CN111653354A - 早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法 - Google Patents

早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法 Download PDF

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陶洁
肖晴欣
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Abstract

本发明公开了一种早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法，方法包括如下步骤：(1)、根据有无自然流产SAB的孕妇分为四个病例组和一个对照组，纳入病例组分为先兆流产组、难免流产组、不完全流产组、稽留流产组，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；(2)、检测5组孕妇血清PAPP‑A、Freeβ‑hCG和NT水平；(3)、检测时，检测孕妇血清PAPP‑A、Freeβ‑hCG和NT水平，使用MOM值结合预产年龄进行校准进行筛查。本发明的有益效果为：早孕期孕妇血清PAPP‑A、Freeβ‑hCG和胎儿NT对先兆流产、难免流产、不完全流产、稽留流产等SAB有诊断价值，但不同标志物对各类型流产的诊断价值不同，PAPP‑A、Freeβ‑hCG和胎儿NT对自然流产的联合预测价值，大于其单指标诊断价值。

Description

早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立 方法
技术领域
本发明涉及医学检测领域，主要是一种早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法。
背景技术
妊娠不足28周、胎儿体质量不足1 000g而终止者称流产(miscarriage)，临床上常分为自然流产 (spontaneous abortion,SAB)和人工流产(artificial abortion,AAB)[1]。SAB病因很复杂，Tung等[2]认为与孕妇使用酒精，大麻和香烟的变化有关，而Zhang和Wu等[3－4]认为与在怀孕的前三个月口服氟康唑和抗抑郁药物有关，近来有研究表明环境污染，特别是空气污染，空气中的颗粒物(particulate matter，PM)暴露的变化会增加SAB的风险，或者具有SAB病史的女性是特别脆弱的亚群[5]。邻苯二甲酸盐可能与人类早产的可能性较高相关[6]，但大多数研究表明，临床早孕期流产标本中检出最多的是以染色体异常为主占55.1％[6－7]。有研究表明血清生物标志物PAPP-A在先兆流产妇女预后的预测中的作用[8－9]。Free β-hCG是否有预测SAB价值尚存争议[8，10-11]。NT与妊娠期SAB的相关性及诊断价值少见报道。因此，本研究通过检测321例SAB和同时期632例正常早孕期孕妇PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT，比较不同类型流产孕妇血浆的PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT水平情况，以探讨早孕期PAPP-A、 Free β-hCG和胎儿NT水平与SAB的相关性及诊断价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种甲胎蛋白异质体L2和L3替代甲胎蛋白在筛查胎儿18三体综合征风险模型构建的方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的。一种早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法，该方法包括如下步骤：
(1)、根据有无自然流产SAB的孕妇分为四个病例组和一个对照组，纳入病例组分为先兆流产组、难免流产组、不完全流产组、稽留流产组，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；
(2)、检测5组孕妇血清PAPP-A、Free β-hCG和NT水平，并比较其中位数倍数MoM分布情况，使用MOM值结合预产年龄构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；
(3)、检测时，检测孕妇血清PAPP-A、Free β-hCG和NT水平，使用MOM值结合预产年龄进行校准构建的多指标风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合预产年龄建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有自然流产的风险。
更进一步的，建立具有具体建模采用类Lifecycle风险值计算方法，过程如下：
预产年龄方程[15]：
riskage＝0.000627+exp-16.2395+0.286*(age-0.5)
其中riskage为预产年龄风险值，age为预产年龄似然比计算：
Figure RE-GDA0002520336580000021
一维正态分布的似然计算公式：
Figure RE-GDA0002520336580000022
二维正态分布的似然计算公式：
设χ为二维正态分布向量χ＝(χ1,χ2)T
Figure RE-GDA0002520336580000023
其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值，此处χ指代PAPP-AMoM值的对数，Y为free- βHCG MoM值的对数；
三维正态分布的似然计算公式：
设χ为三维正态分布向量χ＝(χ1,χ2,χ3)T
Figure RE-GDA0002520336580000024
其中，|Σ|代表χ的协方差矩阵的行列式，Σ-1代表χ的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，χ代表相应指标MoM值的对数；
最终SAB风险值：
Figure RE-GDA0002520336580000025
本发明的有益效果为：早孕期孕妇血清PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT对先兆流产、难免流产、不完全流产、稽留流产等SAB有诊断价值，但不同标志物对各类型流产的诊断价值不同，PAPP-A、Free β -hCG和胎儿NT对自然流产的联合预测价值，大于其单指标诊断价值。
附图说明
图1-1到图1-3不同组别孕妇PAPP-A、Free β-HCG和NT的MoM水平箱式图.(A)不同组别孕妇PAPP-A 的MoM水平箱式图；(B)不同组别孕妇Free β-HCG的MoM水平箱式图；(C)不同组别孕妇NT的MoM水平箱式图.PAPP-A,Pregnancy associated plasma protein A；freeβ-HCG,Chorionic Gonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency；MoM,multiple of Median.
图2PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测不同类型自然流产的ROC曲线图.(A)PAPP-A、 Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测先兆流产的ROC曲线图；(B)PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测难免性流产的ROC曲线图；(C)PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测不完全性流产的ROC曲线图；(D)PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测稽留流产的ROC 曲线图.PAPP-A,Pregnancy associatedplasma protein A；freeβ-HCG,Chorionic Gonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency.
具体实施方式
下面将结合附图对本发明做详细的介绍：
1.对象与方法
1.1对象：采用病例对照方法，从杭州市妇产科医院(杭州市妇幼保健院)HIS和产前筛查系统中导出Excel 数据，收集了2015年1月至2019年3月期间在产科住院分娩的孕妇29096例，经剔除重复检测结果后，选取姓名、出生日期、手机号等信息匹配的并符合入列数据共953例，其中正常孕妇(顺产活产无其它并发症)632例，先兆流产组243例、难免流产组32例、不完全流产组11例、稽留流产组35例，所有研究对象均无原发性高血压及糖尿病等内外科并发症，无肝、肾疾病，均为单胎妊娠，在进行检查前，均知情同意并签字，本研究经医院医学伦理委员会讨论并同意(2018-004-01)。
1.2诊断和排除标准
1.2.1病例诊断：按照《妇产科学》8版制订的SAB章节内容[1]进行诊断。并根据不同临床表现分为先兆流产、难免流产、完全流产、不完全流产、稽留流产。
1.2.2排除标准：①双胎、多胎妊娠；②合并慢性高血压、心脏病、肾病、糖尿病、甲状腺功能亢进、结缔组织病、血液病等慢性病史；③吸烟；④试管婴儿；⑤随访结果为其他出生缺陷；⑥免疫治疗及输血史；⑦孕期特殊用药史；⑧资料信息不全者；⑨孕妇信息与血清标本不匹配者。
1.2试剂和仪器使用1235Auto DELFIA自动时间分辨荧光免疫分析仪(PerkinElmer,Shelton,USAB)进行检测，配套PAPP-A(批号658344)和Free β-hCG试剂盒、增强液、洗液、质标品和标准品(WallacOy, Turku,Finland)。超声检查采用Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪(GE，波士顿，美国)，三维容积探头，频率为2-5MHz。
1.3方法
1.3.1取材和筛查指标：入选本次研究的孕妇均接受超声等必要的产前检查，妊娠9～13+6周在各定点医院抽取空腹静脉血2～3ml，静置30min后，以2 500r/min速度离心10min并分离血清，保存于2～8℃冰箱，于1周内送检，筛查指标为PAPP-A和free β-HCG。测定方法采用时间分辨荧光免疫(DELFIA)法，检测步骤按说明书进行。
1.3.2质控室内质控品采用BIO-RAD公司提供的低值、中值、高值三个不同水平定值质控血清，有效期内使用。室间质评为每年参加卫生部临床检验中心组织的室间质评活动2次并取得合格证书。检测和随访人员均接受岗前统一培训，并取得卫生主管部门的资质证书。
1.3.3胎儿颈部透明层(Nuchal translucency，NT)检测按产前超声检查指南(2012)标准[12]和《胎儿影像诊断学》要求[13]进行操作检查。要求孕周为11～13+6周，胎儿头臂长45～84mm,当胎儿体位在正中矢状切面时，并且要求胎儿后背部轮廓的纵切面，胎儿颈部不能过屈或过伸，胎头与脊柱在一条直线上，将测量点放置于两条高回声线的内侧缘进行测量，即皮肤回声及颈椎筋膜层之间的颈部透明带，颈部皮肤测量应放置于枕部颅骨外缘及皮肤外层，测量颈部透明带厚度同时要注意分辨羊膜，每次测量3次，取最大值，测量精度应达到0.1mm。
1.3.4PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT水平表示：以孕周和体质量调整的中位数倍数(multiple of Median,MoM)表示所测量的PAPP-A、Free β-hCG和NT水平。
1.4建立不同预测风险模型SAB预测效能进行比较采用似然比的建模方法，使用Python 3.8软件(Google， USA)对PAPP-A、Free β-hCG和NT单种标志物及多种标志物联合进行风险模型构建。PAPP-A、Free β-hCG 和NT的MoM值服从多元正态分布f(PAPP-A、Freeβ-hCG和NTMoM),按照风险计算模型的建模方法[14]，可以计算得出各指标分布的对应参数，模型通过计算分布似然作为SAB风险。使用相同的原理分别构建5 个模型：模型一：PAPP-AMoM值单联；模型二：Free β-hCGMoM值单联；模型三：NT MoM值单联；模型四：PAPP-A+Free β-hCG二联；模型五：PAPP-A+Free β-hCG+NT三联。
1.5统计学处理：采用IBM-SPSS 21.0statisties(IBM-SPSS，Chicago，USAB)进行统计学处理。数据正态性检验采用One-SABmple Kolmogorov-Smirnov检验，PAPP-A、Freeβ-hCG等数据呈偏态分布，以中位数及百分位数[M(P2.5，P97.5)]表示，年龄、NT数据呈正态分布以均数±标准差
Figure RE-GDA0002520336580000041
表示。偏态分布数据，两组或多组间的比较采用Mann-Whitney U或Mann-Whitney H检验。正态分布数据，两组或多间的比较采用独立t检验或方差分析。计算PAPP-A、Free β-hCG和NT MoM单指标或多指标联合的最佳截断值、曲线下面积(AUC)、约登指数。并对PAPP-A、Free β-hCG和NT MoM的单指标或多指标联合的诊断价值进行评价。P＜0.05时认为差异有统计学意义，此时AUC最大且灵敏度较高的风险模型具有更优秀的诊断价值。
2.结果
2.1基础指标比较
各流产组孕妇的年龄间比较，差异有统计学意义(χ2＝8.720，P<0.001)，其中，难免流产和稽留流产组的年龄高于对照组(30.51±2.70岁、30.36±2.86岁比28.37±2.77岁),差异均有统计学意义 (t＝4.407,P<0.001；t＝4.138,P<0.001)，其余组间年龄比较,差异均无统计学意义(均P〉0.05)。各组间孕妇的体质量比较,差异有统计学意义(P＝0.035)，但各组间进一步两两比较，差异均无统计学意义(均P〉 0.05)。各组间孕妇的孕天比较,差异无统计学意义(P〉0.05)。见表1
2.2 5组孕妇的PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT水平水平比较(见表2和图1-1到图1-3)
不同组间PAPP-A水平比较，差异有统计学意义(χ2＝14.723，P＝0.005)；其中，先兆流产组的PAPP-A水平高于对照组[1.00MoM比0.98MoM]，难免流产、不完全流产和稽留流产组的PAPP-A水平低于对照组 [0.87MoM、0.81MoM、0.71MoM比0.98MoM]，组间进一步两两比较，稽留流产组分别低于对照组和先兆流产组，差异均有统计学意义(Z＝3.128，Z＝3.236，均P<0.05),其余组间PAPP-A水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2和图1-1(A)。各组间Free β-hCG水平比较，差异无统计学意义(χ2＝6.582， P＝0.160)，其中，先兆流产组的Free β-hCG水平高于对照组[1.15MoM比1.09MoM]，难免流产、不完全流产和稽留流产组的Free β-hCG水平低于对照组[0.92MoM、0.67MoM、0.77MoM比1.09MoM]，见表2和图1-2(B)。不同组间NT水平比较，差异有统计学意义(F＝3.628，P＝0.006)，其中，先兆流产、难免流产和稽留流产组的NT水平高于对照组[0.98MoM、0.98MoM和0.99MoM比0.92MoM],不完全流产组的NT 水平低于对照组[0.89MoM比0.92MoM],组间两两比较，除先兆流产组高于对照组外(t＝3.505,P<0.001), 其余各组间NT水平差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2和图1-3(C)。
2.2PAPP-A、Free β-hCG和NT单种标志物及多种标志物联合预测风险模型建立
采用正态分布的概率密度函数计算样本似然比，其结果作为样本在SAB的风险预测得分,具体建模采用类 Lifecycle风险值计算方法[14]，过程如下：
预产年龄方程[15]：
riskage＝0.000627+exp-16.2395+0.286*(age-0.5)
其中riskage为预产年龄风险值，age为预产年龄
似然比计算：
Figure RE-GDA0002520336580000051
一维正态分布的似然计算公式：
Figure RE-GDA0002520336580000052
二维正态分布的似然计算公式：
设χ为二维正态分布向量χ＝(χ1,χ2)T
Figure RE-GDA0002520336580000053
其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值。此处χ指代PAPP-AMoM值的对数，Y为free- βHCG MoM值的对数。
三维正态分布的似然计算公式：
设χ为三维正态分布向量χ＝(χ1,χ2,χ3)T
Figure RE-GDA0002520336580000054
其中，|Σ|代表χ的协方差矩阵的行列式，Σ-1代表χ的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，χ代表相应指标MoM值的对数。
最终SAB风险值：
Figure RE-GDA0002520336580000055
2.3 PAPP-A、Free β-hCG和NT单指标或多指标联合对自然流产的诊断价值(见表3-表6和图2)
PAPP-A、Free β-hCG和NT单指标或多指标联合对先兆流产的诊断价值，表3和图2(A)显示,NT、 PAPP-A+Free β-hCG和PAPP-A+Free β-hCG+NT三种模型对先兆流产有诊断价值(AUC＝0.582,P<0.001； AUC＝0.551，P＝0.018；AUC＝0.597，P<0.001)，而PAPP-A、Freeβ-hCG单指标对先兆流产没有诊断价值 (P>0.05)。
PAPP-A、Free β-hCG和NT单指标或多指标联合对难免性流产的诊断价值，只有PAPP-A+Free β-hCG 二联模型对难免性流产有诊断价值(AUC＝0.615,P＝0.026)，其余各种模型对难免性流产没有诊断价值 (P>0.05)，见表4和图2(B)。
PAPP-A、Free β-hCG和NT单指标或多指标联合对不完全性流产的诊断价值，只有PAPP-A+Free β -hCG和PAPP-A+Free β-hCG+NT二种联合模型对不完全性流产有诊断价值(AUC＝0.733,P＝0.008； AUC＝0.845,P<0.001)，其余各种单指标模型对不完全性流产没有诊断价值(P>0.05)，见表5和图2(C)。
PAPP-A、Free β-hCG和NT单指标或多指标联合对稽留流产的诊断价值，PAPP-A、PAPP-A+Free β-hCG 和PAPP-A+Free β-hCG+NT三种模型对稽留流产有诊断价值(AUC＝0.656,P＝0.002；AUC＝0.687,P<0.001； AUC＝0.688,P<0.001)，而Free β-hCG和NT单指标模型对稽留流产没有诊断价值(P>0.05)，见表6和图2(D)。
3.讨论
早孕期PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT水平联合筛查唐氏综合征，被广泛有于产前筛查[16-17]，有研究表明PAPP-A、Free β-hCG水平降低可以帮助异位妊娠和稽留流产早期诊断[8，18]，但早孕期PAPP-A、 Free β-hCG和胎儿NT水平有于预测各种SAB还较少见，为了解早孕期孕妇PAPP-A、Free β-hCG和胎儿 NT与孕妇后期发生SAB的相关性及诊断价值，本研究通过321例妊娠期流产和632例正常孕妇的早孕期母血清PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT的MOM值比较，探讨早孕期孕妇PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT预测妊娠期流产的临床价值。
本研究结果显示，各流产组孕妇的年龄间比较，差异有统计学意义(χ2＝8.720，P<0.001)，其中，难免流产和稽留流产组的年龄高于对照组,差异均有统计学意义(t＝4.407,P<0.001；t＝4.138,P<0.001)，而且不同组间PAPP-A水平比较，差异有统计学意义(χ2＝14.723，P＝0.005)；其中，稽留流产组分别低于对照组和先兆流产组，差异均有统计学意义(Z＝3.128，Z＝3.236，均P<0.05),各组间Free β-hCG水平比较，差异无统计学意义(χ2＝6.582，P＝0.160)。MemtSA等[11]研究也表明，产妇年龄增加(P＝0.01)，孕酮降低(P＝0.03)和PAPP-A降低(P＝0.02)与SAB显著相关，而且随产妇年龄增加与SAB机会增加75％左右。Kaitu'u-Lino TJ等[9]研究表明流产者中血浆PAPP-A为0.57(0.00-1.12)MoM，显著低于正常妊娠者1.00(0.59-1.59)MoM；P＝0.036)，其Free β-hCG水平虽然低于对照组,但添加Free β-hCG并没有增加流产可能，同样Pillai RN[8]和MemtSA M等[11]的研究也表明Free β-hCG对预测自然流产价值不大，与本研究结果一致，但与严淼[19]和吴小涛[20]的报道不同。
Westin M等[21]研究表明当孕周在12-14周时，根据NT筛查单胎妊娠的唐氏综合症风险率为<1/250，孕妇在25周之前的自然胎儿丢失率约为0.5％。NT<3mm不影响流产的风险，而与有流产病史，高龄及分娩的次数等因素有关。另外，Westin M等[22]的研究再次证明妊娠不良后果的几率随着NT的增加而增加。 NT≥3mm显著增加流产或围产期死亡的风险。但是NT筛查还不能很好地区分正常核型胎儿的正常结局和不良结局。本研究不同组间NT水平比较，差异有统计学意义(F＝3.628，P＝0.006)，其中，先兆流产组高于对照组外(t＝3.505,P<0.001)，与上述报道略有不同。
本研究结果还显示，PAPP-A+Free β-hCG和PAPP-A+Free β-hCG+NT多指标联合模型对SAB均有诊断价值，效果优于单指标，并以对不完全流产和稽留流产的诊断效果为佳，与Lo TK等[23]报道的PAPP-A 对不良妊娠结局(包括流产和死产)的AUC＝0.626(95％CI＝0.612-0.640，P<0.0001)。相近。而 WestergaardJG等[24]研究表明在早期妊娠失败的预测中，母亲PAPP-A水平降低的预测值为58％，敏感性为91.9％，特异性为95.1％。Senapati S等[25]研究表明孕酮和PAPP-A将61％的样本的活力分类，准确率为94％。其灵敏度和特异度均高于本研究。
本研究各组间孕妇的体质量比较,差异有统计学意义(P＝0.035)，但各组间进一步两两比较，差异均无统计学意义(均P〉0.05)。Bhandari H等[26]研究结果表明，肥胖妇女可能有更高的效果达到怀孕，但流产的风险增加，这可能表明肥胖对子宫内膜可能的代谢影响。Akolekar等[27]结果也表明孕妇血清 PAPP-A低水平、NT增高、高龄、肥胖以及糖尿病等因素均会使流产和死胎的风险增加。同样本研究结果提示，早孕期妇女血清低水平的PAPP-A、Free β-hCG、胎儿NT增高、高龄、体质量增高对先兆流产、难免流产、稽留流产等SAB有诊断价值，与文献报道[28-30]一致。但不同标志物对各类型流产的诊断价值有差异。PAPP-A、Free β-hCG和胎儿NT对SAB的联合预测价值，远大于其单指标诊断价值。
参考文献
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表1不同组别早孕期孕妇基础资料比较
Figure RE-GDA0002520336580000101
表2不同组别早孕期孕妇PAPP-A、Freeβ-hCG和胎儿NT水平比较
Figure RE-GDA0002520336580000102
PAPP-A,Pregnancy associated plasma protein A；free β-HCG,ChorionicGonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency；MoM,multiple ofMedian.
表3 PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测先兆流产的诊断价值
Figure RE-GDA0002520336580000103
PAPP-A,Pregnancy associated plasma protein A；free β-HCG,ChorionicGonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency；MoM,multiple ofMedian.
表4 PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测难免流产的诊断价值
Figure RE-GDA0002520336580000111
PAPP-A,Pregnancy associated plasma protein A；free β-HCG,ChorionicGonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency；MoM,multiple ofMedian.
表5 PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测不完全流产的诊断价值
Figure RE-GDA0002520336580000112
PAPP-A,Pregnancy associated plasma protein A；free β-HCG,ChorionicGonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency；MoM,multiple ofMedian.
表6 PAPP-A、Free β-HCG和NT单指标或多指标联合预测稽留流产的诊断价值
Figure RE-GDA0002520336580000113
Figure RE-GDA0002520336580000121
PAPP-A,Pregnancy associated plasma protein A；free β-HCG,ChorionicGonadotropin beta Subunit Human；NT,Nuchal translucency；MoM,multiple ofMedian.
可以理解的是，对本领域技术人员来说，对本发明的技术方案及发明构思加以等同替换或改变都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (2)

1.一种早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)、根据有无自然流产SAB的孕妇分为四个病例组和一个对照组，纳入病例组分为先兆流产组、难免流产组、不完全流产组、稽留流产组，对照组为随机抽取同时期胎儿发育正常的孕妇；
(2)、检测5组孕妇血清PAPP-A、Freeβ-hCG和NT水平，并比较其中位数倍数MoM分布情况，使用MOM值结合预产年龄构建风险计算模型，根据ROC曲线确定最佳截断值、曲线下面积AUC；
(3)、检测时，检测孕妇血清PAPP-A、Freeβ-hCG和NT水平，使用MOM值结合预产年龄进行校准构建的多指标风险计算模型进行筛查，当待测孕妇血清的MOM值结合预产年龄建模预测的AUC超过设定的阀值，则判定待测孕妇有自然流产的风险。
2.根据权利要求1所述的早孕期母血清产前筛查标志物预测自然流产的风险模型建立方法，其特征在于：建立具有具体建模采用类Lifecycle风险值计算方法，过程如下：
预产年龄方程：
riskage＝0.000627+exp-16.2395+0.286*(age-0.5)
其中riskage为预产年龄风险值，age为预产年龄
似然比计算：
Figure FDA0002438610690000011
一维正态分布的似然计算公式：
Figure FDA0002438610690000012
二维正态分布的似然计算公式：
设χ为二维正态分布向量χ＝(χ1,χ2)T
Figure FDA0002438610690000013
其中σ为对应指标标准差，ρ为两指标相关系数，μ为样本均值，此处χ指代PAPP-A MoM值的对数，Y为free-βHCG MoM值的对数；
三维正态分布的似然计算公式：
设χ为三维正态分布向量χ＝(χ1,χ2,χ3)T
Figure FDA0002438610690000014
其中，|Σ|代表χ的协方差矩阵的行列式，Σ-1代表χ的协方差矩阵的逆矩阵，μ为样本均值，χ代表相应指标MoM值的对数；
最终SAB风险值：
Figure FDA0002438610690000021
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