CN112466460A - 早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法 - Google Patents

早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP‑A联合构建风险模型预测妊娠期高血压疾病的方法，该方法包括如下步骤：(1)根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个对照组；(2)进行4组孕妇的MAP检测，检测4组孕妇的血清标本PlGF和PAPP‑A水平，以体重和孕周校准的中位数倍数MoM表示测定的MAP、PlGF和PAPP‑A原始浓度值，并比较其中位数倍数MoM分布情况；(3)检测时，检测孕妇血清标本MAP、PlGF和PAPP‑A水平，使用MOM值结合体重及孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。本发明的有益效果为：可预测晚期孕妇发生HDP可能。

Description

早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血 压疾病的方法
技术领域
本发明涉及医学检测领域，主要是一种早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法。
背景技术
妊娠期高血压疾病(Hypertensive disorders of pregnancy，HDP)，包括妊娠期高血压(gestational hypertension,GH)、子痫前期(pre-eclampsia,PE)和重度子痫前期(severe pre-eclampsia,SPE)等疾病，是孕产妇围产期死亡的主要原因之一。PE是HDP最具有代表性的类型,严重威胁母体及围生儿的健康，是继栓塞之后孕产妇死亡的第2大原因,PE是指妊娠20周后伴有显着蛋白尿的高血压的发病，收缩压 (SBP)≥140mmHg和/或舒张压(DBP)≥90mmHg至少两次在以前血压正常的女性中间隔4小时测量，并伴有一个或多个在妊娠20周或之后的新发病情况。其特征是有高血压，可有或无蛋白尿的存在，以及靶器官损伤的症状。PE的检出率为5-8％，但病因和发病机制尚未完全阐明
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，本发明的目的是了解早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A与后期发生PE 等HDP的相关性，以及单指标或多指标联合构建模型的筛查效果，通过检测孕妇MAP、PlGF和PAPP-A水平,并比较其MoM值和AUC情况，并根据受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve， ROC)分析了各标物中位数(MoM)和曲线下面积(area under curve，AUC)的倍数，来预测后期发生HDP 的诊断价值。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的。一种早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，该方法包括如下步骤：
(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；
(2)、进行4组孕妇的MAP检测，检测4组孕妇的血清标本PlGF和PAPP-A水平，以体重和孕周校准的中位数倍数MoM表示测定的MAP、PlGF和PAPP-A原始浓度值，并比较其中位数倍数MoM分布情况，使用MOM值结合体重及孕周构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；
(3)、检测时，检测孕妇血清标本MAP、PlGF和PAPP-A水平，使用MOM值结合体重及孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。
所述MAP检测：孕妇抽血前,先坐姿休息5分钟后,采用电子血压计在孕妇右臂至少测量血压2次，测得SBP和DBP计算出MAP值，计算公式:[MAP：DBP+(SBP-DBP)/3或者(SBP+2×DBP)/3]；MAP、PlGF 和PAPP-A水平表示：以中位数倍数MOM值代替所测量的MAP、PlGF和PAPP-A原始浓度值。
为了减少由于孕周，体重因素不同而造成的偏差，对各项指标的MoM值进行了校准， MoM值定义及计算公式:
Figure BDA0002711955760000021
其中，Original Conj.为MAP、PlGF和PAPP-A的原始浓度值；Median:代表相应指标原始浓度值的中位数；
用体重和孕周对MoM值进行校准：采用孕周中位数方差和体重中位数方程；
Figure BDA0002711955760000022
Figure BDA0002711955760000023
依据中位数方程对MoM值进行调整，并将调整后的MoM值用于建模计算；
Figure BDA0002711955760000024
本发明采用正态分布的概率密度函数计算样本似然比，其结果作为样本在PE疾病上的风险预测得分；似然比计算公式：
Figure BDA0002711955760000025
三维正态分布的概率能密度函数，设X为三维正态分布向量X＝(X1,X2,X3)T(1-6)
Figure BDA0002711955760000026
其中，|Σ|代表X的协方差矩阵的行列式，Σ-1代表X的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，x代表相应指标MoM值的对数；
PE风险值的计算如下:
Figure BDA0002711955760000027
对于GH，SPE和HDP同样。
本发明的有益效果为：早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型是预测HDP的标志物，可预测晚期孕妇发生HDP可能，MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型对GH、PE和SPE的联合预测价值，大于PlGF、PAPP-A、MAP的单指标模型。不同实验室应采用不同的截断值来判断不同类型HDP结果，以提高对HDP的诊断价值。
附图说明
图1用于诊断GH的ROC曲线；
图2用于诊断PE的ROC曲线；
图3用于诊断SPE的ROC曲线；
图4用于诊断HDP(GH+PE+SPE)的ROC曲线。
MAP,mean arterial pressure；PlGF,placental growth factor；PAPP-A,plasmaprotein A；GH, gestational hypertension；PE,preeclampsia；SPE,severepreeclampsia；HDP,hypertensive disorder pregnancy。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明做详细的介绍：
本发明公开了一种早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，该方法包括如下步骤：
(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；
(2)、进行4组孕妇的MAP检测，检测4组孕妇的血清标本PlGF和PAPP-A水平，以体重和孕周校准的中位数倍数MoM表示测定的MAP、PlGF和PAPP-A原始浓度值，并比较其中位数倍数MoM分布情况，使用MOM值结合体重及孕周构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；
(3)、检测时，检测孕妇血清标本MAP、PlGF和PAPP-A水平，使用MOM值结合体重及孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。
本发明采用回顾病例对照研究方法，共有入列孕妇539名，其中447名正常妊娠，27名妊娠高血压(GH)， 36名子痫前期(PE)和29名重度子痫前期(SPE)。采用受试者工作特征曲线(ROC)的曲线下面积(AUC) 来评价MAP，PlGF和PAPP-A对HDP最优秀的预测价值。结果：与正常组相比，病例组的MAP的中位数倍数(MoM)增加，而PlGF和PAPP-A降低。当MAP，PlGF和PAPP-A的截断值分别为1.069，0.769和0.673 MoM时，预测HDP的敏感性分别为0.517、0.446和0.500，特异性分别为0.744、0.826和0.769。预测 GH时，基于MAP+PlGF+PAPP-A的AUC＝0.755(95％CI：0.655-0.856，P<0.001)为最高。预测PE和SPE 是PlGF+PAPP-A组合的AUC最高(0.683[95％CI：0.584-0.782，P<0.001]和0.755[95％CI：0.682-0.829， P<0.001])。
1.对象与方法
1.1对象：采用病例对照方法，以孕妇唯一信息相匹配原则，从HIS和产前筛查系统中导出Excel数据，收集了2015年1月至2019年3月期间在杭州市妇产科医院(杭州市妇幼保健院)产科住院分娩的孕妇，经剔除重复检测结果后，选取有血清标本储存的并符合入列数据共539例，其中正常孕妇(顺产活产无其它并发症)447例，GH27例，PE 36例，SPE29例，所有研究对象在进行检查前，均知情同意并签字，本研究经医院医学伦理委员会讨论并同意(No.2017-002-01)。
1.2诊断和排除标准
1.2.1病例诊断PE：妊娠20周后出现SBP≥140mmHg和(或)DBP≥90mmHg，或伴随尿蛋白是否＞2.0g/24h，或是否伴随严重的肝、肾、脑等器官损伤，PE可被划分为轻度和重度。以下一种或多种体征可诊断为SPE： 1)持续性SBP≥160mmHg和/或DBP≥110mmHg；2)神经系统受累：持续性头痛，视觉障碍；3)肝脏受累：血清转氨酶升高，上腹部严重疼痛和/或右上腹疼痛；4)肾脏受累：尿蛋白>2.0g/24h，少尿：<17 ml/h，血清肌酐>106μmol/L；5)血液学检查：血小板减少<100,000/μL，溶血；6)肺水肿；7)胎儿生长受限，胎盘早剥等。
1.2.2排除标准如下：双胎或多胎妊娠；并存的疾病，例如慢性高血压，心脏病，肾脏疾病，糖尿病，甲状腺功能亢进症，自身免疫性疾病和血液疾病；吸烟；体外受孕的婴儿；21、18、13三体性疾病以及其他先天性先天缺陷；免疫疗法或输血史；怀孕期间有特殊用药史；信息不完整。
1.3试剂和仪器使用1235自动时间分辨荧光免疫分析仪(美国PerkinElmer公司)进行检测，配套PlGF1-2-3试剂(批号659421)和PAPP-A试剂盒(批号658344)、增强液、洗液、质控品和标准品(美国 PerkinElmer公司)。
1.4方法
1.4.1取材和检测指标：入选本次研究的孕妇均接受超声等必要的产前检查，妊娠9～13+6周在各定点医院抽取空腹静脉血2～3ml，静置30min后，以2 500r/min速度离心10min并分离血清，保存于2～8℃冰箱，于1周内送检，检测指标为PlGF和PAPP-A。测定方法采用时间分辨荧光免疫(DELFIA)法，检测步骤按说明书进行。
1.4.2质控室内质控品(批号656538，美国PerkinElmer公司)由低值和高值2个不同水平定值质控血清，有效期内使用。室间质评为每年参加卫生部临床检验中心组织的室间质评活动2次并取得合格证书。检测和随访人员均接受岗前统一培训，并取得卫生主管部门的资质证书。
1.4.3风险值计算:采用英国胎儿医学基金会(FMF)授权PerkinElmer公司使用的PE专用风险计算引擎软件Pre-eclampsiaPredictorTM 1.1(美国PerkinElmer公司)进行PE-子痫的风险计算。
1.4.4MAP检测孕妇抽血前,先坐姿休息5分钟后,采用电子血压计(欧姆龙HBP-9020)在孕妇右臂至少测量血压2次。测得SBP和DBP输入到Pre-eclampsiaPredictorTM 1.1软件中自动计算出MAP值。计算公式: [MAP：DBP+(SBP-DBP)/3或者(SBP+2×DBP)/3]。
1.4.5MAP、PlGF和PAPP-A水平表示：以中位数倍数(multiple of Median,MOM)值代替所测量的MAP、 PlGF和PAPP-A原始浓度值。为了减少由于孕周，体重因素不同而造成的偏差，我们对各项指标的MoM值进行了校准。
MoM值定义及计算公式:
Figure BDA0002711955760000041
其中，Original Conj.为MAP、PlGF和PAPP-A的原始浓度值；Median:代表相应指标原始浓度值的中位数。
用体重和孕周对MoM值进行校准：
采用杭州市妇幼保健院的孕周中位数方差和体重中位数方程
Figure BDA0002711955760000042
Figure BDA0002711955760000043
依据中位数方程对MoM值进行调整，并将调整后的MoM值用于建模计算。
Figure BDA0002711955760000044
1.5建立不同模型对GH或PE筛查效率进行比较使用由MAP、PlGF和PAPP-A三联构建的风险计算模型方案相比于原单独使用MAP、PlGF、PAPP-AMoM值的单截断方案，MAP、PlGF和PAPP-A的MoM值服从多元正态分布f(MAP、PlGF和PAPP-AMoM),按照风险计算模型的建模方法，可以计算得出各指标分布的对应参数，模型通过计算分布似然作为PE风险。使用相同的原理分别构建5个模型：模型1：PlGFMoM值单联；模型 2：PAPP-AMoM值单联；模型3：MAP MoM值单联；模型4：PlGF+PAPP-A二联。模型5：MAP+PlGF+PAPP-A 三联。
1.6统计学分析：采用IBM-SPSS 21.0statisties(USA IBM-SPSS)进行统计学处理。数据正态性检验采用 One-sample Kolmogorov-Smirnov检验，PlGF和PAPP-A等数据呈偏态分布，以中位数及百分位数[M(P2.5， P97.5)]表示，年龄、血压数据呈正态分布以均数±标准差
Figure BDA0002711955760000045
表示。偏态分布数据，多同组间比较采用 Kruskal-Wallis H检验，两组间的比较采用Mann-Whitney U检验。正态分布数据，多组间比较采用单因素方差检检验，两两比较采用Dunnett检验，两组间的比较采用独立t检验。利用ROC曲线确定截断值、 AUC,对MAP、PlGF和PAPP-A的诊断价值进行评价。并计算PlGF和PAPP-A的最佳截断值、曲线下面积(AUC)、约登指数。P＜0.05时认为差异具有统计学意义。此时AUC最大且灵敏度较高的风险模型具有更优秀的诊断价值。
2.结果
2.1基础指标比较
GH、PE、SPE与对照组孕妇在孕周(天)和分娩史方面，差异均无统计学意义(均P〉0.05)，但是病例组的年龄、BMI、SBP和DBP均高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.001)，见表1。
表1 各组孕妇基本人口数据
Figure BDA0002711955760000051
GH，gestationalhypertension；preeclampsia；SPE，severe preeclampsia；BMI，Body mass index；BMI＝Body weight(kg)/Height(m)^2；；SBP，systolic bloodpressure；DBP，diastolic blood pre1ssure.*P＜0.001.
2.2各组围产期结局比较
如表2所示，在所有围产期结局中，各组孕妇的分娩孕龄，分娩方式、apgar评分和婴儿体重组间比较，差异均有统计学意义(χ2＝19.633，χ2＝99.565，χ2＝32.974，χ2＝15.758，均P<0.05)。对于婴儿性别组间比较，差异无统计学意义(χ2＝0.035，P＝1.000)。
表2各组孕妇围产期结局
Figure BDA0002711955760000052
GH,gestational hypertension；PE,preeclampsia；SPE,severepreeclampsia.**P<0.05；*P<0.001.
2.3各组孕妇MAP、PlGF和PAPP-A水平比较
GH、PE、SPE组的MAP水平分别为1.10、1.05、1.05MoM，高于对照组1.01MoM，差异有统计学意义 (P＝0.002)；GH、PE、SPE组的PlGF水平低于对照组[0.95、0.82、0.76MoM比1.05MoM]，差异有统计学意义(P<0.001)；GH、PE、SPE组的PAPP-A水平分别为0.95、0.61、0.63MoM，低于对照组0.99MoM，差异有统计学意义(P<0.001)，见表3。
表3各组孕妇MAP、PlGF和PAPP-A水平比较
Figure BDA0002711955760000061
GH,gestational hypertension；PE,preeclampsia；SPE,severe preeclampsia；MAP,
mean arterial pressure；PlGF,placental growth factor；PAPP-A,Pregnancy
associated plasma protein A；MoM,the multiple of median.**P<0.05；*P<0.001.
2.4MAP、PlGF和PAPP-A单指标预测GH、PE、SPE的诊断价值
MAP对GH有预测价值，AUC为0.705，PlGF和PAPP-A对GH没有预测价值，AUC分别为0.558和0.512 见表4和图1。MAP对PE和SPE没有预测价值，AUC分别为0.514和0.572，而PlGF和PAPP-A对PE和SPE 的均有预测价值，见表4和图2－图3。
GH、PE、SPE组合并后(HDP)作ROC曲线，其MAP、PlGF和PAPP-AMoM值的AUC分别为0.646、0.665 和0.638，当MAP、PlGF和PAPP-A的截断值分别为1.069、0.769、0.673MoM时,对应的灵敏度、特异度分别为0.517、0.446、0.500和0.744、0.826、0.769，见表4和图4。
表4 MAP，PlGF和PAPP-A对GH，PE，SPE的诊断价值
Figure BDA0002711955760000062
Figure BDA0002711955760000071
MAP,mean arterial pressure；PlGF,placental growth factor；PAPP-A,plasmaprotein A；GH,gestational hypertension；PE, preeclampsia；SPE,severepreeclampsia；HDP,hypertensive disorder pregnancy(GH+PE+SPE).**P<0.05；*P<0.001.
2.5MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型预测GH、PE和SPE的诊断价值
本方案采用正态分布的概率密度函数计算样本似然比，其结果作为样本在PE疾病上的风险预测得分。
似然比计算公式：
Figure BDA0002711955760000072
三维正态分布的概率能密度函数
设X为三维正态分布向量X＝(X1,X2,X3)T(1-6)
Figure BDA0002711955760000081
其中，|Σ|代表X的协方差矩阵的行列式，Σ-1代表X的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，x代表相应指标MoM值的对数。
PE风险值的计算如下:
Figure BDA0002711955760000082
对于GH，SPE和HDP同样
MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型对HDP(GH、PE和SPE)的联合诊断价值方面，其中，对GH的联合诊断价值，以MAP+PlGF+PAPP-A的AUC值最大为0.755，而对PE和SPE的联合诊断价值，以PlGF+PAPP-A 的AUC值最大分别为0.683和0.755。见表4和图4。
2.6两种不同截断值判断的结果比较：
当风险值≥1：20为PE高风险时，相应的GH、PE、SPE的检出PE高风险阳性率分别为0.148、0.111、 0.133，而以表3显示，最大约登指数时显示的最大AUC且灵敏度较高的风险模型的截断值1/140、1/81、 1/163为标准来判断，相应的GH、PE、SPE的检出PE高风险阳性率分别为0.815、0.583、0.897。
3.讨论
基于母体特征，生物物理参数和包括MAP和子宫动脉搏动指数(UTA-PI)多普勒(11-13周)、人绒毛膜促性腺激素、PAPP-A、PlGF和可溶性Fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)(8-11周)对早期和晚期PE的早期妊娠筛查。最适合预测早发型PE的风险模型包括先前风险，MAP，sTNFR1和AFP或PLGF或RBP4。国际妊娠期高血压研究学会(ISSHP)的《妊娠期高血压疾病：ISSHP分类、诊断和管理指南2018》认为现阶段，ISSHP反对常规将PlGF或sFlt-1/PLGF比值用于PE筛查。为了解早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A 与后期发生HDP的相关性及诊断价值，本研究通过2组孕妇的早孕期母血清PlGF、PAPP-A的MoM值比较，探讨早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型预测HDP的临床价值。
本研究结果显示，GH、PE、SPE组的MAP水平高于对照组，PlGF和PAPP-A水平低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.01)。Tan等研究表明与正常孕妇相比，PE孕妇的UtA-PI和MAP的MoM值增加，PAPP-A 和PlGF的MoM值降低，并且所有早期PE的正常偏差均大于正常孕妇。Lai等[18]结果也提示在11-13周时， PE孕妇血清PlGF和PAPP-A显着低于对照组。均与本研究结果一致。而Myers等研究表明在妊娠14-16周时添加PlGF进行临床风险评估改善了对产生早产PE风险增加的未产妇的鉴定，但其性能不足以作为临床筛选试验引入。表4结果显示MAP对PE和SPE的AUC分别为0.514和0.572，说明MAP对PE和SPE没有预测价值，但MAP对GH的AUC为0.721，说明MAP对GH有较高的预测价值，与上述报导略有不同。然而，母亲MAP是早期筛查PE的高度敏感标记[5]。证明其易于使用和成本效益，作为早期筛查其他生物标志物的PE的预测标志物。同样Wright等结果提示通过对早孕期和中孕期进行两阶段筛查，并在整个人群中进行孕产妇因素和孕产妇MAP的检测，并在某些孕妇中测量UtA-PI和PlGF，可以实现较高的PE检测率。
本研究结果还提示，MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型对GH、PE和SPE的预测价值，大于单独以PlGF、PAPP-A、MAP的单指标模型。其中，对GH的预测价值，以MAP+PlGF+PAPP-A的AUC值最大为0.755，而对PE和SPE的预测价值，以PlGF+PAPP-A的AUC值最大分别为0.683和0.755。最近，一项研究表明，对所有PE的最佳预测：AUC为0.660，对早发性PE的最佳预测：AUC为0.680[7]。Tan等在通过母体因子 MAP和PlGF的组合筛选早产PE时，DR为69.0％，优于NICE方法28.2％和添加UtA-PI DR为82.4％，高于NICE方法41.6％。多数学者认为筛选的性能基本上由联合母体特征和病史等的母体因素以及MAP， UTA-PI，PlGF和PAPP-A等生物标志物的测量结果，在早产PE的预测上有所改善。Tsiakkas等结果表明筛查与母亲因素，病史和PlGF联合筛查的表现在早期筛查方面优于晚期筛查，并且在筛查时随着孕龄的增加而提高。
本研究结果提示，以本实验最大约登指数时，最大的AUC且灵敏度较高的风险模型的截断值作为标准截断值来判断，相应的GH、PE、SPE的检出PE高风险阳性率(分别为0.815、0.583和0.897)大大提高，其截断值为1/140、1/81，1/163，远低于原采用PE专用风险计算引擎软件Pre-eclampsiaPredictorTM1.1 内嵌的截断值(≥1：20)。
总之，早孕期孕妇高MAP和血清低水平PlGF和PAPP-A是预测HDP的标志物，可预测晚期孕妇发生HDP 可能，MAP、PlGF和PAPP-A联合构建风险模型对GH、PE和SPE的预测价值，大于PlGF、PAPP-A、MAP的单指标模型。不同实验室应采用不同的截断值来判断不同HDP的类型，以提高对HDP的诊断价值。
可以理解的是，对本领域技术人员来说，对本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)、根据有无妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE将孕妇分为三个病例组和一个对照组，纳入三个病例组分别是指经临床确诊妊娠期高血压GH、子痫前期PE和重度子痫前期组SPE的孕妇，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；
(2)、进行4组孕妇的MAP检测，检测4组孕妇的血清标本PlGF和PAPP-A水平，以体重和孕周校准的中位数倍数MoM表示测定的MAP、PlGF和PAPP-A原始浓度值，并比较其中位数倍数MoM分布情况，使用MOM值结合体重及孕周构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；
(3)、检测时，检测孕妇血清标本MAP、PlGF和PAPP-A水平，使用MOM值结合体重及孕周进行校准构建的风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合体重及孕周建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有妊娠期高血压疾病HDP。
2.根据权利要求1所述的早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，其特征在于：所述MAP检测：孕妇抽血前,先坐姿休息5分钟后,采用电子血压计在孕妇右臂至少测量血压2次，测得SBP和DBP计算出MAP值，计算公式:[MAP：DBP+(SBP-DBP)/3或者(SBP+2×DBP)/3]；MAP、PlGF和PAPP-A水平表示：以中位数倍数MOM值代替所测量的MAP、PlGF和PAPP-A原始浓度值。
3.根据权利要求1所述的早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，其特征在于：为了减少由于孕周，体重因素不同而造成的偏差，对各项指标的MoM值进行了校准，MoM值定义及计算公式:
Figure FDA0002711955750000011
其中，Original Conj.为MAP、PlGF和PAPP-A的原始浓度值；Median:代表相应指标原始浓度值的中位数；
用体重和孕周对MoM值进行校准：采用孕周中位数方差和体重中位数方程；
Figure FDA0002711955750000012
Figure FDA0002711955750000013
依据中位数方程对MoM值进行调整，并将调整后的MoM值用于建模计算；
Figure FDA0002711955750000014
4.根据权利要求1所述的早孕期孕妇MAP、PlGF和PAPP-A联合构建模型预测妊娠期高血压疾病的方法，其特征在于：采用正态分布的概率密度函数计算样本似然比，其结果作为样本在PE疾病上的风险预测得分；似然比计算公式：
Figure FDA0002711955750000015
三维正态分布的概率能密度函数，设X为三维正态分布向量X＝(X1,X2,X3)T (1-6)
Figure FDA0002711955750000021
其中，|Σ|代表X的协方差矩阵的行列式，Σ-1代表X的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，x代表相应指标MoM值的对数；
PE风险值的计算如下:
Figure FDA0002711955750000022
对于GH，SPE和HDP同样。
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