CN101936981A - 孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法 - Google Patents

孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，特点是包括以下步骤：(1)采集年龄、孕龄和体重符合要求的孕妇的血清学指标检测结果、体重等相关数据；(2)确定以孕天为基础的孕龄day；(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对day的回归公式；(4)确定受检孕妇中位数倍数；(5)利用体重回归公式校正受检孕妇中位数倍数，优点是专门针对中国孕妇人群建立的以孕天为基础的运用于产前筛查中的方法，具有检出率高、假阳性低。

Description

孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法
技术领域
本发明涉及一种孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，属于医学临床诊断领域。
背景技术
中国每年有100万出生缺陷儿发生，其中只有30％可以治愈或纠正，由于出生缺陷疾病发病率十分稳定，且无有效的治疗手段，因此减少缺陷儿出生，关键在于预防，进行产前筛查和诊断。产前筛查是指经过经济、简便和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现怀有某些先天缺陷胎儿的高危孕妇，进行产前诊断，最大限度减少异常胎儿的出生。
目前，中国产前筛查所用的方法和软件均为国外开发的软件，这些方法和软件的原理都是收集国外正常人群和患病人群的数据(如北高加索人)，建立判断模型，从而使产前筛查技术在灵敏度、特异性、假阳性率控制等方面取得了一定的进步和成功，但是由于种族、孕妇体重、地域等因素，导致国内外之间MOM值概率分布、体重概率分布等之间有差异，国内正常孕妇人群血清学指标的值跟国外正常孕妇人群有显著性差异，造成检测结果的偏差，如果直接采用国外的产前筛查方法，将得到的血清学指标的中位数倍数值应用于对孕妇进行产前筛查将导致假阳性增加，大量阳性孕妇漏检，降低筛查效率，因此对孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数进行校正是提高产前筛查效率的关键技术。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种专门针对中国孕妇人群建立的以孕天为基础的，能提高产前筛查效率的孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案包括以下步骤：
(1)采集数据：采集年龄为18-35周岁，孕龄在15-20孕周，体重为35-110kg的孕妇的血清学指标检测结果、体重、月经周期、末次月经时间、妊娠结果、超声双顶径与超声冠臀距检测结果、超声检测时间及采血时间；
(2)确定以孕天为基础的孕龄：如果月经周期固定且月经周期在21-35天内时，则采用末次月经确定以孕天为基础的孕龄day，如果月经不规则或月经周期在21-35天外时，则采用孕龄计算公式确定以孕天为基础的孕龄day，然后利用超声检测时间和采血时间，校正以孕天为基础的孕龄day；
(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对步骤(2)校正后的孕龄day的回归公式：取妊娠结果为正常的孕妇血清学指标，经统计分析，采用加权非线性多项式回归，包括数据直接多项式回归、倒数多项式回归、对数多项式回归等方法，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对day的回归公式；
(4)确定孕妇中位数倍数MOM值：利用步骤(3)得到的回归公式计算每位受检孕妇血清学指标的中位数倍数MOM值，所述的中位数倍数MOM值通过如下公式获得：
Figure BSA00000217747300021
(5)体重校正中位数倍数MOM值：利用统计软件运算得到步骤(4)中所述的中位数倍数MOM值相对受检孕妇体重的回归公式，利用该体重回归公式校正步骤(4)中所述的中位数倍数MOM值，所述的血清学指标的中位数倍数校正方法如下：
Figure BSA00000217747300022
所述的血清学指标为甲胎蛋白AFP、游离人绒毛膜促性腺激素free β-Hcg和游离雌三醇uE3。
步骤(1)中检测血清学指标的方法采用时间分辨荧光免疫法。
所述的孕龄计算公式为
day＝7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)
其中BPD为超声检查的双顶径，单位为cm，
或
Figure BSA00000217747300023
其中为CRL为超声检查的冠臀距，单位为mm。
步骤(3)、(4)中所述的相应的血清学指标的回归公式如下
Figure BSA00000217747300031
Figure BSA00000217747300041
步骤(5)中所述的体重回归公式如下
Figure BSA00000217747300042
本发明将各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数设置为可修改的数据库，各使用单位可以根据当地人群情况进行修正。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明采用中国人群数据进行计算和筛查，与国外人群数据库相比，更适用于国内孕妇的产前筛查；
2、本发明所采用的回归公式是以孕天为基础，各回归公式的决定系数和校正决定系数基本上都达到0.99以上，比现有的以孕周为基础的公式要精确，在产前筛查中使用本发明，可降低假阳性率，提高筛查效率；
3、本发明可在多种染色体异常产前筛查中使用，如21三体综合征、18三体综合征或神经管缺陷等产前筛查。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
采集宁波地区2006年12月-2008年4月之间所有年龄为18-35周岁、孕龄在15-20孕周(105-140天)、体重为35-110kg的孕妇的筛查样本49000例，将本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法运用到国外产前筛查软件中与现有的国外产前筛查软件进行比较。
本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法包括以下步骤：
(1)采集数据：采集年龄为18-35周岁，孕龄在15-20孕周，体重为35-110kg的孕妇的血清学指标检测结果、体重、月经周期、末次月经时间、妊娠结果、超声双顶径与超声冠臀距检测结果、超声检测时间及采血时间；
(2)确定以孕天为基础的孕龄：如果月经周期固定且月经周期在21-35天内时，则采用末次月经确定以孕天为基础的孕龄day，如果月经不规则或月经周期在21-35天外时，则采用孕龄计算公式确定以孕天为基础的孕龄day，然后利用超声检测时间和采血时间，校正以孕天为基础的孕龄day，
其中孕龄计算公式为
day＝7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)
其中BPD为超声检查的双顶径，单位为cm，
或
Figure BSA00000217747300061
其中为CRL为超声检查的冠臀距，单位为mm；
(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对步骤(2)校正后的孕龄day的回归公式：取妊娠结果为正常的孕妇血清学指标，经统计分析，采用加权非线性多项式回归，包括数据直接多项式回归、倒数多项式回归、对数多项式回归等方法，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对day的回归公式，
其中血清学指标回归公式分别采用：
AFP：倒数三次方模型
Y＝1/(-0.2787976835+0.0085021119*day-0.0000741741*day2+0.00000020403573*day3)
Free β-Hcg：倒数三次方模型
Y＝626.24466803-12.764697364*day+0.0890432111d*day2-0.0002097823*day3
uE3倒数抛物线模型
Y＝1/(2.5962542151-0.0343674472*day+0.0001185999*day2)；
(4)确定孕妇中位数倍数MOM值：利用步骤(3)得到的回归公式计算每位受检孕妇血清学指标的中位数倍数MOM值，中位数倍数MOM值通过如下公式获得：
Figure BSA00000217747300062
(5)体重校正中位数倍数MOM值：利用统计软件运算得到步骤(4)中所述的中位数倍数MOM值相对受检孕妇体重的回归公式，利用该体重回归公式校正步骤(4)中所述的中位数倍数MOM值，所述的血清学指标的中位数倍数校正方法如下；
Figure BSA00000217747300063
其中体重回归公式分别采用：
AFP：
MON＝2.569845214-0.0439818348*weight+0.0002718199*weight2
free β-Hcg：
MON＝-12.948196163+1.2452216177*weight-0.0421668617*weight2+0.000691951*weight3-0.0000055811785*weight4+0.000000017767072*weight5
uE3：
MON＝1.4895448881-0.0124663383*weight+0.0000620508*weight2。
本发明中血清学指标为甲胎蛋白AFP、游离人绒毛膜促性腺激素free β-Hcg和游离雌三醇uE3，检测血清学指标的方法采用时间分辨荧光免疫法。
将本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法运用到国外Lifecycle3.0产前筛查软件和Lifecycle3.0产前筛查软件中自带的筛查方法进行比较，分别计算受检孕妇的最终风险值。相同的检测率下，运用了本发明的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法和现有的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的假阳性率，如表1所示。可以得出相同的检测率下，运用了本发明的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的假阳性率低于现有的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的假阳性率。
表1运用了本发明的筛查方法和现有的筛查方法不同检出率下的假阳性率结果
Figure BSA00000217747300071
将本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法运用到国外Lifecycle3.0产前筛查软件和Lifecycle3.0产前筛查软件中自带的筛查方法进行比较，分别计算受检孕妇的最终风险值。相同的假阳性率下，运用了本发明的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法和现有的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的检测率，如表2所示，可以得出相同的假阳性率下，运用了本发明的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的检测率高于现有的国外Lifecycle3.0软件产前筛查方法得到的检测率。
表2运用了本发明的筛查方法和现有的筛查方法不同假阳性率下的检出率结果
Figure BSA00000217747300081
根据以上分析结果，运用本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法能使产前筛查方法准确性高，假阳性低，检出率高，可以临床应用，大大降低了患者的负担。
上述实施案例为本发明的较佳实施方法，但本发明的实施方式并不受上述实施案例的限制，其他的任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
本发明孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法在以下条件下进行：
①在严格现场和实验室质量控制的条件下进行测量，参加本项研究的实验人员进行测定方法的培训，并经考核合格才能参加测定；
②调整并统一实验室间的测量差异，并在整个过程中监控实验室间的变异；
③对试剂供应商要求提供各批试剂的批间误差大小；
④试验前对B型超声检查人员进行孕妇孕龄测量指标与神经管缺损及其他体表异常表现的培训，因此数据可靠性高。

Claims (6)

1.一种孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)采集数据：采集年龄为18-35周岁，孕龄在15-20孕周，体重为35-110kg的孕妇的血清学指标检测结果、体重、月经周期、末次月经时间、妊娠结果、超声双顶径与超声冠臀距检测结果、超声检测时间及采血时间；
(2)确定以孕天为基础的孕龄：如果月经周期固定且月经周期在21-35天内时，则采用末次月经确定以孕天为基础的孕龄day，如果月经不规则或月经周期在21-35天外时，则采用孕龄计算公式确定以孕天为基础的孕龄day，然后利用超声检测时间和采血时间校正以孕天为基础的孕龄day；
(3)确定各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对步骤(2)校正后的孕龄day的回归公式：取妊娠结果为正常的孕妇血清学指标，经统计分析，得到各孕天正常孕妇人群血清学指标中位数相对day的回归公式；
(4)确定孕妇中位数倍数MOM值：利用步骤(3)得到的回归公式计算每位受检孕妇血清学指标的中位数倍数MOM值，所述的中位数倍数MOM值通过如下公式获得
Figure FSA00000217747200011
(5)体重校正中位数倍数MOM值：利用统计软件运算得到步骤(4)中所述的中位数倍数MOM相对受检孕妇体重的回归公式，利用该体重回归公式校正步骤(4)中所述的血清学指标的中位数倍数MOM值，所述的血清学指标的中位数倍数的校正方法如下
Figure FSA00000217747200012
2.根据权利要求1所述的孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，其特征在于：所述的血清学指标为甲胎蛋白AFP、游离人绒毛膜促性腺激素free β-Hcg和游离雌三醇uE3。
3.根据权利要求1所述的孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，其特征在于：步骤(1)中检测血清学指标的方法采用时间分辨荧光免疫法。
4.根据权利要求1所述的孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法：其特征在于：步骤(2)中所述的孕龄计算公式为
day＝7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)
其中BPD为超声检查的双顶径，单位为cm，
或
Figure FSA00000217747200021
其中为CRL为超声检查的冠臀距，单位为mm。
5.根据权利要求1所述的孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，
其特征在于：步骤(3)、步骤(4)中所述的相应的血清学指标的回归公式如下
甲胎蛋白AFP中位数Y相对以孕天为基础的孕龄day的回归公式为
Y＝130.44652997-2.2456863272*day+0.0123379052*day2、
Y＝10(7.5545539798-0.1557888112*day+0.001284686*day*day-0.0000033407855*day*day*day)、
Y＝1/(0.0813213891-0.0004615795*day)或
Y＝1/(-0.2787976835+0.0085021119*day-0.0000741741*day2+0.00000020403573*day3)；
游离人绒毛膜促性腺激素free β-Hcg中位数Y相对以孕天为基础的孕龄day的回归公式为
Y＝245.23095149-3.3712150826*day+0.0120513796*day2、
Y＝10(5.3347341359-0.0558714721*day+0.0001751652*day*day)、
Y＝1/(-0.193004507+0.0021967624*day)或
Y＝626.24466803-12.764697364*day+0.0890432111d*day2-0.0002097823*day3；
游离雌三醇uE3中位数Y相对以孕天为基础的孕龄day的回归公式为
Y＝-15.927136748+0.1796830912*day、
Y＝10(-0.8695893791+0.0134195218*day)、
Y＝10(-2.3243782271+0.0374133171*day-0.0000985931*day*day)、
Y＝128.30564878-3.2219825852*day+0.0266070664*day2-0.0000690072*day3或
Y＝1/(2.5962542151-0.0343674472*day+0.0001185999*day2)。
6.根据权利要求1所述的孕中期产前筛查中血清学指标的中位数倍数校正方法，其特征在于：步骤(5)中所述的体重回归公式如下
受检孕妇甲胎蛋白即AFP的中位数倍数MOM相对体重weight的回归公式为
MOM＝2.569845214-0.0439818348*weight+0.0002718199*weight2，
受检孕妇游离人绒毛膜促性腺激素free β-Hcg的中倍数MOM相对体重的回归公式为
MOM＝-12.948196163+1.2452216177*weight-0.0421668617*weight2+0.000691951*weight3-0.0000055811785*weight4+0.000000017767072*weight5，
受检孕妇游离雌三醇uE3的中倍数MOM相对体重的回归公式为
MOM＝1.4895448881-0.0124663383*weight+0.0000620508*weight2。
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