CN109963583A - 罗拉吡坦制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含包括罗拉吡坦(rolapitant)和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。本发明还涉及包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。本发明还涉及基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。

Description

罗拉吡坦制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗及预防化疗引起的恶心呕吐的组合物和制剂，且更具体来说涉及包含罗拉吡坦(rolapitant)的组合物和制剂。
背景技术
罗拉吡坦是一种有效的选择性、具有竞争性的NK1受体拮抗剂，与同类其它药物相比具有若干优势。它具有180小时(7天)的极长半衰期，并且在口服给药后被快速吸收。罗拉吡坦(以VARUBI名称销售)近来获得美国食品及药物管理局(US Food and DrugAdministration)批准与其它止吐剂组合用于成人预防与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐化疗)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。
体外研究表明，罗拉吡坦不抑制CYP2C9、2C19、2D6和3A4酶或p-糖蛋白，意味着与罗拉吡坦的药物间相互作用风险低。由于罗拉吡坦并不诱发或抑制细胞色素P4503A4(CYP3A4)酶，因此并不需要对地塞米松(dexamethasone)和由CYP34A代谢的某些其它伴随施用的药物进行剂量调整(Hesketh等人,Cancer2016；2418-25)。
罗拉吡坦几乎不溶于水。盐酸罗拉吡坦在水性溶液中的溶解度取决于pH且在较低pH下更易溶。盐酸罗拉吡坦在诸如乙醇、丙二醇和40％羟丙基β环糊精的常见药物溶剂中具有良好的溶解度。罗拉吡坦在7.4(<4mcg/ml)的生理学pH下具有极低的溶解度。在临床上，目前以片剂制剂的形式通过口服途径向患者施用罗拉吡坦。其极差的水溶性阻碍其通过静脉内途径(IV)施药，这对于无法口服罗拉吡坦的患者而言可能是重要的。美国专利No.9101615报道了一种用于静脉内(IV)递送罗拉吡坦的油载胶束制剂，其含有solutol以及中链和长链甘油三酸酯。然而，医学上需要在IV制剂中不含表面活性剂、不含油或不含有机溶剂的合适的罗拉吡坦IV制剂。本申请案中所述的组合物和方法有助于满足此需求。
发明内容
本文提供一种包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
本文还提供一种包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，溶液保持澄明持续至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或一周。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
本文还提供一种预防化疗引起的恶心呕吐或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
本文还提供一种基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，溶液保持澄明持续至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或一周。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物以及药学上可接受的载体。
本文还提供一种预防化疗引起的恶心呕吐或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物以及药学上可接受的载体。
本文还提供一种包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000，其由包括以下步骤的方法产生：
(i)获得溶有罗拉吡坦在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；
(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及
(iii)将罗拉吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液。
具体实施方案
本文提供一种包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
本文提供一种包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键结合。在一些实施方案中，复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水性相互作用。在一些实施方案中，复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力(Van derWaals force)。在一些实施方案中，复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键结合、静电相互作用、疏水性相互作用和范德华力。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键结合。在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括疏水性相互作用。在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白之间的非共价相互作用包括氢键结合、静电相互作用、疏水性相互作用和范德华力。
如本文所用，术语“人血清白蛋白”指的是天然人血清白蛋白和重组人血清白蛋白。天然人血清白蛋白和其它血浆蛋白可通过改变pH并添加乙醇而由人血浆沉淀，这称为科恩分馏法(Cohn fractionation process，Cohn EJ等人，J.Am.Chem.Soc.1946；68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量，可生产出血浆蛋白的半纯化馏分。科恩法中最后沉淀的蛋白之一为天然人血清白蛋白。沉淀之后，获得粗天然人血清白蛋白的湿糊状物。可使用后续生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏杀菌等)生产出纯化、稳定形式的天然人血清白蛋白用于商业用途(Lin JJ等人，Pharmaceutical Research 2000；17:391-6)。重组人血清白蛋白是作为天然人血清白蛋白替代物的高度纯化的不含动物、病毒和朊病毒的产品，其与天然人血清白蛋白的结构等同(Bosse D等人，J.Clin.Pharmacol.2005；45:57-67)。已由原核生物和真核生物的各种宿主生产出重组人血清白蛋白(Chen Z等人，Biochimica et BiophysicaActa 2013；1830:5515-5525)。不含脂肪酸的人血清白蛋白可通过在低pH下用木炭处理人血清白蛋白来制备。同样，在低pH下用木炭处理人血清白蛋白可用于从人血清白蛋白中去除脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967；242:173-181)。
人血清白蛋白(HSA)是Mr 65K的高度可溶性球状蛋白质并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质，并且占到人血浆中胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列含有总计17个二硫键、一个游离硫醇(Cys 34)和一个单独的色氨酸(Trp 214)。静脉内使用HSA溶液已表明用于预防和治疗低血容量性休克(参见，例如Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser等人，Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))，并且结合换血疗法用于治疗新生儿高胆红素血症(参见，例如Finlayson,Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水性结合部位(对于中链和长链脂肪酸而言总计七个，HSA的内源性配体)，并且结合多种药物，尤其是中性和带负电荷的疏水性化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill NewYork(1996))。在HSA的子域IIA和IIIA中已提出两个高亲和性的结合部位，其为在表面附近具有带电赖氨酸和精氨酸残基的高度拉长疏水袋，充当极性配体特征的连接点(参见，例如Fehske等人，Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999),Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990),Curry等人，Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998),Sugio等人，Protein.Eng.,12,439-46(1999),He等人，Nature,358,209-15(1992)以及Carter等人，Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
如本文所用，术语“非共价结合复合物”指的是复合物的组分之间的键为非共价键(例如，诸如氢键的弱键、静电效应、π效应、疏水效应和范德华力)的复合物。此外，人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水性结合部位(对于中链和长链脂肪酸而言总计七个，HSA的内源性配体)，并且结合多种药物，尤其是中性和带负电荷的疏水性化合物(Goodman等人，ThePharmacological Basis of Therapeutics,第9版,McGraw-Hill New York(1996))。另外，在药物分子结合至HSA之后，药物分子与HSA形成通过HSA的结合部位非共价结合的药物和蛋白质复合物。此概念通常为本公开所属领域一般技术人员所理解。非共价结合复合物的一种实例为HSA与脂肪酸的非共价结合复合物，其中脂肪酸通过HSA的多个结合部位结合至HSA。
如本文所用，术语“稳定”指的是不易于分离并聚集成其单独部分，例如在大于6小时、12小时、24小时或3天的时间段内不易于分离并聚集的非共价结合复合物。例如，包括稳定非共价结合复合物的溶液常看上去是透明的，而包括不稳定非共价结合复合物的溶液看上去是半透明或浑浊的。此外，本领域一般技术人员将了解，在一段时间以后，稳定的非共价结合复合物可分离并聚集成其单独部分。因此，包括稳定非共价结合复合物的溶液在一段时间(例如，6小时、12小时、24小时或3天)后可变成半透明或浑浊的。
罗拉吡坦是与人血浆高度结合(99.8％)的蛋白质。在健康受试者中的表观分布容积(Vd/F)为460L，表明罗拉吡坦的广泛组织分布。在罗拉吡坦的群体药物动力学分析中，癌症患者中的Vd/F为387L。参见VARUBI Prescribing Information。
如本文所用，术语“基本上不含脂肪酸”指的是含有小于约0.02重量％的脂肪酸的蛋白质(例如，血清白蛋白)。例如，基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可含有小于0.02重量％的脂肪酸。
如本文所用，术语“脂肪酸”指的是非酯化脂肪酸(例如，亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
如本文所用，术语罗拉吡坦为一种具有CAS No.552292-08-7以及以下化学结构的化合物：
如本文所用，术语盐酸罗拉吡坦一种具有CAS No.914462-92-3-7以及以下化学结构的化合物：
盐酸罗拉吡坦是一种白色至奶白色的粉末，其分子量为554.95。盐酸罗拉吡坦在水性溶液中的溶解度取决于pH且在较低的pH下更易溶。
罗拉吡坦在7.4的生理学pH下具有极低的溶解度(<4mcg/ml)。
罗拉吡坦指定与其它止吐剂组合用于成人预防与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐化疗)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。
在一些实施方案中，罗拉吡坦可为罗拉吡坦的药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指的是保留本发明化合物的所需生物活性并且展现最低限度不利毒物学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在化合物的最终分离和纯化期间就地制备，或通过单独地使经过纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的盐可优于各自的游离碱或游离酸，因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解性，由此促使制剂形成剂型。碱性化合物通常能够通过用合适的酸进行处理而形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、醋酸盐、羟基醋酸盐、苯基醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐(例如，S-苹果酸盐)、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、氢二硫化物(hydrogen bisulfide)、酒石酸氢盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯基磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、癸酸盐(caprate)、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨、有机胺，诸如未经取代的或经羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)，诸如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；以及氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。
在一些实施方案中，罗拉吡坦为盐酸罗拉吡坦。
在一些实施方案中，罗拉吡坦为晶体。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦为晶体。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦为例如在美国专利No.7563801、美国专利No.7981905、美国专利No.8178550、美国专利No.8470842、美国专利No.8404702、美国专利No.9345692和PCT申请公布No.WO 2007/114922中公开的晶形中的任一种，上述各自的公开内容以引用的方式整体并入本文中。
在一些实施方案中，罗拉吡坦为无定形的。在一些实施方案中，罗拉吡坦为所公开的无定形中的任一种。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦为无定形的。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦为所公开的无定形中的任一种。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。
如本文所用，术语“水性溶液”指的是其中至少一种溶剂为水并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施方案中，水性溶液为水是唯一溶剂的溶液。在一些实施方案中，水性溶液为0.9％的生理盐水。生理盐水溶液的pH例如为约5.4。在一些实施方案中，水性溶液为5％的葡萄糖溶液。生理盐水溶液的pH例如为约4.4。在一些实施方案中，水性溶液为缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液)。在一些实施方案中，缓冲液为生理学缓冲液或药学上可接受的缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液为例如在Y.-C.Lee等人，International Journal of Pharmaceutics 253(2003)111-119中所述的任一种缓冲液，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，缓冲液包含马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、醋酸、碳酸氢钠、磷酸钠或其混合物。在一些实施方案中，缓冲液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6.0至约6.5、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约5至约6。在一些实施方案中，缓冲液的pH为约4、约5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.5或约8。
如本文所用，术语“水性溶剂”指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水的液体。在一些实施方案中，水性溶剂为水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖。
如本文所用，关于水性溶液的“基本上不含溶剂”指的是含有小于0.5重量％的任何非水溶剂的水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液含有小于0.1重量％的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水性溶液含有小于0.05重量％的任何非水溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。
在一些实施方案中，术语“澄明水性溶液”指的是包含罗拉吡坦和HSA的水性溶液，其在视觉观察时是透明的并且基本上不含未溶解罗拉吡坦的可见颗粒或沉淀。在一些实施方案中，“基本上不含未溶解罗拉吡坦的可见颗粒或沉淀”可如下来评估：在用0.22微米的过滤器过滤澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量是过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量包括水性溶液中未溶解罗拉吡坦的颗粒或沉淀或连同水性溶液一起。水性溶液中罗拉吡坦的量可通过使用HPLC的方法来测量。测量水性溶液中罗拉吡坦的量的方法在本文所述的实验实施例中进行说明。所述方法通常为本公开所属领域一般技术人员所理解。
视觉观察时，例如，术语“澄明水性溶液”不包括乳白色的水性溶液。此外，术语“澄明水性溶液”不包括浑浊或模糊的水性溶液。
在一些实施方案中，当将包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物(例如，无菌固体粉末)溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖)中时，所得水性溶液在使用0.22微米的过滤器过滤时，在制备时包含用于制备所述组合物的罗拉吡坦的量的至少95％、在1小时后包含所述量的至少95％、在2小时后包含所述量的至少95％、在3小时后包含所述量的至少95％、在4小时后包含所述量的至少95％、在5小时后包含所述量的至少95％或在6小时后包含所述量的至少95％。
在一些实施方案中，当将包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物(例如，无菌固体粉末)溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖)中时，所得水性溶液在使用0.22微米的过滤器过滤时，在制备时包含用于制备所述组合物的罗拉吡坦的量的至少96％、在1小时后包含所述量的至少96％、在2小时后包含所述量的至少96％、在3小时后包含所述量的至少96％、在4小时后包含所述量的至少96％、在5小时后包含所述量的至少96％或在6小时后包含所述量的至少96％。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。
在一些实施方案中，在包含(如本文所述)包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的水性溶液(例如，澄明水性溶液)中，与HSA(例如，非共价)结合的罗拉吡坦的量为所述水性溶液中罗拉吡坦的总量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或约100％。
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液。
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的pH值。
在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，溶液保持澄明持续至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或一周。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少96％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少97％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少98％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99％。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99.5％。在这些实施方案的一些方面，将水性制剂通过0.22微米的过滤器过滤选自0小时、1小时、2小时、3,小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时和24小时的时间段。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在这些实施方案的一些方面，将水性制剂通过0.22微米的过滤器过滤选自0小时、1小时、2小时、3,小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、18小时和24小时的时间段。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体的药物组合物为液体药物组合物。在一些实施方案中，液体药物组合物为水性溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物为可注射的药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物为用于输注(例如，静脉输注)的制剂。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体指的是适用于溶解并将药剂递送至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体为生理盐水。其它药学上可接受的载体及其制剂为本领域技术人员所知且例如在Remington's Pharmaceutical Sciences.(第20版),编者A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中描述。在一些实施方案中，载体可含有诸如以下组分：葡萄糖(dextrose)、葡萄糖(glucose)、血清蛋白(除HSA以外)、缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质。在一些实施方案中，载体可含有诸如以下组分：抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等张的溶质。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物可另外包括：润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及增味剂。药物组合物可配制成用以在通过采用本领域中已知的程序施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可通过注射器或导管，或本领域中已知通常用于通过注射将药剂递送至有需要的受试者的任何其它方式来施用。如本领域技术人员意识到的，递送方式将视所治疗的疾病和病况、疾病的严重性、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它治疗(诸如使用如本文所述的其它药剂)共同使用的可能性以及治疗医生的判断而变化。
包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的药物组合物可经由各种途径施用于受试者，诸如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，组合物可通过吸入施用来治疗呼吸道病况。在一些实施方案中，药物组合物以诸如胶囊或口服悬浮液的单位剂型施用(例如，对于6个月至小于12岁的儿科患者)。
在一些实施方案中，药物组合物不含选自水溶性有机溶剂、非离子性表面活性剂、非水溶性脂质、有机脂质/半固体和磷脂的媒介物。水溶性有机溶剂可选自例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。非离子性表面活性剂可选自Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯80、Solutol HS 15、山梨醇酐单油酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)407、Labrifil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767以及PEG 300、400或1750的单脂肪酸酯和二脂肪酸酯。非水溶性脂质选自蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酸酯。有机液体和半固体可选自蜂蜡、d-α-生育酚、油酸以及中链单甘油酯和甘油二酯。磷脂可选自卵磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。
在一些实施方案中，药物组合物不含聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，药物组合物不含中链甘油三酸酯。在一些实施方案中，药物组合物不含长链甘油三酸酯。在一些实施方案中，药物组合物不含大豆油。在一些实施方案中，药物组合物可基本上不含选自聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、中链甘油三酸酯、长链甘油三酸酯和大豆油的媒介物。在一些实施方案中，药物组合物可不含选自聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、中链甘油三酸酯、长链甘油三酸酯和大豆油的媒介物。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，药物组合物可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨酸酯80的表面活性剂。
本文还提供一种预防化疗引起的恶心呕吐(CINV)或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防化疗引起的恶心呕吐(CINV)。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中度致吐癌症化疗(MEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防术后恶心呕吐(PONV)。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防咳嗽(例如，原因不明的慢性咳嗽)。
如本文所用，术语“预防”疾病、病况或病症指的是减小所述疾病、病况或病症在受试者或受试者群体(例如，有所述疾病、病况或病症倾向或易受所述疾病、病况或病症影响的受试者或受试者群体)中的发生风险。在一些实施方案中，预防疾病、病况或病症指的是减小发生所述疾病、病况或病症和/或其相关症状的可能性。在一些实施方案中，减小疾病、病况或病症的风险指的是完全或几乎完全阻止所述疾病、病况或病症发生。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并且指的是任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选是人类。
如本文所用，关于本发明的化合物或组合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”指的是足以在受试者体内诱发需要的生物学、药理学或治疗结果的量。其结果可为减少、缓和、延迟、缩短用于解决、缓解病征或症状或基于预期或观察到的副作用、毒性、病症或病况的潜在病理生理学或发病机理发挥医学有益效应或对生物系统的任何其它合乎需要的改变所需的时间。在癌症治疗中，结果通常将包括减少、缓和、限制和/或延迟赘生物的有害生理学表现、生长或转移。
本文还提供一种治疗化疗引起的恶心呕吐的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化疗引起的恶心呕吐为与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。在这些实施方案的其它方面，化疗引起的恶心呕吐为与中度致吐癌症化疗(MEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在这些实施方案的其它方面，化疗引起的恶心呕吐为与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗咳嗽(例如，原因不明的慢性咳嗽)。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”指的是1)抑制疾病；例如，在正经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或2)缓解疾病；例如，在正经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中缓解所述疾病、病况或病症(即，使病理和/或症状逆转)。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其它止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼(tropisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、雷莫司琼(ramosetron)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)或甲氧氯普胺(metoclopramide))组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮(domperidone)、奥氮平(olanzapine)、氟哌利多(droperidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、阿立必利(alizapride)、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦(casopitant)、赛克利嗪(cyclizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、抗敏安(doxylamine)、氯苯甲嗪(meclizine)、异丙嗪(promethazine)、羟嗪(hydroxyzine)、屈大麻酚(dronabinol)、萨提威克斯(sativex)、咪达唑仑(midazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、东莨菪碱(hyoscine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、愈吐宁(emetrol)、异丙酚(propofol)和蝇蕈醇(muscimol)。
在一些实施方案中，本文提供一种预防化疗引起的恶心呕吐(例如，与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的急性和延迟性恶心呕吐；或与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，或与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，或成人术后恶心呕吐(PONV))的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的药物组合物和治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
如本文所用，术语“致吐化疗”指的是在不存在有效止吐预防的情况下患者经历呕吐的化疗。1级致吐化疗指的是小于10％的患者经历呕吐的化疗；2级致吐化疗指的是10-30％的患者经历呕吐的化疗；3级致吐化疗指的是30-60％的患者经历呕吐的化疗；4级致吐化疗指的是60-90％的患者经历呕吐的化疗；以及5级致吐化疗指的是在不存在预防的情况下，90％以上的患者经历呕吐的化疗。在一些实施方案中，3-5级癌症化疗是高致吐的(HEC)。在一些实施方案中，1-2级癌症化疗是中度致吐的(MEC)。
在一些实施方案中，致吐化疗是基于顺铂(cisplatin)或基于紫杉烷(taxane)的化疗。在一些实施方案中，致吐化疗是用选自以下的抗癌剂进行的治疗：卡莫司汀(carmustine)、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、氮芥(mechlorethamine)、链脲菌素(streptozocin)、卡铂(carboplatin)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿霉素(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丙卡巴肼(procarbazine)、环磷酰胺(cyclophosphamid)、表柔比星(epirubicin)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡培他滨(capecitabine)、多西他赛(docetaxel)、依托泊苷(etoposide)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、丝裂霉素、紫杉醇、拓扑替康(topotecan)、博莱霉素(bleomycin)、白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、2-氯脱氧腺苷、氟达拉滨(fludarabine)、羟基脲、L-苯丙氨酸氮芥、硫鸟嘌呤、长春碱、长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)。
在一些实施方案中，包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的药物组合物与止吐剂同时施用。
在一些实施方案中，包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的药物组合物与止吐剂连续施用。
本文还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、至少一种如本文所述的止吐剂以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、0.5mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、0.25mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、约0.25mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于注射的液体药物制剂，所述液体药物制剂包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、0.25mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于注射的液体药物制剂，所述液体药物制剂包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂为水性溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂为用于输注(例如，静脉输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂不含除水以外的溶剂。
如本文所用，术语“帕洛诺司琼”为一种具有CAS No.135729-61-2以及以下化学结构的化合物：
在一些实施方案中，帕洛诺司琼可为帕洛诺司琼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，帕洛诺司琼可为盐酸帕洛诺司琼。
如本文所用，术语“盐酸帕洛诺司琼”为一种具有CAS No.135729-62-3以及以下化学结构的化合物：
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、格拉司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、昂丹司琼以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可单独执行或结合诸如外科手术、辐射、化疗、免疫疗法、基因疗法等另一种治疗来执行。在一些实施方案中，在化疗之前施用如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物。
在一些实施方案中，与本文所述的任一种药物组合物一起施用于有需要的受试者的罗拉吡坦的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg to 230mg、约80mg至约220mg、约90mg至约210mg、约100mg至约200mg或约100mg至约180mg。在一些实施方案中，与本文所述的任一种药物组合物一起施用于有需要的受试者的罗拉吡坦的量为约100mg、约125mg、约150mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg或约250mg。
在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物通过IV(静脉内)施用。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以约0.1mg/ml至约20mg/ml、约0.2mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约12mg/ml、约0.6mg/ml至约10mg/ml、约0.7mg/ml至约8mg/ml、约0.8mg/ml至约6mg/ml、约0.9mg/ml至约5mg/ml或约1mg/ml至约3mg/ml的剂量输注施用。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以约0.2mg/ml、0.5mg/ml、约0.75mg/ml、约1mg/ml、约1.25mg/ml、约1.5mg/ml、约1.75mg/ml、约2mg/ml、约2.25mg/ml、约2.5mg/ml、约2.75mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml或约mg/ml的剂量输注施用。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物输注施用持续约1分钟至约24小时、约5分钟至约18小时、约10分钟至约14小时、约15分钟至约12小时、约20分钟至约10小时、约30分钟至约10小时或约1小时至约8小时的时间段。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物输注施用持续约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约3小时、约5小时或约10小时的时间段。
如本领域一般技术人员所了解，罗拉吡坦的适当剂量将大致为在单独或与其它治疗剂组合施用罗拉吡坦的临床治疗中已采用的剂量。视所治疗的病况而定，剂量可能发生变化。如本领域技术人员意识到的，适当的有效剂量也将视疾病的严重性、施药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它治疗(诸如使用其它药剂)共同使用的可能性以及治疗医生的判断而变化。例如，可参考罗拉吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导准则。
本文还提供一种包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
在一些实施方案中，罗拉吡坦可为罗拉吡坦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，罗拉吡坦为盐酸罗拉吡坦。在一些实施方案中，罗拉吡坦可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。
如本文所用，术语“水性溶液”指的是其中至少一种溶剂为水并且水在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施方案中，水性溶液为水是唯一溶剂的溶液。在一些实施方案中，水性溶液为0.9％的生理盐水。生理盐水溶液的pH例如为约5.4。在一些实施方案中，水性溶液为5％的葡萄糖溶液。5％葡萄糖溶液的pH例如为约4.4。在一些实施方案中，水性溶液为缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液)。在一些实施方案中，缓冲液为生理学缓冲液或药学上可接受的缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液为例如在Y.-C.Lee等人，International Journal ofPharmaceutics 253(2003)111-119中所述的任一种缓冲液，其公开内容以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，缓冲液包含马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、醋酸、碳酸氢钠、磷酸钠或其混合物。在一些实施方案中，缓冲液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6.0至约6.5、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约5至约6。在一些实施方案中，缓冲液的pH为约4、约5、约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.5或约8。
如本文所用，术语“水性溶剂”指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％水的液体。在一些实施方案中，水性溶剂为水、0.9％的生理盐水或5％的葡萄糖。
如本文所用，关于水性溶液的“基本上不含溶剂”指的是含有小于0.5重量％的任何非水溶剂的水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液含有小于0.1重量％的任何非水溶剂。在一些实施方案中，水性溶液含有小于0.05重量％的任何非水溶剂。
如本文所用，术语“澄明水性溶液”指的是含有罗拉吡坦和HSA的水性溶液，其在视觉观察时是透明的并且基本上不含未溶解罗拉吡坦的可见颗粒或沉淀。
术语“基本上不含未溶解罗拉吡坦的可见颗粒或沉淀”可如下来评估：在用0.22微米的过滤器过滤澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量是过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量包括水性溶液中未溶解罗拉吡坦的颗粒或沉淀或连同水性溶液一起。水性溶液中罗拉吡坦的量可通过使用HPLC的方法来测量。测量水性溶液中罗拉吡坦的量的方法在本文所述的实验实施例中进行说明。所述方法通常为本公开所属领域一般技术人员所理解。
视觉观察时，例如，术语“澄明水性溶液”不包括乳白色的水性溶液。此外，术语“澄明水性溶液”不包括浑浊或模糊的水性溶液。
如本文所用，术语“微米(micron)”指的是毫米的千分之一的测量单位。在一些实施方案中，术语“微米”指的是微米(micrometer)。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。
在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于0.9％生理盐水中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。
在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于5％葡萄糖溶液中时，所述组合物形成澄明水性溶液，其中所述澄明水性溶液具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。
在一些实施方案中，当如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物(例如，无菌固体粉末)溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖)中时，所得水性溶液在使用0.22微米的过滤器过滤时，在制备时包含用于制备所述组合物的罗拉吡坦的量的至少95％、在1小时后包含所述量的至少95％、在2小时后包含所述量的至少95％、在3小时后包含所述量的至少95％、在4小时后包含所述量的至少95％、在5小时后包含所述量的至少95％或在6小时后包含所述量的至少95％。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖水溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖水溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少96％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖水溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少97％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液(例如，水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖水溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少98％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液(例如，水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖水溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99％。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液(例如，水、0.9％生理盐水溶液或5％葡萄糖水溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99.5％。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，在包含(如本文所述)包含罗拉吡坦和HSA的组合物的水性溶液(例如，澄明水性溶液)中与HSA(例如，非共价)结合的罗拉吡坦的量为所述水性溶液中罗拉吡坦总量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或约100％。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8、约5.5至约7.5、约6至约7或约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器将所述澄明水性溶液过滤选自0小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和24小时的时间段之后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前所述水性溶液在溶解时的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约5至约8、约5.5至约7.5、约6至约7或约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器将所述澄明水性溶液过滤选自0小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和24小时的时间段之后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前所述水性溶液在溶解时的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述澄明水性溶液具有约6至约7.5的pH值。
在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少80％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少85％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少90％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少98％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99％。在一些实施方案中，组合物为水性溶液，其中在用0.22微米的过滤器过滤所述水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的100％。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂(例如，水、0.9％生理盐水或5％葡萄糖溶液)中时，所述组合物为澄明水性溶液持续至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨酸酯80的表面活性剂。
如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”指的是含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的表面活性剂和/或小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的表面活性剂的制剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液。
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中水的pH为约7，且其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中0.9％生理盐水的pH为约5.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述葡萄糖溶液的pH为约4.4，且其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。
在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在0.9％生理盐水中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂为由固体制剂(例如，无菌冻干粉)在5％葡萄糖溶液中复溶的澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在前述实施方案的一些方面，所述水性制剂中的复溶固体的浓度为每1mL水性溶剂中约25mg至约100mg。在前述实施方案的一些方面，所述水性制剂中的复溶固体的浓度为每1mL水性溶剂中约25mg、约50mg、约75mg或约100mg。
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6至约6.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6.5至约7的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约7至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，当水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下溶解于水性溶液中时，其为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，在用0.22微米的过滤器过滤水性制剂后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。在一些实施方案中，在用0.22微米的过滤器过滤水性制剂后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少96％。在一些实施方案中，在用0.22微米的过滤器过滤水性制剂后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少97％。在一些实施方案中，在用0.22微米的过滤器过滤水性制剂后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少98％。在一些实施方案中，在用0.22微米的过滤器过滤水性制剂后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99％。在一些实施方案中，在用0.22微米的过滤器过滤水性制剂后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少99.5％。在这些实施方案的一些方面，通过0.22微米的过滤器将水性制剂过滤选自0小时、1小时、2小时、3,小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、18小时和24小时的时间段。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，在水性制剂(例如，澄明水性溶液)通过0.22微米的过滤器过滤后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量为过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％、96％、97％、98％、99％或99.5％，其中所述水性制剂具有约6至约7.5的pH值，且其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。在这些实施方案的一些方面，通过0.22微米的过滤器将水性制剂过滤选自0小时、1小时、2小时、3,小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、18小时和24小时的时间段。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体的药物组合物为液体药物组合物。在一些实施方案中，液体药物组合物为水性溶液。在一些实施方案中，液体药物组合物不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，液体药物组合物为可注射的药物制剂。在一些实施方案中，液体药物组合物为用于输注(例如，静脉输注)的制剂。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体指的是适用于溶解并将药剂递送至受试者的任何载体。理想的药学上可接受的载体为生理盐水。其它药学上可接受的载体及其制剂为本领域技术人员所知且例如在Remington's Pharmaceutical Sciences.(第20版),编者A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中描述。在一些实施方案中，载体可含有诸如以下组分：葡萄糖(dextrose)、葡萄糖(glucose)、血清蛋白(除HSA以外)、缓冲物质，诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐和纤维素基物质。在一些实施方案中，载体可含有诸如以下组分：抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液等张的溶质。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。药物组合物可另外包括：润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及增味剂。药物组合物可配制成用以在通过采用本领域中已知的程序施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可通过注射器或导管，或本领域中已知通常用于通过注射将药剂递送至有需要的受试者的任何其它方式来施用。如本领域技术人员意识到的，递送方式将视所治疗的疾病和病况、疾病的严重性、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它治疗(诸如使用如本文所述的其它药剂)共同使用的可能性以及治疗医生的判断而变化。
包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的药物组合物可经由各种途径施用于受试者，诸如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、血管内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。例如，组合物可通过吸入施用来治疗呼吸道病况。在一些实施方案中，药物组合物以诸如胶囊或口服悬浮液的单位剂型施用(例如，对于6个月至小于12岁的儿科患者)。
在一些实施方案中，药物组合物不含选自水溶性有机溶剂、非离子性表面活性剂、非水溶性脂质、有机脂质/半固体和磷脂的媒介物。水溶性有机溶剂可选自例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲亚砜。非离子性表面活性剂可选自Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚山梨酸酯80、Solutol HS 15、山梨醇酐单油酸酯、泊洛沙姆407、Labrifil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767以及PEG 300、400或1750的单脂肪酸酯和二脂肪酸酯。非水溶性脂质选自蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酸酯。有机液体和半固体可选自蜂蜡、d-α-生育酚、油酸以及中链单甘油酯和甘油二酯。磷脂可选自卵磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。
在一些实施方案中，药物组合物不含聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，药物组合物不含中链甘油三酸酯。在一些实施方案中，药物组合物不含长链甘油三酸酯。在一些实施方案中，药物组合物不含大豆油。在一些实施方案中，药物组合物可基本上不含选自聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、中链甘油三酸酯、长链甘油三酸酯和大豆油的媒介物。在一些实施方案中，药物组合物可不含选自聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、中链甘油三酸酯、长链甘油三酸酯和大豆油的媒介物。
在一些实施方案中，药物组合物不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，药物组合物基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，药物组合物可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨酸酯80的表面活性剂。
本文还提供一种预防化疗引起的恶心呕吐(CINV)或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防化疗引起的恶心呕吐(CINV)。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中度致吐癌症化疗(MEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防术后恶心呕吐(PONV)。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防咳嗽(例如，原因不明的慢性咳嗽)。
如本文所用，术语“预防”疾病、病况或病症指的是减小所述疾病、病况或病症在受试者或受试者群体(例如，有所述疾病、病况或病症倾向或易受所述疾病、病况或病症影响的受试者或受试者群体)中的发生风险。在一些实施方案中，预防疾病、病况或病症指的是减小发生所述疾病、病况或病症和/或其相关症状的可能性。在一些实施方案中，预防疾病、病况或病症指的是完全或几乎完全阻止所述疾病、病况或病症发生。
如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并且指的是任何动物，包括哺乳动物，优选是小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选是人类。
如本文所用，关于本发明的化合物或组合物的“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”指的是足以在受试者体内诱发需要的生物学、药理学或治疗结果的量。其结果可为减少、缓和、延迟、缩短用于解决、缓解病征或症状或基于预期或观察到的副作用、毒性、病症或病况的潜在病理生理学或发病机理发挥医学有益效应或对生物系统的任何其它合乎需要的改变所需的时间。在癌症治疗中，结果通常将包括减少、缓和、限制和/或延迟赘生物的有害生理学表现、生长或转移。
本文还提供一种治疗化疗引起的恶心呕吐的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化疗引起的恶心呕吐为与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。在这些实施方案的其它方面，化疗引起的恶心呕吐为与中度致吐癌症化疗(MEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在这些实施方案的其它方面，化疗引起的恶心呕吐为与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于治疗咳嗽(例如，原因不明的慢性咳嗽)。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”指的是1)抑制疾病；例如，在正经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或2)缓解疾病；例如，在正经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中缓解所述疾病、病况或病症(即，使病理和/或症状逆转)。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其它止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、抗敏安、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、萨提威克斯、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、曲美苄胺、愈吐宁、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供一种预防化疗引起的恶心呕吐(例如，与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的急性和延迟性恶心呕吐；或与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，或与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，或成人术后恶心呕吐(PONV))的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的药物组合物和治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
如本文所用，术语“致吐化疗”指的是在不存在有效止吐预防的情况下患者经历呕吐的化疗。1级致吐化疗指的是小于10％的患者经历呕吐的化疗；2级致吐化疗指的是10-30％的患者经历呕吐的化疗；3级致吐化疗指的是30-60％的患者经历呕吐的化疗；4级致吐化疗指的是60-90％的患者经历呕吐的化疗；以及5级致吐化疗指的是在不存在预防的情况下，90％以上的患者经历呕吐的化疗。在一些实施方案中，3-5级癌症化疗是高致吐的(HEC)。在一些实施方案中，1-2级癌症化疗是中度致吐的(MEC)。
在一些实施方案中，致吐化疗是基于顺铂或基于紫杉烷的化疗。在一些实施方案中，致吐化疗是用选自以下的抗癌剂进行的治疗：卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、氮芥、链脲菌素、卡铂、阿糖胞苷、阿霉素、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、环磷酰胺、表柔比星、六甲蜜胺、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、米托蒽醌、卡培他滨、多西他赛、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、丝裂霉素、紫杉醇、拓扑替康、博莱霉素、白消安、苯丁酸氮芥、2-氯脱氧腺苷、氟达拉滨、羟基脲、L-苯丙氨酸氮芥、硫鸟嘌呤、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
在一些实施方案中，包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的药物组合物与止吐剂同时施用。
在一些实施方案中，包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的药物组合物与止吐剂连续施用。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、至少一种如本文所述的止吐剂以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、0.5mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、0.25mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、约0.25mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、约0.28mg的盐酸帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于注射的液体药物制剂，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、0.25mg的帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种用于注射的液体药物制剂，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、0.28mg的盐酸帕洛诺司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂为水性溶液。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂为用于输注(例如，静脉输注)的制剂。
在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，用于注射的液体药物制剂不含除水以外的溶剂。
如本文所用，术语“帕洛诺司琼”为一种具有CAS No.135729-61-2以及以下化学结构的化合物：
在一些实施方案中，帕洛诺司琼可为帕洛诺司琼的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，帕洛诺司琼可为盐酸帕洛诺司琼。
如本文所用，术语“盐酸帕洛诺司琼”为一种具有CAS No.135729-62-3以及以下化学结构的化合物：
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、格拉司琼以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物、昂丹司琼以及药学上可接受的载体。
本文所述的方法可单独执行或结合诸如外科手术、辐射、化疗、免疫疗法、基因疗法等另一种治疗来执行。在一些实施方案中，在化疗之前施用如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物。
在一些实施方案中，与本文所述的任一种药物组合物一起施用于有需要的受试者的罗拉吡坦的量为约50mg至约250mg、约60mg至约240mg、约70mg至230mg、约80mg至约220mg、约90mg至约210mg、约100mg至约200mg或约100mg至约180mg。在一些实施方案中，与本文所述的任一种药物组合物一起施用于有需要的受试者的罗拉吡坦的量为约100mg、约125mg、约150mg、约160、约165mg、约170、约175、约180mg、约185mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg或约250mg。
在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物通过IV(静脉内)施用。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以约0.1mg/ml至约20mg/ml、约0.2mg/ml至约15mg/ml、约0.5mg/ml至约12mg/ml、约0.6mg/ml至约10mg/ml、约0.7mg/ml至约8mg/ml、约0.8mg/ml至约6mg/ml、约0.9mg/ml至约5mg/ml或约1mg/ml至约3mg/ml的剂量输注施用。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以约0.2mg/ml、0.5mg/ml、约0.75mg/ml、约1mg/ml、约1.25mg/ml、约1.5mg/ml、约1.75mg/ml、约2mg/ml、约2.25mg/ml、约2.5mg/ml、约2.75mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml或约mg/ml的剂量输注施用。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物输注施用持续约1分钟至约24小时、约5分钟至约18小时、约10分钟至约14小时、约15分钟至约12小时、约20分钟至约10小时、约30分钟至约10小时或约1小时至约8小时的时间段。在一些实施方案中，如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物输注施用持续约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约3小时、约5小时或约10小时的时间段。
如本领域一般技术人员所了解，罗拉吡坦的适当剂量将大致为在单独或与其它治疗剂组合施用罗拉吡坦的临床治疗中已采用的剂量。视所治疗的病况而定，剂量可能发生变化。如本领域技术人员意识到的，适当的有效剂量也将视疾病的严重性、施药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其它治疗(诸如使用其它药剂)共同使用的可能性以及治疗医生的判断而变化。例如，可参考罗拉吡坦的处方信息来确定选择有效剂量的指导准则。
本文还提供一种基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，人血清白蛋白为天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过两摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过一摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.5摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.1摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.05摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.01摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.001摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0005摩尔的脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白中一摩尔的人血清白蛋白结合不超过0.0001摩尔的脂肪酸。
在一些实施方案中，罗拉吡坦可为罗拉吡坦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，罗拉吡坦为盐酸罗拉吡坦。在一些实施方案中，罗拉吡坦可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶液中时，所述组合物为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性溶液基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性溶液不含除水以外的溶剂。
如本文所用，术语“澄明水性溶液”指的是含有罗拉吡坦和HSA的水性溶液，其在视觉观察时是透明的并且基本上不含未溶解罗拉吡坦的可见颗粒或沉淀。
术语“基本上不含未溶解罗拉吡坦的可见颗粒或沉淀”可如下来评估：在用0.22微米的过滤器过滤澄明水性溶液后，经过滤水性溶液中的罗拉吡坦的量是过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量的至少95％。过滤前水性溶液中的罗拉吡坦总量包括水性溶液中未溶解罗拉吡坦的颗粒或沉淀或连同水性溶液一起。水性溶液中罗拉吡坦的量可通过使用HPLC的方法来测量。测量水性溶液中罗拉吡坦的量的方法在本文所述的实验实施例中进行说明。所述方法通常为本公开所属领域一般技术人员所理解。
视觉观察时，例如，术语“澄明水性溶液”不包括乳白色的水性溶液。此外，术语“澄明水性溶液”不包括浑浊或模糊的水性溶液。
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。例如，可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到，其它方法也可以制备固体制剂，诸如旋转蒸发。
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂可不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含表面活性剂，诸如表面活性剂和聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，水性制剂可基本上不含选自表面活性剂和聚山梨酸酯80的表面活性剂。
如本文所用，术语“基本上不含表面活性剂”指的是含有小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的表面活性剂和/或小于0.0005％、小于0.0003％或小于0.0001％的表面活性剂的制剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。例如，制剂可为由无菌冻干粉复溶的澄明且稳定的水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液，其中所述水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂具有约5至约8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约5.5至约7.8的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6至约6.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6.5至约7的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约7至约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂具有约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5的pH值。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少1小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少2小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少3小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少6小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下为澄明水性溶液持续至少24小时。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，当水性制剂在约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的温度下溶解于水性溶液中时，其为澄明水性溶液持续至少3天。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含除水以外的溶剂。
本文还提供一种药物组合物，其包含如本文所述的基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物以及药学上可接受的载体。
本文还提供一种预防化疗引起的恶心呕吐或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防化疗引起的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防与中度致吐癌症化疗(MEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在一些实施方案中，本文所述的方法用于预防术后恶心呕吐(PONV)。
本文还提供一种治疗化疗引起的恶心呕吐的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物以及药学上可接受的载体。在这些实施方案的一些方面，化疗引起的恶心呕吐为与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐。在这些实施方案的其它方面，化疗引起的恶心呕吐为与中度致吐癌症化疗(MEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。在这些实施方案的其它方面，化疗引起的恶心呕吐为与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的恶心呕吐。
在一些实施方案中，本文所述的方法与至少一种其它止吐剂组合进行。在一些实施方案中，本文所述的方法与地塞米松和5-HT3拮抗剂(例如，托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼或甲氧氯普胺)组合进行。在一些实施方案中，止吐剂选自托烷司琼、帕洛诺司琼、雷莫司琼、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮、奥氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、卡索匹坦、赛克利嗪、苯海拉明、茶苯海明、抗敏安、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪、屈大麻酚、萨提威克斯、咪达唑仑、劳拉西泮、东莨菪碱、曲美苄胺、愈吐宁、异丙酚和蝇蕈醇。
在一些实施方案中，本文提供一种预防化疗引起的恶心呕吐(例如，与致吐癌症化疗(包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC))的起始和重复过程相关的急性和延迟性恶心呕吐；或与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，或与高致吐癌症化疗(HEC)的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，或成人术后恶心呕吐(PONV))的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含如本文所述的基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物的药物组合物和治疗有效量的至少一种如本文所述的止吐剂。
试剂盒
本发明还包括例如用于治疗或预防本文中提到的任一种疾病或病症的药物试剂盒，其包括一个或多个含有包含如本文所述的罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的药物组合物的容器。如本领域技术人员将易于显而易见，如果需要，所述试剂盒可进一步包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，诸如含有一种或多种药学上可接受的载体(例如，水、生理盐水(例如，0.9％生理盐水)或5％葡萄糖)的容器、其它容器等。试剂盒中还可包括插页或标签形式的说明书，说明将施用组分的量(例如，如本文所述的剂量)、施药准则和/或混合各组分的准则。
制备方法
本文还提供几种方法用于制备包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物或如本文所述的基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物。
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的方法，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的方法，其中所述复合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，本公开提供一种制备包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的方法，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，本公开提供一种制备基本上由罗拉吡坦和人血清白蛋白组成的组合物的方法，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
在一些实施方案中，所述方法包括将溶有罗拉吡坦在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液和含有人血清白蛋白的第一水性溶液混合以形成第二水性溶液，其中第二水性溶液为澄明水性溶液。
在一些实施方案中，所述方法还包括从第二水性溶液中去除所述极性水溶性有机溶剂和水。
在一些实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(i)获得溶有罗拉吡坦在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；
(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及
(iii)将罗拉吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液。
所述方法的非限制性实施方案如下。
有机溶液的形成
在一些实施方案中，将罗拉吡坦溶解于极性有机溶剂(例如，醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇；THF、CH3CN、DMF或其混合物)中以形成有机溶液。
如本文所用，术语“有机溶液”指的是其中至少一种溶剂为非水性溶剂且所述非水性溶剂在溶剂混合物中的重量％为至少50％、至少60％、至少70％或至少90％的溶液。在一些实施方案中，有机溶液是不包含水作为溶剂的溶液。
在一些实施方案中，术语“有机溶剂”和“非水性溶剂”可互换使用，并且指的是包含至少50％、至少60％、至少70％、至少90％或至少95％的除水以外的溶剂的液体。在一些实施方案中，有机溶剂是极性的(例如，极性非质子溶剂，诸如四氢呋喃、醋酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜或硝基甲烷；或极性质子溶剂，诸如醇或酸，诸如甲酸或醋酸)。在一些实施方案中，有机溶剂为水溶性的(即，可与水以所有比例混合)或与水不混溶的(即，相当大比例的有机溶剂/水不形成溶液)。
在一些实施方案中，有机溶剂为在水中可混溶的极性有机溶剂(例如，四氢呋喃、丙二醇、丙醇、甲醇、乙醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮)。在一些实施方案中，极性有机溶剂为醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂为乙醇或甲醇或其混合物。在一些实施方案中，极性有机溶剂可为乙醇。在一些实施方案中，极性有机溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，极性有机溶剂(例如，甲醇)的量为每1mg罗拉吡坦约0.005mL至约10mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.01mL至约5mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.05mL至约5mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.1mL至约3.0mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.2mL至约2.0mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.5mL至约4.0mL、约0.6mL至约3.9mL、约0.7mL至约3.8mL、约0.8mL至约3.7mL、约0.9mL至约3.6mL、约1.0mL至约3.0mL或约1.1mL至约2.6mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约1.1mL、约1.2mL、约1.5mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.2mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.75mL、约3mL或约4mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.5mL至约3mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂为甲醇且罗拉吡坦在甲醇溶液中的浓度为约0.005mM至约10mM、约0.05mM至约7mM、约0.1mM至约5mM或约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约2mM、约0.5mM至约2.5mM、约0.6mM至约2mM或约0.8mM至约1.8mM。在一些实施方案中，极性有机溶剂为甲醇且罗拉吡坦在甲醇溶液中的浓度为约0.5mM、约0.6mM、约0.7mM、约0.8mM、约0.9mM、约1mM、约1.1mM、约1.2mM、约1.3mM、约1.4mM、约1.5mM、约1.6mM、约1.7mM、约1.9mM、约2.0mM、约2.1mM、约2.2mM、约2.3mM、约2.4mM或约2.5mM。
第一水性溶液的形成
在一些实施方案中，将预定量的人血清白蛋白溶解于一定量的水中以形成第一水性溶液。
在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水性溶剂(例如，水、生理盐水或缓冲液(例如，本文所述的任一种缓冲液))的量为约1mL至约10000L、约2mL至约1000L、约3mL至约100L、约4mL至约10L、约5mL至约2L、约6mL至约1L。
在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的HSA的量为约100mg至约1000kg、约150mg至约1000kg、约200mg至约100kg、约300mg至约5kg、约200mg至约500g或约200mg至约100g。
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.005mL至约10mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约5mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约1mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.5mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.1mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.05mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.03mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015mL至约0.04mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015mL至约0.025mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.007mL、约0.01mL、约0.011mL、约0.012mL、约0.013mL、约0.014mL、约0.015mL、约0.016mL、约0.017mL、约0.018mL、约0.019mL、约0.02mL、约0.021mL、约0.023mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.035mL、约0.04mL、约0.045mL或约0.05mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.02mL。在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水性溶剂(例如，水)的量为每1mg HSA约或约0.005mL至约1mL、约0.015mL至约0.5mL、约0.015mL至约0.2mL、约0.015mL至约0.1mL或约0.015mL至约0.05mL。在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水性溶剂(例如，水)的量为每1mg HSA约0.01mL、约0.015mL、约0.019mL、约0.02mL、约0.021mL、约0.022mL、约0.023mL、约0.024mL、约0.025mL、约0.026mL、约0.027mL、约0.028mL、约0.029mL或约0.03mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的HSA浓度为约1wt.％至约20wt.％、约2wt.％至约15wt.％、约3wt.％至约12wt.％或约3.0wt.％至约10wt.％。在一些实施方案中，第一水性溶液中的HSA浓度为约3.5wt.％、约3.6wt.％、约3.8wt.％、约4.0wt.％、约4.1wt.％、约4.5wt.％、约4.6wt.％、约4.7wt.％、约4.8wt.％、约4.9wt.％、约3.5wt.％、约5.0wt.％、约5.2wt.％、约5.6wt.％、约6.0wt.％、约6.5wt.％、约7.0wt.％、约8.0wt.％、约9.0wt.％或约10wt.％。
在一些实施方案中，制备有机溶液与制备第一水性溶液同时进行。
在一些实施方案中，制备有机溶液与制备第一水性溶液相继进行。在一些实施方案中，制备有机溶液在制备第一水性溶液之前进行。在一些实施方案中，制备第一水性溶液在制备有机溶液之前进行。
在一些实施方案中，第一水性溶液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施方案中，第一水性溶液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
第二水性溶液的形成
在一些实施方案中，将罗拉吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，第二水性溶液为澄明水性溶液。
在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约20:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约10:1或约2:1至约3:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比在约2:1至约2.5:1的范围内。在一些实施方案中，水的量与极性有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。
在一些实施方案中，向第一水性溶液中添加有机溶液以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，向第一水性溶液中逐滴添加有机溶液以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，向有机溶液中添加第一水性溶液以形成第二水性溶液。在一些实施方案中，伴随搅动进行混合。在一些实施方案中，伴随搅拌进行混合。在一些实施方案中，伴随震荡进行混合。
在一些实施方案中，在约0℃至约35℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃至约10℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约0℃的温度下进行添加。
在一些实施方案中，在约5℃的温度下进行添加。在一些实施方案中，在约10℃的温度下进行添加。
在一些实施方案中，添加时间在约0.1分钟至约24小时的范围内。在一些实施方案中，添加时间在约1分钟至约2小时的范围内。在一些实施方案中，添加时间在约1分钟至约1小时的范围内。在一些实施方案中，添加时间在约5分钟至约30分钟的范围内。
在一些实施方案中，向第一水性溶液中添加有机溶液的速率为约0.01mL/min至约100mL/min、约0.02mL/min至约50mL/min、约0.05mL/min至约20mL/min、约1mL/min至约10mL/min或约0.01mL/min至约10mL/min、约0.01mL/min至约5mL/min、约0.01mL/min至约2mL/min、约0.01mL/min至约1mL/min、约0.01mL/min至约0.5mL/min或约0.01mL/min至约0.1mL/min。
在一些实施方案中，向第一水性溶液中添加有机溶液的速率为约0.01mL/min、0.02mL/min、0.03mL/min、0.04mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.3mL/min、0.5mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2mL/min、3mL/min、5mL/min或10mL/min。
在一些实施方案中，所得包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物可具有如本文所述的罗拉吡坦与人血清白蛋白的任何重量比。在一些实施方案中，人血清白蛋白为不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，第二水性溶液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施方案中，第二水性溶液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
有机溶剂的去除
在一些实施方案中，在有机溶液与第一水性溶液完成混合以形成第二水性溶液之后，从第二水性溶液中去除极性有机溶剂。
在一些实施方案中，在减压下去除极性有机溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法去除极性有机溶剂。在一些实施方案中，在真空下去除极性有机溶剂。
在一些实施方案中，去除极性有机溶剂产生澄明水性溶液。在一些实施方案中，在真空下从水性溶液中去除水。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法从水性溶液中去除水。在一些实施方案中，通过冻干法从水性溶液中去除水。
在一些实施方案中，从第二水性溶液中同时去除包括水和有机溶剂的溶剂以提供固体组合物。在一些实施方案中，在真空下去除溶剂。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法去除溶剂。在一些实施方案中，通过冻干法去除溶剂。在一些实施方案中，在去除溶剂之前过滤第二水性溶液。
从第二水性溶液中去除水
在一些实施方案中，在从第二水性溶液中去除有机溶剂后，可从第二水性溶液中去除水以提供固体组合物。
在一些实施方案中，在去除水之前过滤第二水性溶液。例如，在去除水之前可通过0.22微米的过滤器过滤第二水性溶液。
如本文所用，术语“微米”指的是毫米的千分之一的测量单位。
在一些实施方案中，在真空下去除水。在一些实施方案中，使用旋转蒸发法去除水。在一些实施方案中，通过冻干法去除水。
在一些实施方案中，在包含(如本文所述)包含罗拉吡坦和HSA的组合物的固体组合物中，与HSA(例如，非共价)结合的罗拉吡坦的量为所述固体组合物中的罗拉吡坦总量的至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少99％或约100％。
固体的复溶
在一些实施方案中，将包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的固体组合物(例如，通过从第二水性溶液中去除有机溶剂并从第二水性溶液中去除水制备的固体组合物)与水性溶液混合。在一些实施方案中，水性溶液为生理盐水溶液。在一些实施方案中，水性溶液为5％的葡萄糖水溶液。在一些实施方案中，混合为将水性溶液添加至固体中。在一些实施方案中，混合为将固体添加至水性溶液中。在一些实施方案中，混合复溶固体。在一些实施方案中，混合产生澄明水性溶液。在一些实施方案中，复溶溶液的pH为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施方案中，复溶溶液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本公开所属领域一般技术人员通常所理解的相同含义。本文中描述用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域中已知的其它合适方法和材料。所述材料、方法和实施例只是说明性的，且不打算限制。本文中提到的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献都以引用的方式整体并入。出现冲突时，以本说明书(包括定义)为准。
通过所述方法制备组合物
在一些实施方案中，本公开提供一种包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白具有如本文所述的重量比(例如，约1:20至约1:2000)，其由包括以下步骤的方法产生：
(i)获得溶有罗拉吡坦在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；
(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及
(iii)将罗拉吡坦的有机溶液与人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液。
在一些实施方案中，组合物中罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000、约1:130至约1:800、约1:140至约1:600、约1:140至约1:300、约1:150至约1:500、约1:160至约1:500、约1:170至约1:500、约1:180至约1:500、约1:185至约1:500、约1:190至约1:500、约1:195至约1:500、约1:200至约1:500、约1:150至约1:400、约1:160至约1:400、约1:170至约1:400、约1:180至约1:400、约1:185至约1:400、约1:190至约1:400、约1:195至约1:400、约1:200至约1:400、约1:180至约1:350、约1:185至约1:350、约1:190至约1:350、约1:195至约1:350、约1:200至约1:350、约1:185至约1:300、约1:190至约1:300、约1:195至约1:300或约1:200至约1:300。在一些实施方案中，罗拉吡坦与人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:160、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约185、约1:190、约1:195、约1:200、约1:205、约1:210、约1:215、约1:220、约1:225、约1:230、约1:235、约1:240、约1:245或约1:250、约1:260、约1:270、约1:280、约1:290或约1:300。
在一些实施方案中，罗拉吡坦可为罗拉吡坦的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，罗拉吡坦为盐酸罗拉吡坦。在一些实施方案中，罗拉吡坦可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。在一些实施方案中，盐酸罗拉吡坦可为如本文所述的晶形、无定形、溶剂合物和水合物中的任一种。
在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施方案中，组合物包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物。
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.005mL至约10mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.01mL至约5mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.05mL至约5mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.1mL至约3.0mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.2mL至约2.0mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.5mL至约4.0mL、约0.6mL至约3.9mL、约0.7mL至约3.8mL、约0.8mL至约3.7mL、约0.9mL至约3.6mL、约1.0mL至约3.0mL或约1.1mL至约2.6mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约1.1mL、约1.2mL、约1.5mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.2mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.75mL、约3mL或约4mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂的量为每1mg罗拉吡坦约0.5mL至约3mL。在一些实施方案中，极性有机溶剂为甲醇且甲醇溶液中的罗拉吡坦的浓度为约0.005mM至约10mM、约0.05mM至约7mM、约0.1mM至约5mM或约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约2mM、约0.6mM至约2mM或约0.8mM至约1.8mM。在一些实施方案中，极性有机溶剂为甲醇且甲醇溶液中的罗拉吡坦的浓度为约0.6mM、约0.7mM、约0.8mM、约0.9mM、约1mM、约1.1mM、约1.2mM、约1.3mM、约1.5mM、约1.6mM、约1.7mM或约1.9mM。
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.008mL至约0.05mL。
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.04mL或约0.015mL至约0.022mL。
在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.005mL至约10mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约5mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约1mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.5mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.1mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.05mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015mL至约0.04mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.03mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.007mL、约0.01mL、约0.011mL、约0.012mL、约0.013mL、约0.014mL、约0.015mL、约0.016mL、约0.017mL、约0.018mL、约0.019mL、约0.02mL、约0.021mL、约0.023mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.035mL、约0.04mL、约0.045mL或约0.05mL。在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水性溶剂(例如，水)的量为每1mg HSA约或约0.005mL至约1mL、约0.015mL至约0.5mL、约0.015mL至约0.2mL、约0.015mL至约0.1mL或约0.015mL至约0.05mL。在一些实施方案中，用于制备第一水性溶液的水性溶剂(例如，水)的量为每1mg HSA约0.01mL、约0.015mL、约0.019mL约0.02mL、约0.021mL、约0.022mL、约0.023mL、约0.024mL、约0.025mL、约0.026mL、约0.027mL、约0.028mL、约0.029mL或约0.03mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.02mL。在一些实施方案中，第一水性溶液中的HSA的浓度为约1wt.％至约20wt.％、约2wt.％至约15wt.％、约3wt.％至约12wt.％或约3.0wt.％至约10wt.％。在一些实施方案中，第一水性溶液中的HSA的浓度为约3.5wt.％、约3.6wt.％、约3.8wt.％、约4.0wt.％、约4.1wt.％、约4.5wt.％、约4.6wt.％、约4.7wt.％、约4.8wt.％、约4.9wt.％、约3.5wt.％、约5.0wt.％、约5.2wt.％、约5.6wt.％、约6.0wt.％、约6.5wt.％、约7.0wt.％、约8.0wt.％、约9.0wt.％或约10wt.％。
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物的醇。
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇及其混合物。
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，水性溶剂为水。
在一些实施方案中，极性水溶性有机溶剂为甲醇且第一水性溶液中的水性溶剂为水。
在一些实施方案中，混合包括将有机溶液添加至第一水性溶液中。在一些实施方案中，其中混合包括将第一水性溶液添加至有机溶液中。在一些实施方案中，逐滴进行添加。在一些实施方案中，持续数分钟至数小时的时间进行添加。在一些实施方案中，持续2分钟至24小时的时间进行添加。在一些实施方案中，在一些实施方案中，持续2分钟至12小时、2分钟至6小时、3分钟至3小时、2分钟至1小时、2分钟至30分钟或2分钟至25分钟的时间进行添加。
在一些实施方案中，将有机溶液添加至第一水性溶液中的速率为约0.01mL/min至约100mL/min、约0.02mL/min至约50mL/min、约0.05mL/min至约20mL/min、约1mL/min至约10mL/min或约0.01mL/min至约10mL/min、约0.01mL/min至约5mL/min、约0.01mL/min至约2mL/min、约0.01mL/min至约1mL/min、约0.01mL/min至约0.5mL/min或约0.01mL/min至约0.1mL/min。
在一些实施方案中，将有机溶液添加至第一水性溶液中的速率为约0.01mL/min、0.02mL/min、0.03mL/min、0.04mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.3mL/min、0.5mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2mL/min、3mL/min、5mL/min或10mL/min。
在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在周围温度(例如，约25℃)下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃至约5℃的温度下进行混合。在一些实施方案中，在约0℃下进行混合。
在一些实施方案中，第二水性溶液中水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约20:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比在约2:1至约10:1或约2:1至约3:1的范围内。在一些实施方案中，第二水性溶液中水性溶剂的量与有机溶剂的量的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。在一些实施方案中，水性溶剂为水。在一些实施方案中，水性溶剂为水且有机溶剂为醇。在一些实施方案中，水性溶剂为水且有机溶剂为甲醇。
在一些实施方案中，组合物进一步包括从第二水性溶液中去除极性水溶性有机溶剂以获得包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的第三水性溶液。在一些实施方案中，组合物包括从第三水性溶液中去除水性溶剂以获得包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物。
在一些实施方案中，组合物进一步包括从第二水性溶液中去除有机溶剂(例如，甲醇)和水性溶剂(例如，水)以获得包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物。
在一些实施方案中，在真空中进行去除(例如，使用旋蒸仪(rotovap))。在一些实施方案中，通过冻干法进行去除。
在一些实施方案中，当组合物溶解于水性溶剂中时，所述组合物形成澄明水性溶液，且其中组合物在水性溶液中的溶解度为至少20mg/ml。
在一些实施方案中，组合物为固体制剂。
在一些实施方案中，组合物为水性制剂。在一些实施方案中，水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。在一些实施方案中，水性制剂不含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂选自表面活性剂和聚山梨酸酯80。
在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液。在一些实施方案中，水性制剂为澄明水性溶液持续至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少8小时或至少24小时。
在一些实施方案中，本公开提供一种药物组合物，其包含如由如本文所述的方法制备的组合物以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本公开提供一种预防化疗引起的恶心呕吐或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的药物组合物的步骤，所述药物组合物包含如本文所述的包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物以及药学上可接受的载体。
实施例
材料和方法
HPLC分析：本文使用的HPLC系统为SHIMADZU LC-10AT vp系列系统，其由SHIMADZULC-10AT vp泵、手动进样器、SHIMADZU CTO-10AS vp柱温箱、SHIMADZU SPD-10A vp波长检测器和SHIMADZU LC溶液工作台组成。使用Agilent Zorbax XDB-C18柱(4.6mm x 50mm,5μm)作为分析型HPLC柱。流动相A和B分别由水和0.1％三氟乙酸(TFA)以及甲醇和0.1％TFA组成。所述流动相以程序化的线性梯度进行递送。以1毫升/分钟的流速泵吸分离并以85:15(A:B)的流动相比起始且维持1分钟。使用线性曲线使所述比率经2分钟的时间变化至10:90(A:B)，且随后维持在10:90(A:B)持续4.5分钟的时间。接着经1分钟的时间使流动相变回85:15(A:B)，且维持此比率1.5分钟，之后注入下一样本。使用UV检测器在254nm的波长下检测流出物。样本的注入量为20μl。
实施例1：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物。
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:140。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(280mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生浑浊溶液。
实施例2：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:150。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(300mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生浑浊溶液。
实施例3：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:200。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3.4ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(400mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于8ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。
实施例4：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:165。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(330mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生含有一些沉淀的浑浊溶液。
实施例5：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:170。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(340mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生含有一些沉淀的浑浊溶液。
实施例6：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:180。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(360mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生含有一些沉淀的浑浊溶液。
实施例7：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:190。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(3ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(380mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于7ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生略微浑浊的溶液。
实施例8：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:300。
将罗拉吡坦(2mg)在小瓶中溶解于甲醇(5.1ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(600mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于12ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。此水性溶液保持澄明，在室温下1小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下2小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下3小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下4小时后无沉淀。
实施例9：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:200。
将罗拉吡坦(1mg)在小瓶中溶解于甲醇(1.7ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(200mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于4ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。此水性溶液保持澄明，在室温下1小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下2小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下3小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下4小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下5小时后无沉淀。
实施例10：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:220。
将罗拉吡坦(1mg)在小瓶中溶解于甲醇(1.7ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(220mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于4ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。此水性溶液保持澄明，在室温下1小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下2小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下3小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下4小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下5小时后无沉淀。
实施例11：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:200。
将罗拉吡坦(1mg)在小瓶中溶解于甲醇(1.7ml)中以产生澄明溶液。将HSA溶液(200mg，1ml)(来自CSLBehring的用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称：AlbuRx))添加至圆底烧瓶中的3ml水中以产生HSA溶液(4ml)。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生含有一些沉淀的浑浊溶液。
实施例12：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:250。
将罗拉吡坦(1mg)在小瓶中溶解于甲醇(1.7ml)中以产生澄明溶液。将HSA溶液(250mg,1.25ml)(来自CSLBehring的用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称：AlbuRx))添加至圆底烧瓶中的3ml水中以产生HSA溶液(4.25ml)。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。此水性溶液保持澄明，在室温下1小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下2小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下3小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下4小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下5小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下6小时后无沉淀。
实施例13：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:280。
将罗拉吡坦(1mg)在小瓶中溶解于甲醇(1.7ml)中以产生澄明溶液。将HSA溶液(280mg,1.4ml)(来自CSLBehring的用于输注的20％人血清白蛋白溶液(产品名称：AlbuRx))添加至圆底烧瓶中的3ml水中以产生HSA溶液(4.4ml)。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。此水性溶液保持澄明，在室温下1小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下2小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下3小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下4小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下5小时后无沉淀。此水性溶液保持澄明，在室温下6小时后无沉淀。
实施例14：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:200。
将罗拉吡坦(15mg)在烧瓶中溶解于甲醇(17.2ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(3000mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于40ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。通过0.22微米的水相过滤器过滤所述澄明水性溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。
实施例15：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:220。
将罗拉吡坦(10mg)在烧瓶中溶解于甲醇(18.8ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(2200mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于44ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。通过0.22微米的水相过滤器过滤所述澄明水性溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。
实施例16：包含罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:210。
将罗拉吡坦(10mg)在烧瓶中溶解于甲醇(12ml)中以产生澄明溶液。将粉末状的HSA(2100mg)(购自SeraCare Life Sciences的天然不含脂肪酸的人血清白蛋白，产品代码：HS-455-80，其含有<0.2mg/gm的脂肪酸)在圆底烧瓶中溶解于28ml水中。在0℃下伴随快速搅拌向HSA溶液烧瓶中逐滴缓慢添加罗拉吡坦的甲醇溶液。添加完成后，获得澄明溶液。然后在真空下去除溶液中的甲醇以产生澄明溶液。通过0.22微米的水相过滤器过滤所述澄明水性溶液。将所得澄明水性溶液冻干过夜以产生白色固体。
通过添加2mL水使100mg冻干固体样本复溶以产生澄明溶液。
实施例17：测量包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物的澄明水性溶液的pH值
将500mg来自实施例14的包含包括罗拉吡坦和HSA(重量比为约1:200)的组合物的冻干固体溶解于10ml水中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下并测量pH值。澄明水性溶液的pH值为6.79(3个测量点：6.80、6.79和6.79)。
实施例18：测量包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物的澄明水性溶液的pH值
将250mg来自实施例15的包含包括罗拉吡坦和HSA(重量比为约1:220)的组合物的冻干固体溶解于10ml的0.9％生理盐水溶液(其具有约5.41的pH值)中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下并测量pH值。澄明水性溶液的pH值为6.81(3个测量点：6.82、6.81和6.81)。
实施例19：测量包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白(HSA)的组合物的澄明水性溶液的pH值
将250mg来自实施例16的包含包括罗拉吡坦和HSA(重量比为约1:210)的组合物的冻干固体溶解于10ml的0.9％生理盐水溶液(其具有约5.41的pH值)中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下并测量pH值。澄明水性溶液的pH值为6.73(3个测量点：6.73、6.73和6.73)。
将500mg来自实施例16的包含包括罗拉吡坦和HSA(重量比为约1:210)的组合物的冻干固体溶解于10ml的0.9％生理盐水溶液(其具有约5.41的pH值)中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下并测量pH值。澄明水性溶液的pH值为6.77(3个测量点：6.76、6.77和6.77)。
将250mg来自实施例16的包含包括罗拉吡坦和HSA(重量比为约1:210)的组合物的冻干固体溶解于10ml的5％葡萄糖水溶液(其具有约4.40的pH值)中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下并测量pH值。澄明水性溶液的pH值为6.74(3个测量点：6.74、6.75和6.74)。
实施例20：测量HPLC峰面积与罗拉吡坦浓度之间的相关性。
制备6种不同浓度的罗拉吡坦甲醇溶液：0.075mg/ml、0.1mg/ml、0.15mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml和0.4mg/ml。通过HPLC分析所述6种罗拉吡坦甲醇溶液。使用线性回归使峰面积与罗拉吡坦的浓度相关联。线性回归数据如下所示。
Y(峰面积)＝8267+1.07538E6*X(浓度)，R＝0.9999，P<0.0001。
实施例21：在0小时过滤前后以及在1小时、2小时、3小时和24小时过滤后，测量澄明水性溶液中的罗拉吡坦浓度。
将1700mg来自实施例14的包含罗拉吡坦和HSA的组合物(罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:200)的冻干固体溶解于17ml水中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下。在将冻干固体溶解于水中后，即刻从17ml溶液中取出4ml澄明水性溶液。然后从4ml澄明水性溶液中取出1ml溶液以产生溶液RO-0-0h，并且将剩余的3ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-1-0h、RO-2-0h和RO-3-0h。向300μl的溶液RO-0-0h和RO-3-0h中分别添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对溶液RO-0-0h和RO-3-0h各自再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-0-0h和RO-3-0h的罗拉吡坦浓度并显示在表1中。0小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液过滤前的罗拉吡坦浓度的约95.31％。
表1
1小时时，从剩余的13ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-1h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-1h和RO-3-1h。向300μl的溶液RO-3-1h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-1h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-1h的罗拉吡坦浓度并显示在表2中。1小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约95.77％。
表2
2小时时，从剩余的10ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-2h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-2h和RO-3-2h。向300μl的溶液RO-3-2h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-2h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-2h的罗拉吡坦浓度并显示在表3中。2小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约95.33％。
表3
3小时时，从剩余的7ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-3h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-3h和RO-3-3h。向300μl的溶液RO-3-3h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-3h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-3h的罗拉吡坦浓度并显示在表4中。3小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约95.59％。
表4
24小时时，从剩余的4ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-24h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-24h和RO-3-24h。向300μl的溶液RO-3-24h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-24h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-24h的罗拉吡坦浓度并显示在表5中。24小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约96.04％。
表5
实施例22：在0小时过滤前后以及在1小时、2小时和3小时过滤后，测量澄明水性溶液中的罗拉吡坦浓度。
将1500mg来自实施例15的包含罗拉吡坦和HSA的组合物(罗拉吡坦与HSA的重量比为约1:220)的冻干固体溶解于15ml水中以产生澄明水性溶液，将其保持在约25℃下。在将冻干固体溶解于水中后，即刻从15ml溶液中取出4ml澄明水性溶液。然后从4ml澄明水性溶液中取出1ml溶液以产生溶液RO-0-0h，并将剩余的3ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-1-0h、RO-2-0h和RO-3-0h。向300μl的溶液RO-0-0h和RO-3-0h中分别添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对溶液RO-0-0h和RO-3-0h各自再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-0-0h和RO-3-0h的罗拉吡坦浓度并显示在表6中。0小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液过滤前的罗拉吡坦浓度的约96.65％。
表6
1小时时，从剩余的11ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-1h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-1h和RO-3-1h。向300μl的溶液RO-3-1h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-1h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-1h的罗拉吡坦浓度并显示在表7中。1小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约96.94％。
表7
2小时时，从剩余的8ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-2h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-2h和RO-3-2h。向300μl的溶液RO-3-2h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-2h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-2h的罗拉吡坦浓度并显示在表8中。2小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约96.77％。
表8
3小时时，从剩余的5ml水性溶液中取出3ml澄明水性溶液。然后从3ml澄明水性溶液中取出1ml溶液并通过0.22微米的水相过滤器过滤以产生溶液RO-1-3h，并将剩余的2ml溶液通过相同的0.22微米水相过滤器过滤，每次1ml以产生溶液RO-2-3h和RO-3-3h。向300μl的溶液RO-3-3h中添加700μl乙腈。使混合物涡流数秒钟，且然后以4,000g离心5分钟。去除上清液并收集，随后注入HPLC。对于溶液RO-3-3h再重复一次相同程序。基于实施例20的HPLC数据和测量数据，计算溶液RO-3-3h的罗拉吡坦浓度并显示在表9中。3小时时，澄明水性溶液过滤后的罗拉吡坦浓度为澄明水性溶液在0小时过滤前的罗拉吡坦浓度的约96.62％。
表9
其它实施方案
应了解，尽管已结合具体实施方式描述本发明，但以上描述打算说明但并非限制本发明的范畴，本发明的范畴由随附权利要求书的范畴来定义。其它方面、优势和修改在以下权利要求书的范畴内。

Claims (20)

1.一种包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。
3.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:150至约1:500。
4.如权利要求1-2中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:140至约1:300。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物为固体制剂。
7.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物为水性制剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述水性制剂基本上不含除水以外的溶剂。
9.如权利要求7-8中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂为澄明水性溶液。
10.如权利要求7-9中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂为澄明水性溶液持续至少2小时。
11.如权利要求7-10中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂为澄明水性溶液持续至少4小时。
12.如权利要求7-11中任一项所述的组合物，其中所述水性制剂具有约5至约8的pH值。
13.一种包含包括罗拉吡坦和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:1000。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1-14中任一项所述的组合物以及药学上可接受的载体。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物不含选自以下的媒介物：水溶性有机溶剂、非离子性表面活性剂、非水溶性脂质、有机脂质/半固体和磷脂。
17.一种预防化疗引起的恶心呕吐或术后恶心呕吐(PONV)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求15-16中任一项所述的药物组合物的步骤。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述方法用于预防化疗引起的恶心呕吐。
19.如权利要求17-18中任一项所述的方法，其中所述方法用于预防与致吐癌症化疗的起始和重复过程相关的延迟性恶心呕吐，所述致吐癌症化疗包括(但不限于)高致吐癌症化疗(HEC)。
20.一种包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物，其中所述组合物中所述罗拉吡坦与所述人血清白蛋白的重量比为约1:20至约1:2000，其由包括以下步骤的方法产生：
(i)获得溶有罗拉吡坦在极性水溶性有机溶剂中的有机溶液；
(ii)获得人血清白蛋白的第一水性溶液；以及
(iii)将所述罗拉吡坦的有机溶液与所述人血清白蛋白的第一水性溶液混合以获得包含所述包含罗拉吡坦和人血清白蛋白的组合物的第二水性溶液。
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