CN101603083A

CN101603083A - 一种产前筛查染色体异常的方法及其应用

Info

Publication number: CN101603083A
Application number: CNA2009100411313A
Authority: CN
Inventors: 张小庄; 王斌会; 汤永平; 尹爱华; 吴英松; 杨洁霞; 徐伟文
Original assignee: Guangzhou Darui Antibodies Engineering Technology Coltd; Guangdong Maternal and Child Health Hospital
Current assignee: Guangzhou Darui Antibodies Engineering Technology Coltd; Guangdong Maternal and Child Health Hospital
Priority date: 2009-07-15
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2009-12-16

Abstract

本发明公开了一种产前筛查染色体异常的方法及其应用。本发明通过对我国正常孕妇的各种检测指标进行统计，得到各孕周单胎人群血清标记物的中位数和双胎人群血清标记物的中位数以及各孕周的正常孕妇的胎儿颈背半透明厚度中位数。检测受检孕妇的血清标记物、胎儿数目、胎儿的颈背半透明厚度，确定受检孕妇的孕周，再以受检孕妇体重进行校正，最终计算出血清标记物的中位数倍数(MoM值)；然后，根据受检孕妇孕周和胎儿数目情况，相应地将受检孕妇的血清标记物中位数倍数与正常孕妇的血清标记物中位数进行比较，计算受检孕妇血清标记物的似然比，得到21三体、18三体或13三体的风险率以及NTD风险风险率。

Description

一种产前筛查染色体异常的方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种产前筛查染色体异常的方法及其应用，属于医学领域。

背景技术

中国每年有100万出生缺陷儿发生，其中只有30％可以治愈或纠正，全国累计有近3000万个家庭曾生育过出生缺陷和先天残疾儿，占全国家庭总数的1/10。针对当前情况，减少缺陷儿出生，关键在于预防，进行产前筛查和诊断。产前筛查是指通过经济、简便和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，进而行产前诊断，最大限度减少异常胎儿的出生。产前筛查在妊娠早期(9-13⁺⁶周)或中期(14-20⁺⁶周)进行，主要对四种主要疾病进行产前筛查，分别是唐氏综合征(Down’s Syndrome，又称21-三体综合征)、开放性神经管缺陷(Open Neural Tube Defect，或ONDT)、18-三体综合征和13-三体综合征。

目前，中国产前筛查所用的软件均为国外开发的软件，如芬兰PerkinElmer公司的lifecycle、Beckman公司的AFP Expert风险率专用分析软件以及DPC公司的Prisca4.0。这些软件的原理都是收集正常人群数据库和筛查的阳性似然比数据，建立了判断模型，从而使产前筛查技术在灵敏度、特异性、假阳性率控制等方面取得了显著的进步和成功。但是，这些软件所搜集的孕妇信息都是开发公司当地孕妇的信息，即欧洲或美国的白色人种。由于人种、地域、饮食、生活环境以及体重等因素的不同，导致人群数据中位数有比较大的差异，从而导致这些软件在对中国孕妇的信息进行处理时筛查结果准确性和可靠性下降。我国产前筛查部门尚缺乏一套针对我国人种的、科学有效的产前筛查风险评估方法。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种产前筛查染色体异常的方法。

本发明的另一目的在于提供所述方法的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种产前筛查染色体异常的方法，包括以下步骤：

(1)采集年龄为18-45岁、妊娠结果为正常的孕妇的血清标记物检测结果，按早期(9-13⁺⁶孕周)和中期(14-20⁺⁶孕周)分别进行数据统计分析，确定各孕周单胎人群血清标记物的中位数和各孕周双胎人群血清标记物的中位数；

(2)同时，采集上述正常孕妇孕早期(11-13⁺⁶孕周)的胎儿颈背半透明厚度即NT值，进行统计，确定各孕周的单胎人群的的胎儿颈背半透明厚度中位数和各孕周的双胎人群的的胎儿颈背半透明厚度中位数；

(3)检测受检孕妇的血清标记物，同时利用B超确定胎儿数目；

(4)结合受检孕妇的孕周和胎儿数目情况，计算出受检孕妇的血清标记物的中位数倍数(MoM值)；

(5)根据体重校正公式进行校正，最终出计算受检孕妇血清标记物的似然比，结合孕妇年龄风险值和，得到21三体、18三体或13三体的风险率以及NTD风险率。

步骤(2)中胎儿颈背半透明厚度测量(NT)值计算公式为y＝-1.06705+0.068282*x-0.0004129*x²，其中y为NT值，x为头臀径，头臀径为B超测得。

步骤(3)中所述受检孕妇的孕周为11-13⁺⁶，还需检测胎儿的颈背半透明厚度；

步骤(4)中受检孕妇血清标记物的中位数倍数的计算公式为受检孕妇的血清标记物的检测值/相应孕周的正常孕妇血清标记物中位数；

步骤(4)中所述受检孕妇的孕周为11-13⁺⁶时，NT中位数倍数的计算公式为受检孕妇的胎儿颈背半透明厚度值/正常孕妇的胎儿颈背半透明厚度中位数；

步骤(5)受检孕妇血清标记物中位数倍数的体重校正公式，如表1所示：

表1受检孕妇血清标记中位数倍数的体重校正公式

血清标记物	公式	适用范围
血清标记物	公式	适用范围	PAPP-A	MoMCorr＝Mom/(0.11098+(53.0963/weight))	早期筛查
FBHCG	MoMCorr＝Mom/(0.23541+(45.8731/weight))	早期筛查	PAPP-A	MoMCorr＝Mom/(0.11098+(53.0963/weight))	早期筛查
FBHCG	MoMCorr＝Mom/(0.23541+(45.8731/weight))	早期筛查	AFP	MoMCorr＝AFP/((43.474*(1/weight))+0.319052)	中期筛查
FBHCG	MoMCorr＝Mom/((42.478*(1/weight))+0.408234)	中期筛查	AFP	MoMCorr＝AFP/((43.474*(1/weight))+0.319052)	中期筛查
FBHCG	MoMCorr＝Mom/((42.478*(1/weight))+0.408234)	中期筛查	FE3	MoMCorr＝Mom/((13.787*(1/weight))+0.791126)	中期筛查

步骤(5)所述受检孕妇血清标记物的似然比的计算公式为

LR＝SDc/SDA*e-1/2{{[(log(x)-MA)/SDA]*2}-{[(log(x)-Mc)/SDc]*2}}，式中SDc为对照组标准差，SDA为阳性组标准差，Mc为对照组均值，MA为阳性组均值，x为各检测指标的校正中倍数；

步骤(5)所述21三体、18三体或13三体风险率的计算公式为

P(风险率)＝年龄风险值×LRαFP ×LRβ-hCG×LRFE3

所述NTD风险率在孕周为14-20⁺⁶周时计算，主要根据AFP的MoMCorr，如果Mom＞2.5，NTD即为高风险；

所述受检孕妇年龄风险值的计算公式为

Agerisk＝0.000627+e^{-16.2395+0.286×(Age-0.5)}，其中，Age为受检孕妇的年龄。

所述染色体异常的产前筛查方法适用于21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征以及神经管缺陷等染色体异常的筛查。各个综合征采用不同的截断值，风险率分为高风险、临界风险和低风险。各单位可根据当地人群情况，设定自己的截断值。

本发明的作用原理是：产前筛查风险率分析软件是基于中国正常人群统计的中位数的基础上，结合孕妇本人相关参数(如年龄、体重、妊娠史等)及孕妇血清中甲胎蛋白(AFP)、游离β亚基绒毛膜促性腺激素(free β-HCG)、妊娠相关蛋白A(PAPPA)以及游离雌三醇(free estriol)浓度，综合分析后得出一个筛查风险率结果，避免了一些由于临床医生主观或经验等因素造成的结果判断偏差，有利于使产前筛查更加规范化、标准化，达到优生的目的。本发明是根据中国人群建立的数据库，特别适合用于中国孕妇产前筛查，结合相应国产仪器，可以开发出一套全新的产前筛查风险评估系统，使我国产前筛查风险评估工作迈向更高的台阶，最大程度减少出生缺陷儿。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

1.分别建立单胎和双胎中国人群中位数数据库，可以显著提高检出率和降低假阳性率。

2.结合超声技术，在早期筛查中加入NT，在假阳性控制在5％时，可以将检出率提高到91％。

3.中期进行三联筛查，中期筛查加入游离雌三醇(U-E3)，可以降低假阳性率，而且提高检出率至73％。

4.适用多种临床检测方法，如酶联免疫法(ELISA法)、化学发光法(CIA)、放射免疫法(IRMA)、时间分辨荧光免疫法(TRFIA)等，无需购置专用仪器，成本低，易于推广普及。

5.可以对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征以及神经管缺陷等疾病进行筛查，经济实用，成本低廉，易于为广大消费者接受。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例

利用本发明所述产前筛查染色体异常的方法和国外所开发的软件分别评估271份产前筛查数据，对各评估值进行数学统计，21三体风险、18三体风险和NTD风险的符合率分别为93.27％、98.52％和100％，如表2～4所示：

表218三体的产前筛查

表321三体的产前筛查

表4NTD的产前筛查

综合上述结果，可见本发明所述产前筛查染色体异常的方法准确性高，可以临床应用，大大降低了患者的负担。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1、一种产前筛查染色体异常的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)采集年龄为18-45岁、妊娠结果为正常的孕妇的血清标记物检测结果，按早期和中期分别进行数据统计分析，确定各孕周单胎人群血清标记物的中位数和各孕周双胎人群血清标记物的中位数；

(2)同时，采集上述正常孕妇孕早期的胎儿颈背半透明厚度值，进行统计，确定各孕周的单胎人群的的胎儿颈背半透明厚度中位数和各孕周的双胎人群的的胎儿颈背半透明厚度中位数；

(3)检测受检孕妇的血清标记物，同时利用B超确定胎儿数目；

(4)结合受检孕妇的孕周和胎儿数目情况，计算出受检孕妇的血清标记物的中位数倍数；

(5)根据体重校正公式进行校正，最终出计算受检孕妇血清标记物的似然比，结合孕妇年龄风险值和，得到21三体、18三体或13三体的风险率以及开放性神经管缺陷风险率。

2、根据权利要求1所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：步骤(2)中胎儿颈背半透明厚度测量值计算公式为y＝-1.06705+0.068282*x-0.0004129*x²，其中x为头臀径，头臀径为B超测得。

3、根据权利要求1所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：步骤(3)中所述受检孕妇的孕周为11-13⁺⁶时检测胎儿的颈背半透明厚度。

4、根据权利要求3所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：步骤(4)中所述受检孕妇的孕周为11-13⁺⁶时，NT中位数倍数的计算公式为受检孕妇的胎儿颈背半透明厚度值/正常孕妇的胎儿颈背半透明厚度中位数。

5、根据权利要求1所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：步骤(4)中受检孕妇血清标记物的中位数倍数的计算公式为受检孕妇的血清标记物的检测值/相应孕周的正常孕妇血清标记物中位数。

6、根据权利要求1所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：步骤(4)受检孕妇血清标记物中位数倍数的体重校正公式为：

在早期筛查中：

妊娠相关蛋白A的中位数倍数的体重校正公式为

MoMCorr＝Mom/(0.11098+(53.0963/weight))；

游离β亚基绒毛膜促性腺激素的中位数倍数的体重校正公式为

MoMCorr＝Mom/(0.23541+(45.8731/weight))；

在中期筛查中：

甲胎蛋白的中位数倍数的体重校正公式为

MoMCorr＝AFP/((43.474*(1/weight))+0.319052)；

MoMCorr＝Mom/((42.478*(1/weight))+0.408234)；

游离雌三醇的中位数倍数的体重校正公式为

MoMCorr＝Mom/((13.787*(1/weight))+0.791126)。

7、根据权利要求1所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：步骤(5)所述受检孕妇血清标记物的似然比的计算公式为

LR＝SDc/SDA*e-1/2{{[(log(x)-MA)/SDA]*2}-{[(log(x)-Mc)/SDc]*2}}，

式中SDc为对照组标准差，SDA为阳性组标准差，Mc为对照组均值，MA为阳性组均值，x为各检测指标的校正中倍数；

步骤(5)所述21三体、18三体或13三体风险率的计算公式为风险率＝年龄风险值×LRαFP×LRβ-hCG×LRFE3；所述NTD风险率的计算方法为在孕周是14-20+6周时计算，根据AFP的MoMCorr，Mom＞2.5，NTD为高风险。

8、根据权利要求7所述产前筛查染色体异常的方法，其特征在于：所述年龄风险值的计算公式为

9、权利要求1～8所述的方法应用于对21-三体综合征、18-三体综合征或13-三体综合征和神经管缺陷的筛查。