血清RPMI-1640培养基100μL，37℃育1h，1500rpm/min离心3min后用EnSpire酶标仪检测OD490读数，计算细胞存活率。
细胞存活率(％)＝药物处理组/未处理对照组*100％
结果如图1中A所示，帕纳替尼以最高浓度10μM处理U937细胞48h后，细胞活力与对照组相比有微弱差别，说明帕纳替尼在此浓度下对细胞有微弱毒性，其半数毒性浓度CC50大于10μM。
3帕纳替尼对流感病毒株A/PuertoRico/8/34(H1N1)的抗炎活性
3.1将U937细胞按1.5×105细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中，感染组加入0.1MOI(感染复数)的H1N1PR8病毒，同时加入各梯度浓度的药物(以10μM为起始浓度，连续3倍梯度稀释，9个梯度，每梯度两个复孔)至总体积为200μL的培养液(RPMI-1640培养基+10％血清+双抗)，于细胞培养箱中37℃培养48h后取各实验孔上清进行炎症因子水平检测。
3.2每孔吸取5μL细胞上清加入384孔检测板中(OptiPlates)，在每孔加入20μL稀释好的受体珠(acceptorbeads)，然后室温避光孵育1小时，再加入25μL稀释好的供体珠(donorbeads)，再用室温避光孵育0.5小时后，在多功能酶标检测仪上以AlphaScreen模式检测。
3.3计算各检测孔中药物对炎症因子的抑制率
抑制率(％)＝100-(药物处理孔-空白对照)/(病毒对照孔-空白对照)*100％
结果如图1中B、C、D所示，帕纳替尼明显抑制了IL-8、IP-10和MCP-1的分泌，并且呈剂量依赖关系，其半数有效浓度EC50分别为0.3μM、0.3μM和0.4μM。
3.4药物选择指数计算
药物选择指数(SI)用于判断药物效果的安全范围，选择指数大于1.00以上为有效，指数越大安全范围越大。其计算公式为：SI＝CC50/EC50
结合上述数据，帕纳替尼在U937上对三个炎症因子的选择指数大于20，具备一定的抗流感病毒引发的炎症作用。
实施例2：帕纳替尼在U937细胞系中的抗其他流感病毒引发炎症活性的评价
本实施例用H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)感染U937细胞系，具体方法同实施例1。
结果证实，帕纳替尼明显抑制了这三种炎症因子分泌，并且呈剂量依赖关系，属于广谱的抗流感病毒引发炎症药物。
实施例3：帕纳替尼在小鼠致死性流感感染模型中的抗流感病毒引发的炎症的效果评价
1实验流程：
1)将6-8周龄BALB/c小鼠随机分为药物评价组、阴性对照组(PBS)，每组8只。正式实验前，老鼠适应环境2～3d。
2)攻毒当天，小鼠经1％戊巴比妥钠轻度麻醉(每克体重约0.1ml麻醉药)，然后用移液枪采用滴鼻方式感染2LD50的H1N1鼠肺适应株病毒液20μL。
3)感染病毒后第3天开始给药，一直持续到感染后第6天，共计给药4天。采用口服给药，剂量为15mg/kg一天一次，间隔24小时。每天定时称量每组动物体重，观察小鼠生存状况。
4)攻毒后第7天，每组小鼠处死3只，解剖取肺，每只肺用0.2ml肺灌洗液(含0.1％BSA的PBS)反复洗3-4次，收集肺洗液，通过液态芯片实验测定各组肺部炎症因子水平。
5)给药完成后，继续每天观察记录小鼠的体重和症状，定时更换和添加垫料、饮水和食物，及时取出死亡小鼠，直至实验完成。
6)根据统计结果，绘制出体重变化曲线和存活率曲线。
2实验结果
体重变化结果如图2中A所示，小鼠给药后，相比病毒对照组，帕纳替尼组处理小鼠平均体重下降趋势显著减低。
存活率结果如图2中B所示，病毒对照组于小鼠感染后第20天死亡率83％(10/12)，而帕纳替尼处理组小鼠感染后第20天全部存活。
肺洗液炎症因子检测结果如图3所示，帕纳替尼能降低感染后第七天肺灌洗液中IL-6、L-10、IL-12(p40)、IL-12(p70)、IL-17A、Eotaxin、G-CSF、KC、MCP-1、Mip-1α、Mip-1β、RANTES(CCL-5)、TNF-α和IP-10水平，抑制了流感引发的炎症因子风暴。
上述结果说明，帕纳替尼在小鼠体内有明显的抗流感病毒引发的炎症效果。
综上结果可以看出，帕纳替尼在体外细胞水平和体内动物水平都具有良好的抗流感病毒感染引发的炎症的作用，可以用于开发治疗流感病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换或者变型。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.帕纳替尼在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的流感病毒为甲型流感病毒。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：帕纳替尼作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射剂。
5.根据权利要求2所述的应用，所述的流感病毒为甲型流感病毒H1N1亚型(A/PuertoRico/8/1934)、H3N2亚型(A/Human/Hubei/3/2005)。
6.帕纳替尼在制备抑制流感病毒引发的炎症药物中的应用。
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