CN109912516B - 一种具有促进sod活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有促进SOD活性的1,2,3,4‑四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，属于功能有机分子合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明通过价格低廉的苯甲醛和尿素为起始原料，经过胺醛缩合，再与2‑氰基‑乙酰胺成环，氯代，硫酯化，酯水解，取代等多步反应得到1,2,3,4‑四氢嘧啶酮类化合物。本发明操作简单快捷、收率较高，并且避免了原生产工艺需要使用剧毒的氰化钾这一严重缺陷，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于功能有机分子合成技术领域，具体涉及一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法。
背景技术
自由基，化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团，化学性质极为活泼，具有强氧化性，是机体氧化反应中产生的有害化合物，可损害机体的细胞和组织，引起慢性疾病及衰老效应。近几年外源补充超氧化物歧化酶(super oxide dismutase，SOD)的可行性试验均证实了外用SOD作为治疗和保健性物质的安全性、有效性和持久性。因此人们期望外源性SOD能够在生活中发挥其应有的作用。
SOD有多种抗氧化酶成分，它通过歧化反应可以有效阻止或减少对机体有害超氧阴离子自由基的反应。自由基是由具有不配对价电子的原子或原子团，分子或离子构成的。在正常生理状况下，生物体内将不断地产生自由基，自由基的产生与清除处于平衡状态。但是在某些病理情况下，自由基产生量多时，机体就会产生疾病。由于自由基具有高度的化学活性，是人体生命活动中多种生化反应的中间代谢产物，自由基攻击生物大分子导致组织损伤是许多疾病发生发展的根源。故SOD在防御生物体免受超氧阴离子自由基损伤方面有重要作用。
目前SOD在化妆品中应用十分广泛，目前国内外许多化妆品都添加了SOD，大量资料表明其无毒无副作用，故用于化妆品十分安全。在化妆品中活性大于100U/mg，即可取得很好的效果。SOD的主要应用包括：(1)作为抗氧化酶防止皮肤衰老、祛斑、抗皱；(2)防晒，吸收一定波长的紫外光，减少氧自由基的损害，防止皮肤受紫外线辐射；(3)抗炎、减少粉刺，治疗皮肤病，通过有效控制和调节体内激素的分泌和排泄，限制过多的油性皮脂分泌和积累。(4)治疗烧伤创伤。研究表明，对于Ⅱ°～Ⅲ°的烧伤创面，用0.1％SOD凝胶涂抹于患处，连续7d，每日使用2次，可显著加快创面表皮的再生和创伤愈合。
由于SOD作为一种蛋白，当加入化妆品中时，收到化妆品中各种化合物的直接作用及周围环境pH的影响，其活性会显著降低，因此目前很多科研机构正在通过各种方式来进行稳定或提高SOD的活性的研究；我们发现了一种1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物分子
能够对SOD起到促进活性的作用。该化合物的初步合成方法是采用苯甲酸甲酯先与乙酸叔丁酯进行取代，然后再与硫脲成换，接下来再进行羰基邻位氯代，活化后被氰基取代等一系列方法；该合成方法有一个严重的缺陷，就是使用剧毒氰化钾作为原料，对工业化大生产造成很不利的影响，因此我们进一步研究，发现可以通过苯甲醛缩基脲与2-氰基-乙酰胺发生酮胺缩合及Michael加成反应，直接得到羰基邻位带有氰基的关键中间体化合物，该方法避免了氰化钾的使用，该方法绿色环保，适合工业化生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)把苯甲醛和尿素加入到乙醇中，再加入一定量分子筛；缓慢升温至回流，发生缩合反应，反应至原料消失，趁热过滤反应液，然后浓缩整除溶剂乙醇，再加入甲醇，重结晶后，抽滤得到苯甲醛缩基脲；所诉的分子筛为3A型分子筛或4A型分子筛；所诉的苯甲醛与尿素的投料量摩尔比为1:1.2；所诉的苯甲醛与分子筛的投料量质量比为2:1～2；
(2)、把苯甲醛缩基脲和2-氰基-乙酰胺加入到乙醇中，再加入一定量碱性化合物，搅拌均匀后缓慢升温至回流，反应至原料消失，降温至室温，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；所诉的碱性化合物为乙醇钠，甲醇钠或叔丁醇钠；所诉的苯甲醛缩基脲与2-氰基-乙酰胺与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2:3；
(3)、把6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮加入氯仿中，再加入一定量浓盐酸，反应温度至于-5℃，搅拌均与后缓慢滴加溶有亚硝酸钠的氯仿溶液，发生重氮化反应，滴加完后，继续搅拌一段时间，保持温度不变，再滴加溶有氯代试剂的氯仿溶液，发生氯代反应，滴加完后继续搅拌一段时间，缓慢升温至室温，反应结束后加入水淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；所诉的6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:2～4；所诉的氯代试剂为三氯化磷或氯化亚砜；所诉的6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮与氯代试剂的投料量摩尔比为1:2；
(4)、把6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和硫代乙酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃，反应结束后加入水中，水相经二氯甲烷洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；所诉的6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮与硫代乙酸钾投料量摩尔比为1:1～3；
(5)、把6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和氨水加入到氯仿，升温至回流，反应至原料无剩余后，浓缩得到6-苯基-5-氯-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
(6)、将对甲氧基苯胺先与氯乙酰氯发生取代反应得到2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，然后加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入6-苯基-5-氰基-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和氢氧化钠，在80℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和石油醚的混合液中重结晶得到目标化合物；所诉的对甲氧基苯胺与氯乙酰氯与6-苯基-5-氰基-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1.1:1:3。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于具体步骤为：
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把苯甲醛10g和尿素7.2g加入到乙醇80mL中，再加入3A型分子筛5g；缓慢升温至回流，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后浓缩整除溶剂乙醇，再加入甲醇，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到苯甲醛缩基脲6g；HR-MS(ESI+)m/z：149.1628[M+H]+.Anal.Calcd for C8H8N2O:C,64.85；H,5.44；N,18.91.Found:C,64.61；H,5.37；N,18.79；Melting Point:203～205℃
实施例2
在反应瓶中，把苯甲醛10g和尿素7.2g加入到乙醇80mL中，再加入4A型分子筛5g；缓慢升温至回流，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后浓缩整除溶剂乙醇，再加入甲醇，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到苯甲醛缩基脲11g；HR-MS(ESI+)m/z：149.1628[M+H]+.Anal.Calcd for C8H8N2O:C,64.85；H,5.44；N,18.91.Found:C,64.61；H,5.37；N,18.79；Melting Point:203～205℃
实施例3
在反应瓶中，把苯甲醛10g和尿素7.2g加入到乙醇80mL中，再加入4A型分子筛10g；缓慢升温至回流，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后浓缩整除溶剂乙醇，再加入甲醇，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到苯甲醛缩基脲13g；HR-MS(ESI+)m/z：149.1628[M+H]+.Anal.Calcd for C8H8N2O:C,64.85；H,5.44；N,18.91.Found:C,64.61；H,5.37；N,18.79；Melting Point:203～205℃
实施例4
在反应瓶中，把苯甲醛10g和尿素7.2g加入到乙醇80mL中，再加入4A型分子筛7g；缓慢升温至回流，反应至TLC显示原料消失，趁热过滤反应液，然后浓缩整除溶剂乙醇，再加入甲醇，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到苯甲醛缩基脲9g；HR-MS(ESI+)m/z：149.1628[M+H]+.Anal.Calcd for C8H8N2O:C,64.85；H,5.44；N,18.91.Found:C,64.61；H,5.37；N,18.79；Melting Point:203～205℃
实施例5
在反应瓶中，把苯甲醛缩基脲15g和2-氰基-乙酰胺17g加入到乙醇200mL中，再加入乙醇钠20g，搅拌20min后缓慢升温至回流，继续反应2h，TLC显示原料消失，降温至室温，反应液倒入水中，用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮17g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,2H),8.43(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):166.4,154.7,151.3,133.9,129.8,124.6,116.1,115.4,79.3.HR-MS(ESI+)m/z：213.2174[M+H]+.
实施例6
在反应瓶中，把苯甲醛缩基脲15g和2-氰基-乙酰胺17g加入到乙醇200mL中，再加入甲醇钠16g，搅拌20min后缓慢升温至回流，继续反应2h，TLC显示原料消失，降温至室温，反应液倒入水中，用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮10g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,2H),8.43(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):166.4,154.7,151.3,133.9,129.8,124.6,116.1,115.4,79.3.HR-MS(ESI+)m/z：213.2174[M+H]+.
实施例7
在反应瓶中，把苯甲醛缩基脲15g和2-氰基-乙酰胺17g加入到乙醇200mL中，再加入叔丁醇钠28g，搅拌20min后缓慢升温至回流，继续反应2h，TLC显示原料消失，降温至室温，反应液倒入水中，用二氯甲烷50mL萃取反应液多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮13g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,2H),8.43(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3):166.4,154.7,151.3,133.9,129.8,124.6,116.1,115.4,79.3.HR-MS(ESI+)m/z：213.2174[M+H]+.
实施例8
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮21g加入氯仿200mL中，再加入浓盐酸50mL，反应温度至于-5℃，搅拌均与后缓慢滴加溶有亚硝酸钠20g的氯仿溶液150mL，滴加完后，继续搅拌30min，保持温度不变，再滴加溶有三氯化磷28g的氯仿溶液150mL，滴加完后继续搅拌30min，缓慢升温至10min，TLC监控原料反应完全后，加入水200mL淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮20g；HR-MS(ESI+)m/z：232.6492[M+H]+.Anal.Calcdfor C11H6ClN3O:C,57.04；H,2.61；N,18.14.Found:C,57.33；H,2.67；N,18.28
实施例9
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮21g加入氯仿200mL中，再加入浓盐酸50mL，反应温度至于-5℃，搅拌均与后缓慢滴加溶有亚硝酸钠20g的氯仿溶液150mL，滴加完后，继续搅拌30min，保持温度不变，再滴加溶有氯化亚砜24g的氯仿溶液150mL，滴加完后继续搅拌30min，缓慢升温至10min，TLC监控原料反应完全后，加入水200mL淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮14g；HR-MS(ESI+)m/z：232.6492[M+H]+.Anal.Calcdfor C11H6ClN3O:C,57.04；H,2.61；N,18.14.Found:C,57.33；H,2.67；N,18.28
实施例10
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮21g加入氯仿200mL中，再加入浓盐酸50mL，反应温度至于-5℃，搅拌均与后缓慢滴加溶有亚硝酸钠14g的氯仿溶液150mL，滴加完后，继续搅拌30min，保持温度不变，再滴加溶有三氯化磷28g的氯仿溶液150mL，滴加完后继续搅拌30min，缓慢升温至室温，TLC监控原料反应完全后，加入水200mL淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮11g；HR-MS(ESI+)m/z：232.6492[M+H]+.Anal.Calcd for C11H6ClN3O:C,57.04；H,2.61；N,18.14.Found:C,57.33；H,2.67；N,18.28
实施例11
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮21g加入氯仿200mL中，再加入浓盐酸50mL，反应温度至于-5℃，搅拌均与后缓慢滴加溶有亚硝酸钠27g的氯仿溶液150mL，滴加完后，继续搅拌30min，保持温度不变，再滴加溶有三氯化磷28g的氯仿溶液150mL，滴加完后缓慢升温至室温，TLC监控原料反应完全后，加入水200mL淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮16g；HR-MS(ESI+)m/z：232.6492[M+H]+.Anal.Calcdfor C11H6ClN3O:C,57.04；H,2.61；N,18.14.Found:C,57.33；H,2.67；N,18.28
实施例12
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮23g和硫代乙酸钾12g加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，加热至50℃，反应8h，反应结束后加入到水500mL中，水相经二氯甲烷100mL洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相后经硅胶柱层析分离得到6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮9g；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s,3H).HR-MS(ESI+)m/z：272.2955[M+H]+.
实施例13
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮23g和硫代乙酸钾23g加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，加热至50℃，反应8h，反应结束后加入到水500mL中，水相经二氯甲烷100mL洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮23g；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s,3H).HR-MS(ESI+)m/z：272.2955[M+H]+.
实施例14
在反应瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮23g和硫代乙酸钾34g加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，加热至50℃，反应8h，反应结束后加入到水500mL中，水相经二氯甲烷洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相经硅胶柱层析分离得到6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮17g；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.75(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s,3H).HR-MS(ESI+)m/z：272.2955[M+H]+.
实施例15
在四口瓶中，把6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮27g和质量分数为25％的氨水300mL加入到氯仿200mL中，升温至回流℃，反应至TLC检测原料无剩余后，浓缩得到6-苯基-5-氯-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮19g；HR-MS(ESI+)m/z：230.2658[M+H]+.Anal.Calcd for C11H7N3OS:C,57.63；H,3.08；N,18.33.Found:C,57.41；H,3.16；N,18.09。
实施例16
在反应瓶中，将对甲氧基苯胺12g加入乙酸乙酯80mL中，在0℃条件缓慢滴加氯乙酰氯12.5g，滴加完后搅拌30min，水洗反应液，分出有机相，浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，再加入6-苯基-5-氰基-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮23g和氢氧化钠12g，在60℃加热反应3h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，把反应液浓缩后加入水200mL，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水100mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和石油醚的混合液中(V丙酮：V石油醚＝1:2)200mL中重结晶得到目标化合物34g；HR-MS(ESI+)m/z：393.4368[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),7.89(d,J＝4.0Hz,2H),7.46(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,3H),7.32(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.72(s,3H).Anal.Calcd for C20H16N4O3S:C,61.21；H,4.11；N,14.28.Found:C,61.03；H,4.25；N,14.07
实施例17
SOD酶活测试
通过碧云天的总SOD活性检测试剂盒(NBT法)进行比色来检测化妆品中SOD的活性，当目标化合物浓度达到32g/L时，对SOD酶的激动活性达到17.2％。
实施例18
人体皮肤斑贴实验
我们对浓度为32g/L的目标化合物进行试验，阴性对照为空白对照。受试者者共30人，均为女性，年龄为20～40；选用合适的斑试器，将目标化合物1mL涂于其中，外用胶带贴敷于受试者背部，24h去除受试物，分别于斑贴试验0.5、24、48h观察皮肤反应，根据《化妆品卫生规范》中皮肤反应分级标准记录其结果。本试验结果显示30人中2例2级反应，根据《化妆品卫生规范》中规定，该受试物对人体皮肤未引起不良反应。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于该1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的具体制备步骤为：
(1)把苯甲醛和尿素加入到乙醇中，再加入一定量分子筛；缓慢升温至回流，发生缩合反应，反应至原料消失，趁热过滤反应液，然后浓缩蒸除溶剂乙醇，再加入甲醇，重结晶后，抽滤得到苯甲醛缩基脲；
(2)、把苯甲醛缩基脲和2-氰基-乙酰胺加入到乙醇中，再加入一定量碱性化合物，搅拌均匀后缓慢升温至回流，反应至原料消失，降温至室温，反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
(3)、把6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮加入氯仿中，再加入一定量浓盐酸，反应温度降至-5℃，搅拌均匀后缓慢滴加溶有亚硝酸钠的氯仿溶液，发生重氮化反应，滴加完后，继续搅拌一段时间，保持温度不变，再滴加溶有氯代试剂的氯仿溶液，发生氯代反应，滴加完后继续搅拌一段时间，缓慢升温至室温，反应结束后加入水淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
(4)、把6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和硫代乙酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃，反应结束后加入水中，水相经二氯甲烷洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
(5)、把6-苯基-5-氰基-2-硫代乙酸酯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和氨水加入到氯仿中，升温至回流，反应至原料无剩余后，浓缩得到6-苯基-5-氯-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；
(6)、将对甲氧基苯胺先与氯乙酰氯发生取代反应得到2-氯-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，然后加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入6-苯基-5-氰基-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和氢氧化钠，在80℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和石油醚的混合液中重结晶得到目标化合物。
2.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的分子筛为3A型分子筛或4A型分子筛；所述的苯甲醛与尿素的投料量摩尔比为1:1.2；所述的苯甲醛与分子筛的投料量质量比为2:1～2。
3.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的碱性化合物为乙醇钠，甲醇钠或叔丁醇钠；所述的苯甲醛缩基脲与2-氰基-乙酰胺与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2:3。
4.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮与亚硝酸钠的投料量摩尔比为1:2～4；所述的氯代试剂为三氯化磷或氯化亚砜；所述的6-苯基-5-氰基-2-氨基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮与氯代试剂的投料量摩尔比为1:2。
5.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的6-苯基-5-氰基-2-氯-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮与硫代乙酸钾投料量摩尔比为1:1～3。
6.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于步骤(5)中所述的对甲氧基苯胺与氯乙酰氯与6-苯基-5-氰基-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮的投料量摩尔比为1:1.1:1。
7.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于步骤(6)中所述的对甲氧基苯胺与氯乙酰氯与6-苯基-5-氰基-2-巯基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮和氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1.1:1:3。
8.根据权利要求1所述的一种具有促进SOD活性的1,2,3,4-四氢嘧啶酮类化合物的绿色制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：
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| A simple, unambiguous synthesis of 2-amino-4-oxo- and -4-thioxo-3,4-dihydropyrimidine-5-carbonitriles;Perez, Miguel A.et，al.;《Synthesis》;19831231;第5卷;第402-404页 * |
| Cyclin-Dependent Kinase (CDK) Inhibitors: Structure-Activity Relationships and Insights into the CDK-2 Selectivity of 6-Substituted 2-Arylaminopurines;Coxon, Christopher R. et,al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20161222;第60卷(第5期);第1746-1767页 * |
| Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of some pyrimidine derivatives;Ahmed M. Fargualy et al.;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20130607;第66卷;第276-295页 * |
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