CN111370121A - 早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风险模型建立方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风险模型建立方法，该方法包括如下步骤：(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；(2)、检测4组孕妇血清标本PAPP‑A、freeβ‑HCG水平和胎儿NT厚度；(3)、检测孕妇血清标本PAPP‑A、freeβ‑HCG水平和胎儿NT厚度。本发明的有益效果为：孕妇血清的PAPP‑A、freeβ‑hCG和NT的MOM值结合体重及孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查妊娠期高血压疾病HDP具有较高的灵敏度和特异度。

Description

早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风 险模型建立方法

技术领域

本发明涉及医学检测领域，主要是一种早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风险 模型建立方法。

背景技术

妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorders of pregnancy，HDP)，包括GH和PE等疾病，是孕产 妇围产期死亡的主要原因之一，HDP病因和发病机制尚未完全阐明。PE是HDP最具有代表性的类型,PE是 妊娠20周后出现高血压，蛋白尿或其他多系统受累的证据，以及靶器官损伤的症状，检出率5～8％[1-4]， 是全世界孕产妇和围产儿死亡的主要原因。有研究表明在血管生成因子水平和凝血功能障碍是可能引起PE 发生的重要原因[3]。HDP的正确分类与诊断是关键，因为对于PE和SPE不同病情程度的治疗方法是不同 的[2]。目前早孕期母血清PAPP-A、freeβ-HCG和胎儿NT被广泛用于非整倍体产前筛查[5-7]，近年来 研究表明可以扩大产前筛查范围，包括筛查PE等妊娠期并发症,可以在妊娠16周前使用可溶性低剂量阿 司匹林进行预防治疗[8]。PAPP-A对于PE预测是有价值的,特别是与生化指标检测有关的临床危险因素可 以提高PE的预测成功率[3,9]。而freeβ-HCG是否有预测PE价值尚存争议[10-11]。NT预测PE的报道较 少也存在争议[12-13]，而对PAPP-A、Freeβ-hCG和NT采用不同联合方案预测HDP的研究更少，本研究 通过检测222例HDP和同时期680例正常孕妇血清PAPP-A和freeβ-HCG浓度及NT结果,并比较其MoM 值和AUC情况,探讨早孕期母血清PAPP-A、freeβ-HCG水平和NT厚度及不同组合建模方案预测HDP发生 的诊断价值。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期 高血压疾病的风险模型建立方法。探讨早孕期(妊娠9～13⁺⁶周)非整倍体产前筛查标志物妊娠相关血浆 蛋白A(Pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)、游离人绒毛膜促性腺激素β亚基(Freeβ-human chorionic gonadotropin，freeβ-HCG)和胎儿颈部透明层(Nuchal translucency，NT)与妊娠期高血压 疾病(Hypertensivedisorders of pregnancy，HDP)的预测风险模型建立及诊断价值。

本发明的目的是通过如下技术方案来完成的。一种早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压 疾病的风险模型建立方法，该方法包括如下步骤：

(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个 对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕 妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；

(2)、检测4组孕妇血清标本PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度，并比较其中位数倍数MoM分 布情况，使用MOM值结合体重及孕周构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；

(3)、检测时，检测孕妇血清标本PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度，使用MOM值结合体重及 孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超 过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。

更进一步的，所述PAPP-A、freeβ-hCG和NT水平表示：以体重和孕周的中位数倍数MoM表示测定 的PAPP-A、freeβ-hCG和NT水平，用MoM值代替原始浓度值和用体重及孕周对MoM值进行校准；

MoM值定义及计算公式：

其中，Original Conj.为PAPP-A,Freeβ-hCG和NT的原始浓度值；Median:代表相应指标原始浓度值 的中位数；

采用孕周中位数方差和体重中位数方程：

依据中位数方程对MoM值进行调整，并将调整后的MoM值用于风险建模计算

本发明的有益效果为：孕妇血清的PAPP-A、freeβ-hCG和NT的MOM值结合体重及孕周进行校准构 建的风险计算模型进行筛查妊娠期高血压疾病HDP具有较高的灵敏度和特异度，可以成为预测妊娠期高血 压疾病HDP新的标志物；孕妇血清的PAPP-A、freeβ-hCG和NT的MOM值结合体重及孕周进行校准构建 的风险计算模型筛查妊娠期高血压疾病HDP有较大的临床价值。

附图说明

图1-1～图1-3为4组孕妇PAPP-A、free β-HCG和胎儿NTMoM比较.(a)4组孕妇PAPP-AMoM比较；(b)4组 孕妇free β-HCGMoM比较；(c)4组胎儿NTMoM比较。PAPP-A:Pregnancyassociated plasma protein A；free β-HCG:Free β-human chorionic gonadotropin；NT:Nuchal translucency；GH:gestational hypertensio； PE:Preeclampsia；SPE:severepreeclampsia。

图2-1～图2-4(a)PAPP-A、free β-HCG和NT单指标或联合指标诊断GH的ROC曲线；(b)PAPP-A、free β-HCG 和NT单指标或联合指标诊断PE组的ROC曲线；(c)PAPP-A、free β-HCG和NT单指标或联合指标诊断SPE组的 ROC曲线；(d)PAPP-A、free β-HCG和NT单指标或联合指标诊断GH+PE+SPE组的ROC曲线.PAPP-A:Pregnancy associated plasma protein A；free β-HCG:Free β-human chorionic gonadotropin；NT:Nuchal translucency； GH:gestational hypertensio；PE:Preeclampsia；SPE:severe preeclampsia。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明做详细的介绍：

可以理解的是，对本领域技术人员来说，对本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变都应属 于本发明所附的权利要求的保护范围。

本发明公开了一种早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风险模型建立方法，该方 法包括如下步骤：

(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个 对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕 妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；

(2)、检测4组孕妇血清标本PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度，并比较其中位数倍数MoM分 布情况，使用MOM值结合体重及孕周构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；

(3)、检测时，检测孕妇血清标本PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度，使用MOM值结合体重及 孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超 过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。

1.对象与方法

1.1 对象：采用病例对照方法，以孕妇姓名、出生日期、入院时间和病案号等信息相匹配原则，从杭州市 妇产科医院(杭州市妇幼保健院)HIS和产前筛查系统中导出Excel数据，收集了2015年1月至2019年4 月期间在产科就诊的孕妇29096例，经剔除重复检测结果后，选取入列的数据共计902例，其中，正常孕 妇是指头位顺产单胎活产共680例，HDP222例包括：GH 61例，PE 90例，SPE71例，所有研究对象均无 原发性高血压及糖尿病等并发症，无肝、肾疾病，均为单胎妊娠。在进行检查前，均知情同意并签字，本 研究经医院医学伦理委员会讨论并同意(2018－004－01)。

1.2 诊断和排除标准

1.2.1 病例诊断标准依据HDP诊治指南(2015)[14]进行诊断，GH：妊娠20周后首次出现高血压，收缩压 ≥140mmHg(1mmHg＝0.133kPa)和(或)舒张压≥90mmHg，于产后12周内恢复正常；尿蛋白检测阴性。 PE：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg，且伴有下列任一项：尿蛋白≥0.3g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥(+)；无蛋白尿但伴有心、肺、肝、肾等重要器官，或血 液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等任何一种器官或系统受累；根据病情发 展程度PE可被划分为轻度和重度。

1.2.2 排除标准：双胎、多胎妊娠；合并慢性高血压、心脏病、肾病、糖尿病、甲状腺功能亢进、结缔组 织病、血液病等慢性病史；吸烟；体外受孕；妊娠结局为21、18、13三体以及其他出生缺陷；有免疫治 疗及输血史；孕期有特殊用药史；资料信息不全者或不匹配者。

1.3 试剂和仪器使用1235Auto DELFIA自动时间分辨荧光免疫分析仪(PerkinElmer,Shelton,USA)及配套 PAPP-A和freeβ-HCG试剂盒、增强液、洗液、质标品和标准品(WallacOy,Turku,Finland)。VolusonE8超 声仪(GE，波士顿，美国)。

1.4 方法

1.4.1 取材和筛查指标：入选本次研究的孕妇均接受超声等必要的产前检查，妊娠9～13⁺⁶周在各定点医 院抽取空腹静脉血2～3ml，静置30min后，以2 500r/min速度离心10min并分离血清，保存于2～8℃ 冰箱，于1周内送检，筛查指标为PAPP-A、freeβ-HCG和NT，测定方法采用时间分辨荧光免疫(DELFIA) 法，检测步骤按说明书进行。NT厚度测定方法及筛查标准,参照英国胎儿医学协会标准[15－16]进行:取 得胎儿的正中矢状面图，并在胎儿自然姿势时测量；将影像放大，使影像只显示胎儿头部及上胸；在皮肤 与颈椎上的软组织之间最宽的透明处测量。胎儿NT参考范围NT厚度＜2.5mm为筛查正常组，≥2.5mm为 筛查异常组。

1.4.2 PAPP-A、freeβ-hCG和NT水平表示：以体重和孕周较准的中位数倍数(multiple of Median,MoM) 表示测定的PAPP-A、freeβ-hCG和NT水平。

1.4.3 建立不同预测风险模型对HDP预测效能进行比较采用似然比的建模方法，使用 Python 3.8软件(Google，USA)对PAPP-A、Freeβ-hCG和NT单种标志物及多种标志物联合进行风险模 型构建。PAPP-A、Freeβ-hCG和NT的MoM值服从多元正态分布f(PAPP-A、Freeβ-hCG和NTMoM),按照 风险计算模型的建模方法[17]，可以计算得出各指标分布的对应参数，模型通过计算分布似然作为HDP风 险。使用相同的原理分别构建5个模型：模型一：PAPP-AMoM值单联；模型二：Freeβ-hCGMoM值单联； 模型三：NT MoM值单联；模型四：PAPP-A+Freeβ-hCG二联；模型五：PAPP-A+Freeβ-hCG+NT三联。

1.5 统计学处理：采用IBM-SPSS 21.0statisties(IBM-SPSS，Chicago，USA)进行统计学处理。数据正 态性检验采用One-sample Kolmogorov-Smirnov检验，PAPP-A、Freeβ-hCG等数据呈偏态分布，以中位 数及百分位数[M(P_2.5，P_97.5)]表示，年龄、NT数据呈正态分布以均数±标准差

表示。偏态分布数 据，两组或多组间的比较采用Mann-Whitney U或Mann-Whitney H检验。正态分布数据，两组或多间的 比较采用独立t检验或方差分析。采用多元Logistic回归分析对体重进行危险因素分析。利用ROC曲线 确定cut-off、曲线下面积(area under the curve，AUC),对PAPP-A、freeβ-hCG和NT的诊断价值进 行评价。并计算最佳cut-off、AUC、约登指数。P＜0.05时认为差异具有统计学意义。此时AUC最大且灵 敏度较高的风险模型具有更优秀的诊断价值。

2.结果

2.1 基础指标比较

2.1.1 GH、PE和SPE组孕妇的体重均高于对照组，差异均有统计学意义(Z＝5.391，Z＝5.677，Z＝4.580， 均P〈0.001),经多元Logistic回归分析发现体重是GH、PE和SPE组的危险因素其OR值分别为：OR＝1.103,95％ CI：1.073-1.134,P〈0.001；OR＝1.093,95％CI：1.070-1.123,P〈0.001；OR＝1.080,95％CI：1.051-1.110, P〈0.001；而GH、PE和SPE组孕妇的年龄和孕周与对照组比较，差异均无统计学意义(χ²＝2.065，χ²＝3.799，均P〉0.05)；见表1。

2.1.2 用MoM值代替原始浓度值和用体重及孕周对MoM值进行校准。

MoM值定义及计算公式：

其中，Original Conj.为PAPP-A,Freeβ-hCG和NT的原始浓度值；Median:代表相应指标原始浓度值的中 位数。

为了减少由于孕周，体重因素不同而造成的偏差，我们对各项指标的MoM值进行了校准，

采用杭州市妇产科医院的孕周中位数方差和体重中位数方程：

依据中位数方程对MoM值进行调整，并将调整后的MoM值用于风险建模计算。

2.2 4组孕妇血清PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度比较(见表2)

GH、PE和SPE组的PAPP-A水平分别为:0.79(0.21～2.84)MoM、0.87(0.25～2.22)MoM和0.71(0.12～ 2.61)MoM，低于对照组0.95(0.33～2.38)MoM，差异有统计学意义(χ²＝7.522，P＝0.001)；其中，SPE组 的PAPP-A水平明显低于对照组，差异有统计学意义(Z＝3.798，P<0.001)；SPE组的PAPP-A水平也明显低 于PE组，差异有统计学意义(Z＝2.132，P＝0.033)；其余各组间PAPP-A水平比较，差异均无统计学意义 (均P〉0.05)，见图1-1(a)。

GH、PE和SPE组的free β-HCG水平分别为0.87(0.36～2.92)MoM、0.98(0.32～3.63)MoM和 0.82(0.31～2.68)MoM，低于对照组1.09(0.33～3.60)MoM，差异有统计学意义(χ²＝17.775，P〈0.001)。 其中，GH和SPE组的free β-HCG水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(Z＝2.871，Z＝3.106，均 P<0.05)；其余各组间free β-HCG水平比较，差异均无统计学意义(均P〉0.05)，见图1-2(b)。

GH、PE组的NT厚度均高于对照组，而SPE组NT厚度均低于对照组，但差异均无统计学意义(χ²＝1.592， P〉0.05)。见图1-3(c)。

2.3 PAPP-A、Freeβ-hCG和NT单种标志物及多种标志物联合预测风险模型建立

采用正态分布的概率密度函数计算样本似然比，其结果作为样本在HDP的风险预测得分,具体建模采用类 Lifecycle风险值计算方法[17]，过程如下：

预产年龄方程[18]：

risk_age＝0.000627+exp^{-16.2395+0.286*(age-0.5)}

其中risk_age为预产年龄风险值，age为预产年龄

似然比计算：

一维正态分布的似然计算公式：

二维正态分布的似然计算公式：

设χ为二维正态分布向量χ＝(χ₁,χ₂)^T

其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值。此处χ指代PAPP-AMoM值的对数，Y为 free-βHCG MoM值的对数[17，19]。

三维正态分布的似然计算公式：

设χ为三维正态分布向量χ＝(χ₁,χ₂,χ₃)^T

其中，|Σ|代表χ的协方差矩阵的行列式，Σ^-1代表χ的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，χ代表相 应指标MoM值的对数。

最终GH风险值：

2.4 PAPP-A、freeβ-HCG和NT单种标志物及多种标志物联合预测GH、PE和SPE的临床价值(见表2)

PAPP-A、free β-HCG和NT对GH的预测价值：单种标志物中只有free β-HCG对GH有诊断价值其 AUC＝0.595(95％CI:0.527～0.664，P＝0.013)，当cut-off值为1.185MOM时,对应的灵敏度、特异度分 别为0.803、0.420，而PAPP-A和NT对GH均无诊断价值(均P〉0.05)，但PAPP-A+free β-HCG二联和 PAPP-A+free β-HCG+NT三联模型对GH均有诊断价值(均P<0.05)，并以PAPP-A+free β-HCG+NT三联 模型诊断价值最高AUC＝0.666。见表3和图2-1(a)。

PAPP-A、free β-HCG和NT对PE的预测价值：PAPP-A、free β-HCG和NT对PE均无诊断价值(均P〉 0.05)，但PAPP-A+free β-HCG二联和PAPP-A+free β-HCG+NT三联模型对GH均有诊断价值(均P<0.05)， 并以PAPP-A+free β-HCG+NT三联模型诊断价值最高AUC＝0.605。见表4和图2-2(b)。

PAPP-A、free β-HCG和NT对SPE的预测价值：单种标志物中PAPP-A和free β-HCG对SPE有诊断 价值其AUC分别为0.627(95％CI:0.553～0.701，P<0.001)，0.598(95％CI:0.531～0.665，P＝0.006)， 当cut-off值为0.595MOM和1.065MOM时,对应的灵敏度、特异度分别为0.451、0.794和0.746、0.492， 而NT对SPE无诊断价值(P〉0.05)，但PAPP-A+free β-HCG二联和PAPP-A+free β-HCG+NT三联模型对 SPE均有诊断价值(均P<0.001)，并以PAPP-A+free β-HCG+NT三联模型诊断价值最高AUC＝0.714。见表 5和图2-3(c)。

PAPP-A、free β-HCG和NT对HDP的预测价值：GH、PE和SPE三组病例合并后共222例HDP做ROC 曲线，其PAPP-A和free β-HCG对HDP的AUC分别为0.580(95％CI:0.535～0.625，P<0.001)和0.589 (95％CI:0.546～0.631，P<0.001)，当cut-off值分别为0.795MOM和1.185MOM时,对应的灵敏度、特 异度分别为0.514、0.635和0.734、0.450，NT对HDP无诊断价值(P＝0.434)，但PAPP-A+free β-HCG 二联和PAPP-A+free β-HCG+NT三联模型对HDP均有诊断价值(均P<0.001)，其预测效能高低顺序为： PAPP-A+free β-HCG+NT〉PAPP-A+free β-HCG〉Free β-hCG〉PAPP-A〉NT。并以PAPP-A+free β-HCG+NT 三联模型诊断价值最高AUC＝0.626，其在GH、PE和SPE的诊断价值的高低为SPE>GH>PE。见表6和图2-4 (d)。

3.讨论

早孕期非整倍体产前筛查的标志物主要有PAPP-A、freeβ-HCG和胎儿NT[5，16]，最近有研究表明 可以扩大产前筛查范围，包括筛查PE等妊娠期并发症[20],指导临床在妊娠16周前使用可溶性低剂量阿 司匹林进行预防治疗干预，减少围产期妊娠合并症的发生[8]。为了解早孕期产前筛查标志物在筛查非整 倍体同时是否可以能够预测HDP，本研究通过222例HDP和680例正常孕妇的PAPP-A、freeβ-HCG和NT 的MOM值比较，探讨PAPP-A、freeβ-HCG和NT不同预测模型方案来预测HDP的临床价值。

rnaghi等[21]结果表明与正常BMI相比,肥胖女性患叠加PE(OR＝2.36，95％CI：1.20-4.65)可能， 而本研究GH、PE和SPE组孕妇的体重均高于对照组，差异均有统计学意义(均P〈0.001)，经多元Logistic 回归分析发现体重是GH、PE和SPE组的危险因素其OR值分别为：OR＝1.103,、1.093和1.080,均P〈0.001； 表明体重是GH、PE和SPE危险因素，但其OR的95％CI在1.000-1.100之间,说明体重对GH、PE和SPE 的影响有限，再者本研究MoM值都是经过孕周，体重因素的校准，因此，体重对本研究PAPP-A和Freeβ -hCG预测风险模型的影响很小。

本研究结果显示，GH、PE和SPE组的PAPP-A和freeβ-HCG水平均低于对照组，差异均有统计学意 义(均P﹤0.05)，NT对预测GH和PE均无诊断价值(均P〉0.05)，Kaijomaa和Morris等[22-23]研究表 明早孕期母血清低PAPP-A水平时,其子痫前期OR值分别为1.94(95％CI1.63～2.30)和10.9(95％CI4.3～ 27.6)，Ozdamar等[24]研究也表明，在孕早期测量PAPP-A可能是PE的预测是有用的，而freeβ-HCG 和NT与PE没用预测价值，Mikat等[25]结果表明PE的β-HCG的血清水平更低。而PAPP-A水平没有统计 学差异(P〉0.05)，均与本研究结果不同。本团队前期研究结果表明，早孕期母血清低PAPP-A水平可以 预测PE[26]，而freeβ-HCG水平与PE和SPE比较，差异没有统计学意义(P〉0.05)，与本研究不同， 可能是上次研究对象中缺少GH病例，并且PE和SPE病例数过少，以及部分正常对照不是单纯的头位顺产 单胎活产孕妇有关，说明正确收集研究对象非常重要。

NT预测PE的报道较少并存在争议，Tiyatha等[12]研究表明妊娠早期的INT与流产，胎儿生长受限， 早产，低出生体重和PE的风险显着增加有关；HDP严重程度与平均NTMOM水平的逐步增加相一致，而Tsai 等[13]研究显示妊娠中期胎儿NT测量的敏感性不足以作为预测孕妇随后发生HDP的单一指标，本研究结 果也表明NT对筛查GH和PE无诊断价值，但加入NT到PAPP-A和Freeβ-hCG的联合预测模型中，可以提 高预测模型筛查的AUC和灵敏度，使预测效能提高。

本研究结果还显示，单种标志物PAPP-A只有对SPE有诊断价值，其AUC＝0.627(95％CI:0.553～0.701， P〈0.001),而对GH和PE均无诊断价值(AUC分别为0.560和0.521,均P〉0.05)；freeβ-HCG对GH和 SPE有诊断价值(AUC分别为0.595和0.598，均P〈0.05)；而NT对GH、PE和SPE均无诊断价值(AUC 分别为0.538、0.552和0.554，均P>0.05)。Ceylan等[27]研究也表明，当cut-off值为0.805MOM时， PAPP-A水平与迟发型PE之间存在着显著的负相关(AUC＝0.751，P＝0.003)；PAPP-A和早发型PE之间也 有显著的负相关(P＝0.02)。而Yücel等[28]研究结果是当早孕期PAPP-A水平的第10个百分位用作cut-off 值时，PAPP-A可以预测70.73％的PE，均与本研究结果相似。Wright等[11]认为PAPP-A和freeβ-HCG 的测定可以改善单独产妇特征和病史提供早产PE的预测，Jelliffe-Pawlowski等[29]结果表明妇女与低 PAPP-A或高的hCG对于早发型SPE组可以增加三倍的风险RR＝4.2(95％CI：3.0～5.9)和RR＝3.3(95％ CI：2.1～5.2)。认为早孕期定期检测PAPP-A和hCG能提供早发SPE组独特的风险信息。

基于PAPP-A检测灵敏度低，单独筛查子痫前期价值有限[30]，需要与其它敏感标志物联合应用[31]。 本研究通过对PAPP-A、Freeβ-hCG和NT采用不同联合方案预测HDP的风险模型构建，结果表明其预测效 能大小依次为PAPP-A+freeβ-HCG+NT〉PAPP-A+freeβ-HCG〉Freeβ-hCG〉PAPP-A〉NT。风险模型以 PAPP-A+Freeβ-hCG+NT构建的风险计算模型方案最优秀，其在GH、PE和SPE的诊断价值高低是SPE>GH>PE。

综上所述，早孕期母血清低水平的PAPP-A和freeβ-HCG是预测GH和PE等HDP的标志物，联合筛查 的诊断价值优于单独筛查。NT对预测GH和PE无诊断价值，但加入NT可以提高预测效能，以PAPP-A+Free β-hCG+NT三联风险模型方案最优秀，其对HDP预测能力高低是SPE>GH>PE。

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表1 不同组别早孕期筛查孕妇基础资料比较

Independent t-test(bootstrap)/Mann-Whitney U test(Monte Carlo).Dataare presented as mean±standard deviation or median(th2.5-th97.5),asappropriate.GH:gestational hypertensio； PE:Preeclampsia；SPE:severepreeclampsia

表2 不同组别早孕期筛查孕妇PAPP-A、Freeβ-hCG和NT结果比较

Independent t-test(bootstrap)/Mann-Whitney U test(Monte Carlo).Dataare presented as mean±standard deviation or median(th2.5-th97.5),asappropriate.PAPP-A–Pregnancy associated plasma protein A；freeβ -HCG–Freeβ-human chorionic gonadotropin；NT–Nuchal translucency；GH–gestationalhypertensio；PE–Preeclampsia；SPE–severe preeclampsia；MoM–multiple of themedian,

表3 PAPP-A、freeβ-HCG和NT等不同筛查方式对GH的诊断价值

PAPP-A:Pregnancy associated plasma protein A；freeβ-HCG:Freeβ-humanchorionic gonadotropin；NT:Nuchal translucency；GH:gestational hypertensio；

表4 PAPP-A、freeβ-HCG和NT等不同筛查方式对PE的诊断价值

PAPP-A:Pregnancy associated plasma protein A；freeβ-HCG:Freeβ-humanchorionic gonadotropin；NT:Nuchal translucency；GH:gestational hypertensio；PE:Preeclampsia；SPE:severe preeclampsia

表5 PAPP-A、freeβ-HCG和NT等不同筛查方式对SPE的诊断价值

PAPP-A:Pregnancy associated plasma protein A；freeβ-HCG:Freeβ-humanchorionic gonadotropin；NT:Nuchal translucency；GH:gestational hypertensio；PE:Preeclampsia；SPE:severe preeclampsia

表6 PAPP-A、freeβ-HCG和NT等不同筛查方式对GH+PE+SPE的诊断价值

PAPP-A:Pregnancy associated plasma protein A；freeβ-HCG:Freeβ-humanchorionic gonadotropin；NT:Nuchal translucency；GH:gestational hypertensio；PE:Preeclampsia；SPE:severe preeclampsia

可以理解的是，对本领域技术人员来说，对本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变都应属 于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (2)

1.一种早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风险模型建立方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；

(2)、检测4组孕妇血清标本PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度，并比较其中位数倍数MoM分布情况，使用MOM值结合体重及孕周构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；

(3)、检测时，检测孕妇血清标本PAPP-A、freeβ-HCG水平和胎儿NT厚度，使用MOM值结合体重及孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。

2.根据权利要求1所述的早孕期非整倍体产前筛查标志物预测妊娠期高血压疾病的风险模型建立方法，其特征在于：所述PAPP-A、freeβ-hCG和NT水平表示：以体重和孕周的中位数倍数MoM表示测定的PAPP-A、freeβ-hCG和NT水平，用MoM值代替原始浓度值和用体重及孕周对MoM值进行校准；

MoM值定义及计算公式：

其中，Original Conj.为PAPP-A,Freeβ-hCG和NT的原始浓度值；Median:代表相应指标原始浓度值的中位数；

采用孕周中位数方差和体重中位数方程：

依据中位数方程对MoM值进行调整，并将调整后的MoM值用于风险建模计算

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