CN109925305A - 苯乙酮类衍生物制备糖苷酶抑制剂/糖尿病药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯乙酮类衍生物制备糖苷酶抑制剂/糖尿病药物的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，包括苯乙酮类衍生物制备糖苷酶抑制剂/糖尿病药物的应用；具体涉及一系列2，4二羟基苯乙酮类衍生物对α-糖苷酶活性的有效抑制，以及这类化合物用于制备预防/或治疗II糖尿病药物的应用。
背景技术
糖尿病是一种涉及由胰岛素分泌和作用缺陷引起的代谢紊乱的疾病，会导致血糖水平升高以及重要器官如血管和神经功能障碍。研究表明，近年来糖尿病患者数量大幅上升，根据世界卫生组织(WTO)的预测，到2030年，糖尿病预计成为全球第七大死因。血糖浓度对糖尿病的治疗至关重要，通过抑制α-葡萄糖苷酶来控制餐后血糖水平是有效减少糖尿病以及其并发症的方法之一。α-糖苷酶(EC3.2.1.20)是小肠中常见的一种酶。在食物消化过程中，α-糖苷酶水解碳水化合物并产生α-D-葡萄糖，产生α-D-葡萄糖被吸收到血液中，从而增加餐后血糖水平并导致糖尿病。α-糖苷酶抑制剂可以减少多糖的消化和单糖的吸收，降低餐后血糖水平。除了治疗糖尿病外，血糖控制还可以避免高脂血症、肥胖症和高脂血症的发生。
α-糖苷酶抑制剂是目前国内应用最广泛的一类口服降糖药物，其2013年市场份额占全部口服降糖药物的29.8％。目前，基于糖苷的α-葡萄糖甘酶抑制剂如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等已作为药物广泛用于控制糖尿病。胃肠道反应是这类α-糖苷酶抑制剂最为常见的不良反应，如肠胃胀气、腹泻、胃痛等，也是导致患者用药依从性下降的主要原因。因此设计和开发新的新型的α-葡萄糖甘酶抑制剂作为候选药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于探索2，4-二羟基苯乙酮类衍生物制备α-糖苷酶抑制剂的应用，2，4-二羟基苯乙酮类衍生物用于制备预防/或治疗II糖尿病药物的应用。
本发明的技术方案如下：
本发明的第一个目的是，2，4-二羟基苯乙酮类衍生物制备α-糖苷酶抑制剂的应用。
本发明的第二个目的是，2，4-二羟基苯乙酮类衍生物制备预防和/或治疗糖尿病药物的应用。
可选的，所述的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物具有式(一)的化合物：
式(一)中：R1选自烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基或Het；
R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基或酰基；
R3选自氢、烷基、卤素或羟基；
R4选自氢、烷基、卤素或羟基；
R5选自烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基或Het；
Q1选自O或NH基团。
可选的，R1选自烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；
R2选自氢或酰基；
R3选自氢、甲基或溴；
R4为氢；
R5为异丙基或直链烷基。
可选的，烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烯基或炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
卤代不饱和烃基为如上定义的烯基或炔基中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
卤素主要选自氟、氯、溴或碘；
芳基为选自苯基的碳环，其各自被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
酰基为如上定义的烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基或炔基中末端碳原子被甲酰基取代；或为如上定义的芳基、Het其中环上的氢原子被甲酰基取代。
可选的，所述的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物选自：
2′-甲基-4′-己酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-庚酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
4-甲基-6-辛酰基-1,3-苯二酚二(2,2-二甲基)丙酸酯；
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基庚酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-氯乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-溴乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-庚酸苯酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二庚酸酯；
苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二苯甲酸酯；
4-碘苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-4′-羟基-苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二(4′-碘苯甲酸)酯；
4′-异丁酰基-3′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2-碘乙酸-(4′-异丁酰基-5′-羟基-2′-溴苯)酯；
2-碘乙酸-(6′-甲基-4′-异丁酰基-3′-羟基-2′-溴苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(2,2-二甲基丙酸)酯；
或6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(4-甲基苯甲酸)酯。
活性测试结果表示通式(一)的化合物对α-葡萄糖苷酶具有优良的抑制活性，能有效降低小鼠给糖喂食后体内血糖浓度。
附图说明
图1为化合物I-3和化合物I-17与阿卡波糖对小鼠体内血糖的影响曲线图。
以下结合说明书附图和具体实施方式对本发明做具体说明。
具体实施方式
本发明的化合物制备方法如下：
方法一：
方法二：
本发明中的化合物均可用上述或类似上述的方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
实施例1：
2′-甲基-4′-己酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-1)，
以2，4-二羟基苯甲醛(分析级，98％纯度，购自安耐吉)为原料，按照方法一的路线合成目标产物。
首先，在100ml的茄形瓶中加入2,4-二羟基苯甲醛(11.04g，80mmol)和氰基硼氢化钠(6.03g，96mmol)的240mL THF混合溶液，同时滴入甲基橙(2-3滴)作为指示剂，溶液颜色呈黄色；搅拌均匀后缓慢加入4N HCl(60mL)溶液，反应系统保持溶液橙色。反应混合物在室温下搅拌16小时。加入去离子水停止反应，加入饱和碳酸钠调节pH为6-7，然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，最后用无水硫酸镁干燥。通过CC硅胶柱纯化，用石油醚(PE)-乙酸乙酯(EA)(10：1)洗脱，得中间体2，4-二羟基甲苯，为淡黄色固体(8.23g)；产率：82.8％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.84(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.28(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.20(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H,ArH),2.06(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CD3OD)δ157.2,157.1,131.9,116.48,107.3,103.2,15.4.ESI-MS m/z:[M+H]+123.05.
接着，在50ml茄形瓶中加入2，4-二羟基甲苯(1.24g，10mmol)的BF3Et2O(12mL)溶液，搅拌均匀，溶液呈酒红色，加入20mmol已酸酐。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却后，加入(100mL)水并将混合物用饱和的NaHCO3中和，pH调至6-7，水溶液洗涤并用乙酸乙酯(EA)(200mL)稀释。用EA(3×30mL)萃取溶液。将有机层用无水MgSO4干燥并在真空下浓缩，通过CC硅胶柱纯化，用PE：EA(15：1～5：1)洗脱得到酰基化中间体(1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)己-1-酮)，为黄色固体(1.45g)，产率74％。
最后，向碘乙酸(0.75mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入酰基化中间体1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)己-1-酮(0.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(6.01mg，0.05mmol)。完全溶解后，将其冷却至0℃并搅拌15分钟，然后加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(123.79mg，0.6mmol)后在室温下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩，然后通过硅胶CC纯化，用PE-EA(20：1～15：1)洗脱得到相应的化合物(I-1)。得到白色固体，产率65.3％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H,OH),7.62(s,1H,ArH),6.68(s,1H,ArH)4.09(S,2H),2.91(t,J＝7.1,Hz,2H),2.13(s,3H,CH3),1.53(t,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.29(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.28(m,J＝7.1,8.0Hz,2H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ESI-MS:[M+H]+:391.
2′-甲基-4′-己酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-1)的其他制备方法：
将酰基化中间体1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)己-1-酮称取0.5mmol放入25ml茄形瓶中，加入3ml二氯甲烷溶解，将溶液冷却至0℃，缓慢滴加三乙胺(0.75mmol)。然后在5分钟内滴加完碘乙酰氯(0.75mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用饱和Na2CO3洗涤三次，用饱和食盐水溶液洗涤一次。将有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。通过CC硅胶柱纯化，用PE-EA(20：1)洗脱，得到目标产物I-1。
实施例2：
2′-甲基-4′-庚酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-2)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，庚酸酐做酸酐，碘乙酸进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-2，得淡黄色固体，产率64.3％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H,OH),7.61(s,1H,ArH),6.67(s,1H,ArH)4.09(S,2H),2.96(t,J＝7.1,Hz,2H),2.14(s,3H,CH3),1.53,(t,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.33(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.31(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.28(m,J＝7.1,8.0Hz,2H)0.89(t,J＝8.0Hz,3H)ESIMS:[M+H]+:405.
实施例3：
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-3)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，辛酸酐做酸酐，碘乙酸进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-3，得淡黄色固体，产率67.1％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.46(s,1H,OH),7.62(s,1H,ArH),6.67(s,1H,ArH)4.09(S,2H),2.96(t,J＝7.1,Hz,2H),2.13(s,3H,CH3),1.52,(t,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.32(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.26(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.26(m,J＝7.1,7.1Hz,2H)1.25(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ESIMS:[M+H]+:419.
实施例4：
4-甲基-6-辛酰基-1,3-苯二酚二(2,2-二甲基)丙酸酯(I-4)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，辛酸酐做酸酐，特戊酸进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-4，得白色固体，产率67.1％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H,ArH),6.98(s,1H,ArH)2.96(t,J＝7.1,Hz,2H),2.15(s,3H,CH3),1.53,(t,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.34(s,18H,6CH3),1.33(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.26(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),1.26(m,J＝7.1,7.1Hz,2H)1.25(m,J＝7.1,7.1Hz,2H),0.88(t,J＝8.0Hz,3H)ESIMS:[M+H]+:419
实施例5：
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基庚酸苯酯(I-5)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，辛酸酐做酸酐，庚酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-5，得白色固体，产率64.2％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ12.35(s,1H,OH),7.60(s,1H,ArH),6.60(s,1H,ArH)2.93(t,J＝5H z,2H),2.57(t,J＝5Hz,2H)2.13(s,3H,CH3),1.70-1.79(m,4H),1.30-1.43(m,14H),0.88-0.92(m,6H).
实施例6：
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-氯乙酸苯酯(I-6)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，氯乙酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-6，得淡黄色固体，产率62％；
m.p:47.4–49.7℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(s,1H,OH),7.66(s,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),4.31(s,2H,CH2),3.56(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H,CH),2.16(s,3H,CH3),1.25(d,J＝6.8,6H,2CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.05,164.95,162.76,154.47,132.26,120.75,116.96,111.71,40.67,35.26,19.44,15.75.ESI–MS m/z:[M-1]+268.96.
实施例7：
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-溴乙酸苯酯(I-7)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料I-7，异丁酸酐做酸酐，溴乙酰溴进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物，得黄色固体产率80％；
m.p:60.3–62.4℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49(s,1H,OH),7.65(s,1H,ArH),6.73(s,1H,ArH),4.05(s,2H,CH2),3.46(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H,CH),2.18(s,3H,CH3),1.24(d,J＝6.8Hz,6H,2CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.05,164.92,162.73,154.52,132.26,120.92,116.93,111.65,35.24,24.96,19.44,15.73.ESI–MS m/z:[M+1]+315.27.
实施例8：
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-8)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，碘乙酸进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-8，得黄色固体产率82％；
m.p:72.2–74.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.48(s,1H,OH),7.64(s,1H,ArH),6.71(s,1H,ArH),3.92(s,2H,CH2),3.56(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H,CH),2.21(s,3H,CH3),1.24(d,J＝6.8Hz,6H,2CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.04,166.53,162.69,154.62,132.28,121.22,116.87,111.52,35.23,19.45,15.80,-7.01.ESI–MS m/z:[2M+23]+747.07.
实施例9：
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-庚酸苯酯(I-9)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，庚酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-9，得黄色油状液体，产率58％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H),7.61(s,1H),6.66(s,1H),3.54(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H),2.11(s,3H),1.80–1.67(m,2H),1.45–1.36(m,2H),1.35–1.25(m,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),0.89(dd,J＝9.0,4.7Hz,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ209.95,171.22,162.75,155.42,131.93,121.08,116.43,111.95,35.09,34.31,31.49,28.86,25.01,22.55,19.39,15.82,14.07.ESI–MS m/z:[M+1]+306.95
实施例10：
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二庚酸酯(I-10)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，庚酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-10，得黄色油状液体，产率42％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),6.85(s,1H),3.27(m,1H),2.53(q,J＝7.5Hz,4H),2.16(s,3H),1.72–1.69(m,4H),1.37–1.30(m,4H),1.29–1.11(m,8H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H),0.87(td,J＝9.0,4.7Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.96,171.85,171.13,151.80,147.63,131.61,128.59,127.86,117.70,38.51,34.21,34.18,31.45,31.41,28.78,28.76,24.88,24.54,22.48,22.46,18.72,15.87,14.00,13.99.ESI–MS m/z:[M+23]+441.28.
实施例11：
苯甲酸-(2’-甲基-4’-异丁酰基-5’-羟基-苯)酯(I-11)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，苯甲酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-11，得黄色固体，产率85％；
m.p:101.3–103.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H,OH),8.21(m,2H,2ArH),7.69-7.65(m,2H,2ArH),7.53(t,J＝7.8Hz,2H,2ArH),6.84(s,1H,ArH),3.59(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H,CH),2.20(s,3H,CH3),1.27(d,J＝6.8Hz,6H,2CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.05,164.18,162.87,155.58,134.06,132.04,130.41,129.06,128.85,121.33,116.62,112.18,35.20,19.49,15.97.ESI–MS m/z:[M-1]-297.02.
实施例12：
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二苯甲酸酯(I-12)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，苯甲酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-12，得黄色固体，产率85％；
m.p:101.3–103.5℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(m,4H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.52(m,4H,ArH),7.18(s,1H,ArH),3.35(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H,CH-(CH3x2)),2.31(s,1H,CH3-Ar),1.15(d,J＝6.9Hz,6H,2xCH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ204.33(C＝O),165.00(O＝C-O),164.23(O＝C-O),152.08(ArC),147.74(ArC),134.11(ArC),133.95(ArC),131.99(ArC),130.43(ArC),130.40(ArC),129.33(ArC),129.21(ArC),128.99(ArC),128.88(ArC),128.82(ArC),128.60(ArC),118.03(ArC),39.07(-CH-),18.87(2xCH3),16.15(CH3-Ar).ESI–MS m/z:[M+23]+441.18.
实施例13：
4-碘苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-4′-羟基-苯)酯(I-13)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料I-13，异丁酸酐做酸酐，对碘苯甲酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物，得黄色固体，产率68％；
m.p:101.9–103.9℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.52(s,1H,OH),7.90(s,4H,4ArH),7.68(s,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),3.58(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H,CH),2.18(s,3H,CH3),1.26(d,J＝6.8Hz,6H,2CH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.05,163.77,162.85,155.28,138.28,132.10,131.70,128.50,121.15,116.72,112.10,102.18,35.23,19.48,15.94.ESI–MS m/z:[M-1]-423.05.
实施例14：
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二(4′-碘苯甲酸)酯(I-14)
以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，对碘苯甲酰氯进行酯化，用类似于实施例1的方法制得目标化合物I-14，得黄色固体，产率68％；
m.p:101.9–103.9℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,4H,H-2’&H-6’,H-2”&H-6”),7.87(s,4H,H-3’&H-5’,H-3”&H-5”),7.66(s,1H,H-3),7.15(s,1H,H-6),3.32(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H,CH),2.29(s,3H,CH3-Ar),1.14(d,J＝6.8Hz,6H,2xCH3).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ203.93,164.59,163.76,151.83,147.62,138.30,138.20,132.02,131.71,131.65,129.08,128.67,128.59,128.34,117.96,102.31,102.07,38.81,18.85,16.14.ESI–MS m/z:[M-1]-652.59。
实施例15：
4′-异丁酰基-3′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-15)
按照方法二的合成路线，以2，4-二羟基苯(分析级，98％纯度，购自安耐吉)为原料合成目标化合物。
首先，在50ml茄形瓶中加入2，4-二羟基苯(1.24g，10mmol)的BF3Et2O(12mL)溶液，搅拌均匀，溶液呈酒红色，加入20mmol异丁酸酐。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时。冷却后，加入(100mL)水并将混合物用饱和的NaHCO3中和，pH调至6-7，水溶液洗涤并用乙酸乙酯(EA)(200mL)稀释。用EA(3×30mL)萃取溶液。将有机层用无水MgSO4干燥并在真空下浓缩，通过CC硅胶柱纯化，用PE：EA(15：1～5：1)洗脱得到酰基化中间体1-(2,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮，为黄色固体(1.45g)，产率74％。接着，向碘乙酸(0.75mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入酰基化中间体1-(2,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(6.01mg，0.05mmol)。完全溶解后，将其冷却至0℃并搅拌15分钟，然后加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(123.79mg，0.6mmol)后在室温下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩，然后通过硅胶CC纯化，用PE-EA(20：1～15：1)洗脱得到相应的化合物(I-15)。得黄色油状，产率82.74％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.72(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(d,J＝2.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.90(s,2H),3.71–3.37(m,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ210.04,166.75,164.81,156.16,131.34,116.61,112.17,111.12,35.33,19.54,19.40,-6.43.HRMS(ESI),m/zcalcd for C12H13O4I[M+H]+348.9931；found 348.9926.
实施例16：
2-碘乙酸-(4′-异丁酰基-5′-羟基-2′-溴苯)酯(I-16)
按照方法二的合成路线，以2，4-二羟基苯(分析级，98％纯度，购自安耐吉)为原料，合成目标化合物。
首先，按照类似实施案例15的方法得到酰基化中间体1-(2,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮。接着，在50ml茄形瓶加入酰基化中间体1-(2,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮(1mmol)的二氯甲烷溶液，溶解后，加入1mmol的NBS，用滴液漏斗缓慢滴加甲醇，混合溶液呈黄色，加热45℃冷凝回流，反应3h，完成后，将反应混合物用饱和Na2CO3洗涤三次，用盐水溶液洗涤一次。将有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。通过CC硅胶柱纯化，用PE：EA(30：1)洗脱，得到相应的溴代中间体。最后向碘乙酸(0.75mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入溴代中间体1-(5-溴-2,4-二羟基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(6.01mg，0.05mmol)。完全溶解后，将其冷却至0℃并搅拌15分钟，然后加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)(123.79mg，0.6mmol)后在室温下搅拌4小时。将混合物在真空下浓缩，通过硅胶CC纯化，用PE-EA(20：1～15：1)洗脱得到相应的化合物(I-16)，得黄色固体，产率63.16％。mp,76.6–77.6℃；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),8.00(s,1H),6.85(s,1H),3.97(s,2H),3.74–3.37(m,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ209.40,165.80,163.65,153.22,134.40,118.09,113.60,104.98,35.49,19.37,-7.41.HRMS(ESI),m/zcalcd for C12H12O4BrI[M+H]+426.9036；found 426.9039.
实施例17：
2-碘乙酸-(6′-甲基-4′-异丁酰基-3′-羟基-2′-溴苯)酯(I-17)
按照方法一的合成方法进行合成。以2，4-二羟基苯甲醛为初始原料。在50ml茄形瓶加入以2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯(I-8)(1mmol)为中间体的二氯甲烷溶液，溶解后，加入1mmol的NBS，用滴液漏斗缓慢滴加甲醇，混合溶液呈黄色，加热45℃冷凝回流，反应3h，完成后，将反应混合物用饱和Na2CO3洗涤三次，用盐水溶液洗涤一次。将有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。通过CC硅胶柱纯化，用PE：EA(30：1)洗脱，得到目标化合物(I-17)，为黄色固体，产率77.20％；mp,68.4–70.5℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.27(s,1H),7.64(s,1H),4.01(s,2H),3.73–3.40(m,1H),2.27(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ210.06,165.38,159.67,152.37,130.59,122.77,117.10,107.35,35.40,19.45,16.48,-7.80.HRMS(ESI),m/zcalcdfor C13H14O4BrI+[M+H]+440.9193；found 440.9188.
实施例18：
6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(2,2-二甲基丙酸)酯(I-18)
按照方法一的合成方法进行合成。以2，4-二羟基苯甲醛为原料，异丁酸酐做酸酐，特戊酸进行酯化，用类似于实施例1的方法制得酯化中间体6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二-(2,2-二甲基丙酸)酯。接着在50ml茄形瓶加入酯化中间体6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二-(2,2-二甲基丙酸)酯的二氯甲烷溶液，溶解后，加入1mmol的NBS，用滴液漏斗缓慢滴加甲醇，混合溶液呈黄色，加热45℃冷凝回流，反应3h，完成后，将反应混合物用饱和Na2CO3洗涤三次，用盐水溶液洗涤一次。将有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。通过CC硅胶柱纯化，用PE：EA(30：1)洗脱，得到化合物I-18，为无色油状液体，产率80.14％；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),3.45–3.05(m,1H),2.22(s,3H),1.40(d,J＝23.3Hz,18H),1.14(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.56,175.47,174.90,150.14,145.85,131.13,129.87,129.21,114.27,39.67,39.47,38.92,27.39,27.36,27.1718.75.HRMS(ESI),m/zcalcd for C21H29O5BrNa+[M+Na]+463.1091；found463.1092.
实施例19：
6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(4-甲基苯甲酸)酯(I-19)
按照方法一的合成方法进行合成。以2，4-二羟基苯甲醛为初始原料。在50ml茄形瓶加入以化合物6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二(4′-碘苯甲酸)酯(I-14)为中间体的二氯甲烷溶液，溶解后，加入1mmol的NBS，用滴液漏斗缓慢滴加甲醇，混合溶液呈黄色，加热45℃冷凝回流，反应3h，完成后，将反应混合物用饱和Na2CO3洗涤三次，用盐水溶液洗涤一次。将有机层用无水MgSO4干燥并浓缩。通过CC硅胶柱纯化，用PE：EA(30：1)洗脱，得到化合物I-19，为无色油状液体，产率36.04％；
mp,138.2–141.3℃；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(dd,J＝18.4,8.2Hz,4H),7.58(s,1H),7.33(dd,J＝12.2,8.1Hz,4H),3.61–3.08(m,1H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.76,164.01,163.36,150.66,146.04,145.29,145.04,131.27,130.71,130.69,130.03,129.65,129.59,126.07,125.74,114.48,38.99,21.95,18.86,16.92.HRMS(ESI),m/zcalcd for C27H25O5BrNa+[M+Na]+531.0778；found 531.0769.
下面是部分活性评价实验及结果：
一、糖苷酶抑制剂实验结果：
所有化合物用吸光光度法(PNPG)测定对α-葡萄糖糖苷酶的抑制活性，并与阳性对照药物进行比较，筛选出活性好的化合物。
具体方法：将3.75μL的酵母α-葡萄糖甘酶溶液(10U/mL)和596.25μL的磷酸缓冲液(PBS，pH7.0)同时加入无菌的96孔板中。向孔中加入相应浓度的待测化合物溶液(37.5μL)，在37℃恒温培养箱中温浴10分钟，然后向孔中加入112.5μL催化底物对硝基苯-α-D-葡萄糖吡喃苷溶液(PNPG，2mM)，反应总体积750微升，放入37℃恒温培养箱中继续温浴40分钟后，用酶标仪测得400nm下的吸光度(OD值)。以相应的DMSO磷酸缓冲液反应溶剂体系作为空白对照，以阿卡波糖作为阳性对照。抑制率(％)＝[(OD对照-OD对照空白)-(OD测试-OD测试空白)]/(OD对照-OD对照空白)×100％。IC50值由不同浓度梯度的抑制率确定，双倒数作图用GraphPad 6.0计算。
部分化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性结果和抑制类型测定结果见表1。
表1
如表1所示，IC50为化合物抑制α-糖苷酶活性50％的浓度，数值越低，抑制效果越好。苯乙酮类化合物拥有较好的α-糖苷酶抑制效果，其中化合物I-17在酶水平的抑制活性比比现有药物阿卡波糖活性高100倍，具有成为新型α-糖苷酶抑制剂的潜力。
二、糖尿病的治疗或预防效果实验：
通过小鼠血糖实验测定化合物的降血糖作用，以临床药物阿卡波糖作为阳性对照。具体方法：将昆明小鼠(雄性，35-40g)禁食过夜后随机分成4组(化合物组、阳性对照组、空白组、高糖组)。将化合物(20mg/kg体重)和阳性对照药物阿卡波糖(20mg/kg体重)溶解在0.5％CMC-Na溶液中，并通过管饲法给小鼠施用蔗糖(3g/kg体重)。空白组仅施用0.5％CMC-Na溶液，高糖组仅施用蔗糖(3g/kg体重)。使用采血针在小鼠尾尖取血，通过葡萄糖检测试剂盒(Robio.86Co.，Shanghai，China)测定0至120分钟的血糖水平。
部分化合物的实验结果如图1所示：化合物I-3和I-17具有显著的小鼠体内降血糖作用，在施用蔗糖后，明显抑制血糖的升高，其作用与阿卡波糖相当。
通过具体的葡萄糖苷酶抑制剂的已知结果及糖尿病治疗或预防的实验结果表明，发明人发现了2，4-二羟基苯乙酮类衍生物具有α-糖苷酶抑制活性，且通过具体的动物实验表明本发明的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物具有治疗或预防糖尿病的作用，特别是对II型糖尿病。
Claims (10)
1.2，4-二羟基苯乙酮类衍生物制备α-糖苷酶抑制剂的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物具有式(一)的化合物：
式(一)中：R1选自烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基或Het；
R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基或酰基；
R3选自氢、烷基、卤素或羟基；
R4选自氢、烷基、卤素或羟基；
R5选自烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基或Het；
Q1选自O或NH基团。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，R1选自烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；
R2选自氢或酰基；
R3选自氢、甲基或溴；
R4为氢；
R5为异丙基或直链烷基。
Q1选自O。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烯基或炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
卤代不饱和烃基为如上定义的烯基或炔基中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
卤素主要选自氟、氯、溴或碘；
芳基为选自苯基的碳环，其各自被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
酰基为如上定义的烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基或炔基中末端碳原子被甲酰基取代；或为如上定义的芳基、Het其中环上的氢原子被甲酰基取代。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物选自：
2′-甲基-4′-己酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-庚酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
4-甲基-6-辛酰基-1,3-苯二酚二(2,2-二甲基)丙酸酯；
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基庚酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-氯乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-溴乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-庚酸苯酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二庚酸酯；
苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二苯甲酸酯；
4-碘苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-4′-羟基-苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二(4′-碘苯甲酸)酯；
4′-异丁酰基-3′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2-碘乙酸-(4′-异丁酰基-5′-羟基-2′-溴苯)酯；
2-碘乙酸-(6′-甲基-4′-异丁酰基-3′-羟基-2′-溴苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(2,2-二甲基丙酸)酯；
或6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(4-甲基苯甲酸)酯。
6.2，4-二羟基苯乙酮类衍生物制备预防和/或治疗糖尿病药物的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物具有式(一)的化合物：
式(一)中：R1选自烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基或Het；
R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基或酰基；
R3选自氢、烷基、卤素或羟基；
R4选自氢、烷基、卤素或羟基；
R5选自烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基、炔基、烷氨基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基或Het；
Q1选自O或NH基团。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，R1选自烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或芳烷基；
R2选自氢或酰基；
R3选自氢、甲基或溴；
R4为氢；
R5为异丙基或直链烷基。
Q1选自O。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烯基或炔基为具有1-6个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被NH原子团取代；
烷氧基烷基为如上定义的烷氧基与烷基连接；
卤代不饱和烃基为如上定义的烯基或炔基中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代；
卤素主要选自氟、氯、溴或碘；
芳基为选自苯基的碳环，其各自被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1～4个O、S、N或NH取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基；
酰基为如上定义的烷基、卤代烷基、卤代不饱和烃基、烷氧基、烯基或炔基中末端碳原子被甲酰基取代；或为如上定义的芳基、Het其中环上的氢原子被甲酰基取代。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的2，4-二羟基苯乙酮类衍生物选自：
2′-甲基-4′-己酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-庚酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
4-甲基-6-辛酰基-1,3-苯二酚二(2,2-二甲基)丙酸酯；
2′-甲基-4′-辛酰基-5′-羟基庚酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-氯乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-溴乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-庚酸苯酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二庚酸酯；
苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-5′-羟基-苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二苯甲酸酯；
4-碘苯甲酸-(2′-甲基-4′-异丁酰基-4′-羟基-苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-1,3-苯二酚二(4′-碘苯甲酸)酯；
4′-异丁酰基-3′-羟基-2-碘乙酸苯酯；
2-碘乙酸-(4′-异丁酰基-5′-羟基-2′-溴苯)酯；
2-碘乙酸-(6′-甲基-4′-异丁酰基-3′-羟基-2′-溴苯)酯；
6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(2,2-二甲基丙酸)酯；
或6-甲基-4-异丁酰基-2-溴-1,3-苯二酚二-(4-甲基苯甲酸)酯。
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