CN109920542A - 中孕期母血清甲胎蛋白异质体l2和l3筛查唐氏综合征的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法，该方法包括如下步骤：收集经羊水细胞染色体核型分析确诊为DS胎儿的多个孕妇构成病例组，随机抽取胎儿发育正常的多个孕妇构成对照组；采用酶联免疫法检测两组孕妇血清的AFP‑L2和AFP‑L3水平，根据ROC曲线计算出AFP‑L2、AFP‑L3筛查DS胎儿的最佳临界值、曲线下面积；检测时，当待测孕妇血清的AFP‑L2和AFP‑L3水平超过设定的阀值，则判定待测孕妇的胎儿为DS胎儿。本发明的有益效果为：中孕期母血清AFP‑L2和AFP‑L3的筛查DS胎儿具有较高的灵敏度和特异度，是筛查DS的较好标志物。
Description
技术领域
本发明涉及医学检测领域，主要是一种中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法。
背景技术
唐氏综合征(Down's Syndrome，DS)又称21-三体综合征、先天愚型，是新生儿出生缺陷常见的一类遗传性疾病，是第21号染色体比正常人多出一条而导致以智力发育障碍为主要特征的综合征[1-2]。产前筛查是指通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从母体血清中筛查胎儿患DS的风险性[3]，目前多采用中孕期母血清中甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、游离人绒毛膜促性腺激素β亚基(free β subunit of human chorionicgonadotropin，freeβ-HCG)、游离雌三醇(unconjugated Estradiol，uE3)等标记物进行筛查[4-5]。AFP作为DS产前筛查中主要标志物之一已经在各地常规开展，但检测灵敏度均较低[6]。血清中AFP与小扁豆素(lensculinarisagglutinin，LCA)结合后，经电泳分成三带，依次命名为AFP-L1、 AFP-L2、AFP-L3，即LCA非结合型(AFP-L1、AFP-L2)和LCA结合型(AFP-L3)[7]。通常把与小扁豆素结合的AFP-L3称为AFP异质体，它是新一代的肿瘤标志物[8]。有研究表明AFP-L2或AFP-L3在筛查DS方面优于 AFP[9-10]，但有关AFP-L2和AFP-L3联合筛查DS方面的报道较少见，因此，笔者选择61例健康胎儿孕妇和88例产前诊断为DS胎儿的孕妇作为研究对象，探讨母血清AFP-L2和AFP-L3水平与DS胎儿之间的关系及联合筛查效率情况。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的。一种中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法，该方法包括如下步骤：
(1)、收集经羊水细胞染色体核型分析确诊为DS胎儿的多个孕妇构成病例组，随机抽取胎儿发育正常的多个孕妇构成对照组；
(2)、采用酶联免疫法检测两组孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平，使用AFP-L2、AFP-L3构建风险计算模型，根据ROC曲线计算出AFP-L2、AFP-L3筛查DS胎儿的最佳临界值、曲线下面积；
(3)、检测时，采用酶联免疫法检测待测孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平，使用AFP-L2、AFP-L3 构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平超过设定的阀值，则判定待测孕妇的胎儿为DS胎儿。
风险计算模型为：DS的风险值通过将DS的年龄风险值与对应正态分布似然比值相乘计算，
年龄方程：riskage＝0.000627+exp-16.2395+0.286*(age-0.5)
其中riskage为年龄风险值，age为预产年龄
二维正态分布似然计算公式：
其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值，此处X指代AFP MoM值的对数，Y为 free-βHCG MoM值的对数，最终DS风险值：
本发明的有益效果为：中孕期母血清AFP-L2和AFP-L3的筛查DS胎儿具有较高的灵敏度和特异度，是筛查DS的较好标志物，使用AFP-L2和AFP-L3联合构建的风险计算模型比单独使用AFP、AFP-L2、AFP-L3 对应MoM值筛查有更好的筛查效率，中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3(AFP-L2，AFP-L3)联合筛查胎儿唐氏综合征(DS)有较大的临床价值。
附图说明
图1为AFP-L2、AFP-L3等单项指标筛查唐氏综合征的ROC曲线；
图2为AFP-L2、AFP-L3等多项指标联合筛查唐氏综合征的ROC曲线。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明做详细的介绍：
实施例：一种中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法，该方法包括如下步骤：
(1)、收集经羊水细胞染色体核型分析确诊为DS胎儿的多个孕妇构成病例组，随机抽取胎儿发育正常的多个孕妇构成对照组；
(2)、采用酶联免疫法检测两组孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平，使用AFP-L2、AFP-L3构建风险计算模型，根据ROC曲线计算出AFP-L2、AFP-L3筛查DS胎儿的最佳临界值、曲线下面积；
(3)、检测时，采用酶联免疫法检测待测孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平，使用AFP-L2、AFP-L3 构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平超过设定的阀值，则判定待测孕妇的胎儿为DS胎儿。
1对象和方法
1.1对象回顾2007年10月至2016年9月来自杭州市妇产科医院(杭州市妇幼保健院)366 355例，杭州市余杭区妇幼保健院为96 943例共2家产前筛查中心产前门诊、妊娠15～20+6周的单胎孕妇463 298 例，其中，根据孕妇妊娠结局有无胎儿DS将研究对象分为病例组和对照组，病例组为经羊水细胞染色体核型分析确诊为DS胎儿的孕妇共88例，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇61例。病例组和对照组孕妇的年龄、孕天及体重差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表1。
表1两组孕妇一般资料的比较
1.2诊断和排除标准病例诊断依据中国出生缺陷监测网制订的诊断标准[11-12]，其主要特征如下：(1) 眼距宽(＞2.5cm)；(2)塌鼻；(3)外眦上斜；(4)全身肌张力低；(5)双侧或单侧通贯手和(或)高位三叉点t；(6)小指短小，其中节短或缺如；(7)Ⅰ、Ⅱ趾距宽(草鞋足)；(8)拇趾球部胫侧弓状纹；(9) 低位耳。以上特征中有5项组合再结合其他特点可初步筛查为DS，确诊需作染色体检查。染色体分析：以核型47，XX(或XY)+21最常见，占94％～95％；1％～2％为21-三体嵌合型；2％～3％为易位型，包括D/G易位和G/G易位。排除标准：(1)双胎、多胎妊娠；(2)合并其他内科疾病如胰岛素依赖性糖尿病及严重妊娠并发症；(3)吸烟；(4)试管婴儿；(5)随访结果为18-三体、13-三体、神经管缺陷以及其他出生缺陷； (6)资料信息不全者；(7)孕妇信息与血清标本不匹配者。
1.3方法
1.3.1试剂/仪器杭州市妇产科医院(杭州市妇幼保健院)和杭州市余杭区妇幼保健院2家筛查机构，统一使用1235 Auto DELFIA自动时间分辨荧光免疫分析仪(美国PerkinElmer公司)进行产前筛查检测，配套双标记试剂盒(AFP/freeβ-HCG)、增强液、洗液、质标品和标准品(美国PerkinElmer公司)；采用RT-6100酶标仪(美国Rayto公司)，988洗板机(北京Tianshi公司)，AFP-L2(美国BIM公司)和 AFP-L3试剂(美国BIM公司)。
1.3.2检测方法抽取空腹外周静脉血2～3ml，30min后分离血清标本并保存于2～8℃冰箱，于1周内送检，产前筛查指标为AFP和free β-HCG。产前筛查检测结束后多余血清标本储存于-80℃冰箱保存。累积到一定数量后集中检测AFP-L2和AFP-L3浓度，检测前将病例组和对照组的信息资料与储存的血清标本进行匹配，并血清标本进行低温离心混匀和批量检测，应用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验(ELISA) 分别检测AFP-L2和AFP-L3浓度。
1.4妊娠结局随访每位筛查对象均在新生儿出生前后进行三级网络随访，对孕期发生自然流产、死胎或死产的胎儿进行相关检查以确诊，并对新生儿进行常规体格检查。按照《中国出生缺陷监测方案》[11]填报《出生缺陷儿登记卡》，出生缺陷诊断按国际疾病分类标准(ICD-10)进行分类诊断。
1.5风险估计DS的风险值通过将DS的年龄风险值与对应正态分布似然比值相乘计算[13],年龄风险值计算方程取自Cuckle等研究结果[14]。
类Lifecycle风险值计算方法[16]
年龄方程[15]：riskage＝0.000627+exp-16.2395+0.286*(age-0.5)
其中riskage为年龄风险值，age为预产年龄
二维正态分布似然计算公式：
其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值。此处X指代AFP MoM值的对数， Y为free-βHCG MoM值的对数。
最终DS风险值：
建立不同模型对DS筛查效率进行比较，通过AFP-L2、AFP-L3多指标以建立模型形式对DS筛查效率比较分析，使用AFP-L2、AFP-L3构建的风险计算模型相比于原单独使用AFPMoM值作为单截断的方式有更好的筛查效率。AFP-L2、AFP-L3的MoM值服从多元正态分布f(AFP-L2 MoM，AFP-L3 MoM),按照风险计算模型的建模方法，可以计算得出各指标分布的对应参数，模型通过计算分布似然比作为DS风险[13]。使用相同的原理分别构建四个模型：模型一：AFP+free β-HCG；模型二：AFP-L2+free β-HCG；模型三： AFP-L3+free β-HCG；模型四：AFP-L2+AFP-L3+free β-HCG。
1.6统计学处理采用SPSS 21.0统计软件，正态性检验采用One-sampleKolmogorov-Smirnov检验，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，与最佳切值计算[15]，并计算AFP-L2和AFP-L3的最佳临界值、曲线下面积(AUC)、灵敏度、特异度、约登指数；P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组血清AFP-L2、AFP-L3水平比较DS组的孕妇血清AFP-L2为8.61±3.72ng/ml，高于对照组的3.62 ±1.63ng/ml，差异有统计学意义(χ2＝11.150，P<0.01)；DS组的孕妇血清AFP-L3为2.86±2.20ng/ml，高于对照组的0.84±0.59ng/ml，差异有统计学意义(χ2＝8.246，P<0.01)。见表2。
表2两组血清AFP-L2、AFP-L3水平比较
2.2 AFP-L2和AFP-L3单独筛查DS胎儿的价值AFP-L2筛查DS胎儿的AUC为0.891(95％CI:0.841～ 0.941)，P＜0.01。根据ROC曲线计算出AFP-L2筛查DS胎儿的最佳临界值为6.24ng/ml，其灵敏度、特异度、约登指数分别为：0.721、1.000、0.721；AFP-L3筛查DS胎儿的AUC为0.824(95％CI:0.756～0.891)， P＜0.05。AFP-L3筛查DS胎儿的最佳临界值为1.75ng/ml，其灵敏度、特异度、约登指数分别为：0.663、 0.967、0.627。见图1。
2.3 AFP-L2和AFP-L3联合筛查DS胎儿的价值不同建模方式结果比较，以AFP-L2+AFP-L3+free β-HCG 筛查DS胎儿的AUC最高为0.929(95％CI:0.861～0.975)，P<0.01。最佳临界值为1/1 636时,此时的灵敏度、特异度、约登指数分别为：0.907、0.857、0.764，不同建模AUC的高低顺序是以AFP-L2+AFP-L3+free β-HCG＞AFP-L2+freeβ-HCG＞AFP-L3+freeβ-HCG＞AFP+freeβ-HCG，见表3和图2。
表3 AFP、AFP-L2、AFP-L3单独筛查和联合筛查DS价值分析
3讨论
目前DS产前筛查方法，一般是采用AFP+freeβ-HCG二联法筛查或AFP+freeβ-HCG+uE3三联法筛查，这些筛查方法的灵敏度只有60～70％[3-4，6]，为提高DS筛查的灵敏度，临床上不断在寻找新的DS筛查标志物，有研究表明AFP-L2或AFP-L3筛查DS方面优于传统的AFP筛查[9-10,16-17]，但尚未见有关AFP-L2 和AFP-L3联合freeβ-HCG筛查DS方面的报道，因此，本研究选择61例健康胎儿孕妇和88例产前诊断为DS胎儿的孕妇作为研究对象，以探讨母血清AFP-L2和AFP-L3与DS胎儿的相关性，并比较AFP-L2和 AFP-L3代替AFP后，联合freeβ-HCG并建立不同建模联合DS筛查效率情况。
本研究结果显示，DS胎儿的孕妇血清AFP-L2、AFP-L3水平均高于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.01)。俞菁等[10]研究结果表明DS孕妇血清AFP-L2％高于健康孕妇，差异有统计学意义(P<0.05)。以及龙峰等[18]研究结果是DS孕妇血清中而AFP-L3％高于正常孕妇，差异有统计学意义(P＜0.05)，上述研究结果与本研究结果一致，但Huai等[19]研究结果表明孕有DS胎儿孕妇血清AFP-L3中位数为0.46，显著低于1在正常对照组(P＜0.05)，与本研究结果不同，可能与采用AFP-L3评价方式不同有关。
本研究AFP-L2筛查DS胎儿的AUC为0.891(95％CI:0.841～0.941),P<0.01。AFP-L3筛查DS胎儿的 0.824(95％CI:0.756～0.891)，P<0.05。远高于AFP的AUC 0.509(95％CI:0.414～0.603)，P＞0.05。龙峰等[18]AFP-L3％的AUC值为0.710，结果显示以AFP-L3％≥10％为界限时，可以很好地区分DS孕妇和正常孕妇。Yamamoto等[9]AFP、AFP-L3％、AFP-L3和AFP-L3/AFP的AUC分别为0.750、0.868、0.949和0.946。 AFP-L3和AFP-L3/AFP的AUC显著高于AFP-L3％(P<0.05)和AFP(P<0.05)，与本研究结果相近。根据 ROC曲线计算出AFP-L2、AFP-L3筛查DS胎儿的最佳临界值分别为：6.24ng/ml、1.75ng/ml时，其灵敏度、特异度、约登指数分别为：0.721、1.000、0.721；0.663、0.967、0.627。均高于AFP的0.525、0.558、 0.083。
Huai等[19]研究结果表明使用1/270为临界值时，如果AFP-L3替代AFP对三联筛查(AFP、HCG、uE3) 检测的灵敏度从74％提高到81％，假阳性率从5.4％到6.8％略有增加。同样，如果采用四联筛查(AFP、HCG、 uE3，抑制素A)检测，AFP-L3取代AFP后，其灵敏度从81％提高到89％，假阳性率从4.6％到5.6％略有增加。在中孕期DS筛查中AFP-L3替代AFP在稍高的假阳性率为代价时，具有更高的灵敏度。Yamamoto等[20]研究结果表明母体血清中AFP-L3％能有效区分是否孕有DS患儿。在假阳性率5％时，孕妇血清AFP-L3％可发现55％的DS患儿。在产前DS筛查上AFP-L3可以有效替代AFP。本研究也是以AFP-L2、AFP-L3替代AFP 并与freeβ-HCG建立不同模型分析后结果显示，以AFP-L2+AFP-L3+freeβ-HCG筛查DS胎儿的AUC最高为0.929(95％CI:0.861～0.975)。最佳临界值为1/1 636时敏感度、特异度、约登指数分别为：0.907、 0.857、0.764，不同模型联合筛查DS的高低顺序是以AFP-L2+AFP-L3+freeβ-HCG＞AFP-L2+freeβ-HCG ＞AFP-L3+freeβ-HCG＞AFP+freeβ-HCG。
目前AFP-L2、AFP-L3作为科研试剂成本为每人次100元左右，相比传统AFP试剂成本略高，如果以后能推广为常规检测，则试剂成本应该与AFP相近。
综上所述，中孕期母血清AFP-L2和AFP-L3筛查DS胎儿具有较高的敏感度和特异度，可替代AFP筛查DS，并以AFP-L2+AFP-L3+freeβ-HCG联合筛查效率最高。
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可以理解的是，对本领域技术人员来说，对本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。
Claims (2)
1.一种中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)、收集经羊水细胞染色体核型分析确诊为DS胎儿的多个孕妇构成病例组，随机抽取胎儿发育正常的多个孕妇构成对照组；
(2)、采用酶联免疫法检测两组孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平，使用AFP-L2、AFP-L3构建风险计算模型，根据ROC曲线计算出AFP-L2、AFP-L3筛查DS胎儿的最佳临界值、曲线下面积；
(3)、检测时，采用酶联免疫法检测待测孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平，使用AFP-L2、AFP-L3构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的AFP-L2和AFP-L3水平超过设定的阀值，则判定待测孕妇的胎儿为DS胎儿。
2.根据权利要求1所述的中孕期母血清甲胎蛋白异质体L2和L3筛查唐氏综合征的方法，其特征在于：风险计算模型为：DS的风险值通过将DS的年龄风险值与对应正态分布似然比值相乘计算，
年龄方程：riskage＝0.000627+exp-16.2395+0.286*(age-0.5)
其中riskage为年龄风险值，age为预产年龄
似然比计算：
二维正态分布似然计算公式：
其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值，此处X指代AFP MoM值的对数，Y为free-βHCG MoM值的对数，最终DS风险值：
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