CN105069277A - 孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，特点是包括以下步骤：(1)采集年龄、孕龄和体重符合要求的孕妇的血清学指标检测结果；(2)确定龄孕；(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄天的回归公式；(4)确定受检孕妇中位数倍数；(5)利用体重回归公式校正受检孕妇中位数倍数，(6)利用Logistic回归建立唐氏综合征的风险估计公式的系数；(7)建立唐氏综合征三联筛查方案和二联筛查方案的风险估计公式；优点是专门针对中国孕妇人群建立的以孕天为基础的运用于产前筛查中的方法，具有检出率高、假阳性低。

Description

孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法

技术领域

本发明涉及一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险计算方法，属于医学临床诊断领域。

背景技术

中国每年有100万出生缺陷儿发生，其中只有30％可以治愈或纠正，由于出生缺陷疾病发病率十分稳定，且无有效的治疗手段，因此减少缺陷儿出生，关键在于预防，进行产前筛查和诊断。

目前，中国产前筛查所用的方法和软件均为国外开发的软件，软件中所用模型多是国外专家在二十世纪八十年代所建立的风险估计方法，采用多变量正态模型，该模型要求各项变量数据分布为正态分布，使用时有诸多条件限制，这些方法和软件的原理都是收集国外正常人群和患病人群的数据(如北高加索人)，建立判断模型，国内正常孕妇人群血清学指标的值跟国外正常孕妇人群有显著性差异，造成检测结果的偏差。因此基于中国人群的血清学数据，利用新的理论模型，建立产前筛查中唐氏综合征的风险判别方法，有利于提高产前筛查的效果。Logistic模型是预测疾病风险最重要统计学模型之一，该方法对各项变量分布无特殊要求，更加适合对血清学数据的分析。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种专门针对中国孕妇人群的，能有效提高产前筛查效率的孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)采集数据：采集年龄为18-35周岁、孕龄在15-20孕周(105-140天)、体重为35-110kg的孕妇的血清标记物检测结果、体重、月经周期、末次月经时间、妊娠结果、超声双顶径与超声冠臀距检测结果、超声检测时间及采血时间；

(2)确定以孕天为基础的孕龄：如果月经规则且月经周期在21-35天内时，则采用末次月经估计以天为基础的孕龄age，如果月经不规则或月经周期在21-35天外时，则采集超声检查的双顶径即BPD或冠臀距即CRL的检测结果，通过孕龄计算公式估计以天为基础的孕龄age；

(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄age的回归公式：取妊娠结果为正常的孕妇血清学指标，利用统计软件，采用加权非线性多项式回归，包括数据直接多项式回归、倒数多项式回归、对数多项式回归等方法，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄age的回归公式；

(4)确定孕妇中位数倍数即MOM值：利用步骤(3)得到的回归公式计算每位受检孕妇血清学指标的中位数倍数即MOM值，计算公式如下；

(5)体重校正中位数倍数即MOM值：利用统计软件运算得到步骤(4)中所述的中位数倍数即MOM相对受检孕妇体重的回归公式，将孕妇中位数倍数即MOM值除以体重回归公式所计算的相应值，即得到体重校正后的中位数倍数即MOM值；其中所述的血清学指标为甲胎蛋白即AFP、游离人绒毛膜促性腺激素即freeβ-Hcg和游离雌三醇即uE3；

(6)利用Logistic回归建立唐氏综合征的风险估计公式的系数：将步骤(5)中经过体重校正后的MOM值经对数变换后得到的值和孕妇年龄作为独立变量，采用二分类Logistic回归进行分析，计算方法如下：

$Logit\frac{P}{1-P}=\∂+{\mathrm{\β}}_1{X}_1+{\mathrm{\β}}_2{X}_2+{\mathrm{\β}}_3{X}_3+{\mathrm{\β}}_4{X}_4$

X(x₁，x₂，x₃，x₄)为各变量，包括：

x₁＝age(孕龄，以天为单位)，

x₂＝LOG₁₀(AFP_MOM)，

x₃＝LOG₁₀(HCG_MOM)，

x₄＝LOG₁₀(uE3_MOM)，

β(β₁，β₂，β₃，β₄)分别为变量X的回归系数；

(7)建立唐氏综合征的风险估计公式：利用步骤(6)所得到的系数，建立三联筛查方案风险估计公式，二联筛查方案风险估计公式。

步骤(1)中检测血清学指标的方法采用时间分辨荧光免疫法。

步骤(2)中所述的孕龄计算公式为孕龄age＝7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)或孕龄其中：BPD单位为cm，CRL单位为mm。

步骤(3)、(4)中所述的相应的血清学指标的回归公式如下

步骤(5)中所述的体重回归公式如下

步骤(6)中回归模型为如下

步骤(7)中的风险估计公式如下

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、本发明采用中国人中数据进行计算和筛查，与国外人群数据库相比，更适用于国内孕妇的产前筛查；

2、采用新原理回归得到的风险估计公式，筛查效果更高。各回归公式的决定系数和校正决定系数基本上都达到0.99以上，比现有的以孕周为基础的公式要精确，在产前筛查中使用本发明，可降低假阳性率，提高筛查效率。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

采集宁波地区2007年4月-2012年4月之间所有年龄为35周岁以下、孕龄在15-20孕周(105-140天)、体重为35-110kg的孕妇的筛查样本66874例，将本发明孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计公式对66874例筛查对象计算风险率与现有的国外产前筛查软件进行比较。

(1)采集数据：采集年龄为18-35周岁、孕龄在15-20孕周(105-140天)、体重为35-110kg的孕妇的血清标记物检测结果、体重、月经周期、末次月经时间、妊娠结果、超声双顶径与超声冠臀距检测结果、超声检测时间及采血时间；

(2)确定以孕天为基础的孕龄：如果月经规则且月经周期在21-35天内时，则采用末次月经估计以天为基础的孕龄age，如果月经不规则或月经周期在21-35天外时，则采集超声检查的双顶径即BPD或冠臀距即CRL的检测结果，通过孕龄计算公式估计以天为基础的孕龄age；

孕龄age＝7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)或孕龄 $age=7.822\sqrt{CRL}+26.643$

其中：BPD单位为cm，CRL单位为mm；

(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄age的回归公式：取妊娠结果为正常的孕妇血清学指标，利用统计软件，采用加权非线性多项式回归，包括数据直接多项式回归、倒数多项式回归、对数多项式回归等方法，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄age的回归公式；

(4)确定孕妇中位数倍数即MOM值：利用步骤(3)得到的回归公式计算每位受检孕妇血清学指标的中位数倍数即MOM值，计算公式如下；

相应的血清学指标的回归公式如下

(5)体重校正中位数倍数即MOM值：利用统计软件运算得到步骤(4)中所述的中位数倍数即MOM相对受检孕妇体重的回归公式，将孕妇中位数倍数即MOM值除以体重回归公式所计算的相应值，即得到体重校正后的中位数倍数即MOM值；其中所述的血清学指标为甲胎蛋白即AFP、游离人绒毛膜促性腺激素即freeβ-Hcg和游离雌三醇即uE3；

体重回归公式如下

(6)利用Logistic回归建立唐氏综合征的风险估计公式的系数：将步骤(5)中经过体重校正后的MOM值经对数变换后得到的值和孕妇年龄作为独立变量，采用二分类Logistic回归进行分析，计算方法如下：

$Logit\frac{P}{1-P}=\∂+{\mathrm{\β}}_1{X}_1+{\mathrm{\β}}_2{X}_2+{\mathrm{\β}}_3{X}_3+{\mathrm{\β}}_4{X}_4$

X(x₁，x₂，x₃，x₄)为各变量，包括：

x₁＝age(孕龄，以天为单位)，

x₂＝LOG₁₀(AFP_MOM)，

x₃＝LOG₁₀(HCG_MOM)，

x₄＝LOG₁₀(uE3_MOM)，

β(β₁，β₂，β₃，β₄)分别为变量X的回归系数；

回归模型为如下

(7)建立唐氏综合征的风险估计公式：利用步骤(6)所得到的系数，建立三联筛查方案风险估计公式，二联筛查方案风险估计公式；

风险估计公式如下

步骤(6)中的回归模型的系数设置为可修改数据库，各使用单位可以根据当地人群情况进行修正。

在本发明中，将本发明孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法和Lifecycle3.0产前筛查软件中风险估计公式进行，分别计算66874例受检孕妇的最终风险值。本发明风险估计方法和现有的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的ROC曲线下面积，如表1所示。ROC曲线下面积最高为Logistic三联公式，第二为Logistic二联公式，最低为Lifecycle3.0产前筛查软件自带公式。

表1各模型的ROC曲线下面积

在同样的阈值下，三种方案的检出率和假阳性率见表2，可以得出相同的检测阈值下，检测率最高的为本发明的Logistic三联风险估计公式，假阳性率最低也为本发明的Logistic三联风险估计公式；在5％的假阳性率下，Logistic三联风险估计公式的检出率为79.63％，Logistic二联风险估计公式为72.22％，国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法检出率为70.37％。

表2不同截断值三联方案、二联方案和Lifecycle3.0软件的检出率和假阳性率

根据以上分析结果，运用本发明孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法能使产前筛查方法准确性高，假阳性低，检出率高，可以临床应用，大大降低了患者的负担。

上述实施案例为本发明的较佳实施方法，但本发明的实施方式并不受上述实施案例的限制，其他的任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法在以下条件下进行：

①在严格现场和实验室质量控制的条件下进行测量，参加本项研究的实验人员进行测定方法的培训，并经考核合格才能参加测定；

②调整并统一实验室间的测量差异，并在整个过程中监控实验室间的变异；

③对试剂供应商要求提供各批试剂的批间误差大小；

④试验前对B型超声检查人员进行孕妇孕龄测量指标与神经管缺损及其他体表异常表现的培训，因此数据可靠性高。

当然，上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)采集数据：采集年龄为18-35周岁、孕龄在15-20孕周(105-140天)、体重为35-110kg的孕妇的血清标记物检测结果、体重、月经周期、末次月经时间、妊娠结果、超声双顶径与超声冠臀距检测结果、超声检测时间及采血时间；

(2)确定以孕天为基础的孕龄：如果月经规则且月经周期在21-35天内时，则采用末次月经估计以天为基础的孕龄age，如果月经不规则或月经周期在21-35天外时，则采集超声检查的双顶径即BPD或冠臀距即CRL的检测结果，通过孕龄计算公式估计以天为基础的孕龄age；

(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄age的回归公式：取妊娠结果为正常的孕妇血清学指标，利用统计软件，采用加权非线性多项式回归，包括数据直接多项式回归、倒数多项式回归、对数多项式回归等方法，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对孕龄age的回归公式；

(4)确定孕妇中位数倍数即MOM值：利用步骤(3)得到的回归公式计算每位受检孕妇血清学指标的中位数倍数即MOM值，计算公式如下；

(5)体重校正中位数倍数即MOM值：利用统计软件运算得到步骤(4)中所述的中位数倍数即MOM相对受检孕妇体重的回归公式，将孕妇中位数倍数即MOM值除以体重回归公式所计算的相应值，即得到体重校正后的中位数倍数即MOM值；其中所述的血清学指标为甲胎蛋白即AFP、游离人绒毛膜促性腺激素即freeβ-Hcg和游离雌三醇即uE3；

(6)利用Logistic回归建立唐氏综合征的风险估计公式的系数：将步骤(5)中经过体重校正后的MOM值经对数变换后得到的值和孕妇年龄作为独立变量，采用二分类Logistic回归进行分析，计算方法如下：

X(x₁，x₂，x₃，x₄)为各变量，包括：

x₁＝age(孕龄，以天为单位)，

x₂＝LOG₁₀(AFP_MOM)，

x₃＝LOG₁₀(HCG_MOM)，

x₄＝LOG₁₀(uE3_MOM)，

β(β₁，β₂，β₃，β₄)分别为变量X的回归系数；

(7)建立唐氏综合征的风险估计公式：利用步骤(6)所得到的系数，建立三联筛查方案风险估计公式，二联筛查方案风险估计公式。

2.根据权利要求1所述的一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于：步骤(1)中检测血清学指标的方法采用时间分辨荧光免疫法。

3.根据权利要求1所述的一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于：步骤(2)中所述的孕龄计算公式为

孕龄age＝7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)或孕龄其中：BPD单位为cm，CRL单位为mm。

4.根据权利要求1所述的一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于：步骤(3)、(4)中所述的相应的血清学指标的回归公式如下

5.根据权利要求1所述的一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于：步骤(5)中所述的体重回归公式如下

6.根据权利要求1所述的一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于：步骤(6)中回归模型为如下

7.根据权利要求1所述的一种孕中期产前筛查中唐氏综合征风险估计方法，其特征在于：步骤(7)中的风险估计公式如下