CN109912626A - 一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和应用，属于蛋白酶激动剂的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：该噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂具有结构本发明通过价格低廉的氨基硫脲和甲酰胺为起始原料，经过缩合取代，分子间成环，分子内成环，氯代，成酯，酯水解，成醚等多步反应得到结构新颖的噻唑并三氮唑类分子。本发明操作简单快捷、收率较高，适合工业化大生产，并且噻唑并三氮唑类分子能够有效提高化妆品中SOD的活性，具有成为化妆品辅助添加剂的潜质。

Description

一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于蛋白酶激动剂合成技术领域，具体涉及一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和应用。
背景技术
超氧化物歧化酶作为细胞内消除体系中的重要物质，其活性水平可有效反映机体细胞的抗氧化能力。研究表明，机体的衰老、病变及辐射伤害都与自由基(包括O2-)的形成和损伤有关，自由基维持着正常生物体代谢过程中的重要生理功能。故SOD有抗衰老、抗辐射、抗炎症、抗自身免疫性疾病、抑制肿瘤和癌症的功能，与胃病、帕金森综合症、老年痴呆症、心血管疾病等有着密切关系。
对于大多数恶性肿瘤常采取综合治疗手段，即除手术外还有化学药物治疗和放射治疗。抗肿瘤药物可通过刺激肿瘤细胞产生高浓度活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)来诱导细胞凋亡；电离辐射产生大量的活性氧，杀伤肿瘤细胞。但同时由于高浓度活性氧损伤细胞内的脂质、DNA和蛋白质，会使健康的正常细胞受到刺激转化为肿瘤。即多数肿瘤肿瘤治疗方法在诱导肿瘤细胞凋亡同时，也可导致机体正常组织的损伤，尤其细胞增殖速率较高或药物代谢主要途径的组织。如骨髓细胞是最主要的超氧或其它氧化代谢产物来源，这也正是绝大部分抗肿瘤药物都可造成骨髓细胞抑制的原因。
超氧化物歧化酶就是重要的抗氧化酶之一。许多研究认为，超氧化物歧化酶对电离辐射和肿瘤化疗药物对机体正常组织损伤具有保护效应。刘永彪将肿瘤治疗药物作用于荷瘤小鼠并测定细胞内活性氧水平，发现单纯化疗药物组与加用外源性SOD组相比，后者细胞内ROS和GSH水平明显降低，并且加用外源性SOD可明显提高组织中谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)和过氧化氢酶(CAT)活性。再对荷瘤小鼠进行全身照射，发现照射前后注射SOD可增加脾脏中多种过氧化物酶含量，同时减轻电离辐射对脾脏的脂质过氧化损伤。即SOD可清除骨髓细胞、肝脏、脾脏重要脏器细胞内因化疗药物产生的过量ROS，还可提高其它抗氧化酶活性而协同清除化疗药物产生的过量ROS，从而避免正常器官的氧化性损伤，对接受电离辐射的脾组织也具有辐射保护作用。因此在肿瘤化疗中适时施用外源性SOD可以减少化疗和放疗的毒副作用，有一定的临床实用价值。目前已开发出含SOD 的医用防辐射喷雾剂。
在化妆品中应用十分广泛，目前国内外许多化妆品都添加了SOD，大量资料表明其无毒无副作用，故用于化妆品十分安全。在化妆品中活性大于100U/mg，即可取得很好的效果。SOD的主要应用包括：(1)作为抗氧化酶防止皮肤衰老、祛斑、抗皱；(2)防晒，吸收一定波长的紫外光，减少氧自由基的损害，防止皮肤受紫外线辐射；(3)抗炎、减少粉刺，治疗皮肤病，通过有效控制和调节体内激素的分泌和排泄，限制过多的油性皮脂分泌和积累；(4)治疗烧伤创伤。研究表明，对于Ⅱ°～Ⅲ°的烧伤创面，用0.1％SOD凝胶涂抹于患处，连续7d，每日使用2次，可显著加快创面表皮的再生和创伤愈合。为了提高SOD 在化妆品中的活性，我公司通过化学手段合成了一系列噻唑类化合物，最后经活性测试，发现能够提高SOD的活性，因而其是一种良好的SOD激动剂。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种结构新颖的噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂，其特征在于具有如下结构：
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、把甲酰胺和氨基硫脲加入到二甲基亚砜中，再加入缩合催化剂；缓慢升温至回流，反应结束，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇重结晶，得到大量固体，抽滤得到胺甲醛缩基脲；所诉的缩合催化剂为蒙脱石颗粒或高岭石颗粒或水云母石颗粒；所诉的氨基硫脲与缩合催化剂的投料量质量比为1:0.2。
(2)、把胺甲醛缩基脲和溴代4-氯苯乙酮加入到乙酸乙酯，再加入一定量的碳酸盐和三苯基膦醋酸钯，加热至回流，发生环合反应，反应结束后抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙；所诉的碳酸盐为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或碳酸锂；所诉的溴代4-氯苯乙酮与胺甲醛缩基脲与碳酸盐的投料量摩尔比为1:1～1.2:2；所诉的溴代4-氯苯乙酮与三苯基膦醋酸钯的投料量质量比为100:1。
(3)、把4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙加入到二氯甲烷，升温至45℃搅拌一段时间，再加入环合催化剂，然后升温至回流反应，反应结束后过滤反应液，浓缩得到5-(4-氯苯基)噻唑 [2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺；所诉的环合催化剂为聚苯乙烯碳酸钙复合物；所诉的聚苯乙烯碳酸钙复合物中聚苯乙烯与碳酸钙的质量比为5:1；所诉的4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙与环合催化剂的投料量质量比为5:1～3。
(4)、把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺加入氯仿中，再加入浓盐酸，反应温度至于-5～0℃，在惰性气体保护下，快速加入亚硝酸钠，搅拌均匀后保持温度不变，滴加溶有三氯化磷的氯仿溶液，滴加完后缓慢升温室温，反应结束后，加入水淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c] 并[1,2,4]-三氮唑-3-氯；所诉的5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺与亚硝酸钠与三氯氧磷的投料量摩尔比为1:2:2。
(5)、把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-氯和硫代乙酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，反应结束后加入到水中，水相经二氯甲烷洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫代乙酸酯；所诉的5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-氯与硫代乙酸钾投料量摩尔比为1:2。
(6)、在高压釜中把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫代乙酸酯加入到氯仿和水的混合溶液中，通入液氨，使反应釜压力达到一定压力，缓慢升温至一定温度，维持反应釜在该压力，反应结束后，过滤反应液，用冰乙酸调节反应液pH为中性，分离有机相，水相用氯仿萃取多次，合并有机相浓缩得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇；所诉的反应釜压力为0.05MPa～0.15Mpa；所诉的反应温度为50℃。
(7)、将苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲胺加入乙酸乙酯溶解中，在0℃条件缓慢滴加氯丙酰氯，滴加完后搅拌反应一段时间，水洗反应液，分出有机相，浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇和氢氧化钠，在100℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和环己烷的混合液中重结晶得到目标化合物；所诉的苯并[d][1,3]二恶唑-5- 甲胺与氯丙酰氯与5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇与氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1.1:1:3。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
附图说明
图1目标化合物的核磁氢谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把甲酰胺9g和氨基硫脲9g加入到二甲基亚砜50mL中，再加入高岭石颗粒1.8g；缓慢升温至90℃，反应结束后趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水100mL 中，用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇50mL，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到胺甲醛缩基脲4g；Anal.Calcd forC2H6N4S:C,20.33；H,5.12；N,47.42.Found:C,20.57；H,5.03；N,47.19.
实施例2
在反应瓶中，把甲酰胺9g和氨基硫脲9g加入到二甲基亚砜50mL中，再加入水云母石颗粒1.8g；缓慢升温至90℃，反应结束后趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水100mL中，用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇50mL，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到胺甲醛缩基脲6g；Anal.Calcd forC2H6N4S:C,20.33；H,5.12；N,47.42.Found:C,20.57；H,5.03；N,47.19.
实施例3
在反应瓶中，把甲酰胺9g和氨基硫脲9g加入到二甲基亚砜50mL中，再加入蒙脱石颗粒1.8g；缓慢升温至90℃，反应结束后趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水100mL 中，用二氯甲烷50mL萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇50mL，缓慢升温至60℃后缓慢降温至0℃，降温过程中有大量固体析出，抽滤得到胺甲醛缩基脲10g；Anal.Calcd forC2H6N4S:C,20.33；H,5.12；N,47.42.Found:C,20.57；H,5.03；N,47.19.
实施例4
在多口瓶中把胺甲醛缩基脲12g和溴代4-氯苯乙酮23g加入到乙酸乙酯500mL，再加入碳酸铯65g和三苯基膦醋酸钯0.23g，加热至回流，反应1.5h后冷却至室温，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙20g；1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.33(s,2H),8.42(s,1H),7.69(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.54(t,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,2H),6.92(s,1H),5.62(s,1H).Anal.Calcd for C10H9ClN4S:C,47.53；H,3.59；N,22.17.Found:C,47.38；H,3.52；N,22.11。
实施例5
在多口瓶中把胺甲醛缩基脲14.4g和溴代4-氯苯乙酮23g加入到乙酸乙酯500mL，再加入碳酸铯65g和三苯基膦醋酸钯0.23g，加热至回流，反应1.5h后冷却至室温，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙19g；1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ10.33(s,2H),8.42(s,1H),7.69(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.54(t,J1＝4.0Hz, J2＝4.0Hz,2H),6.92(s,1H),5.62(s,1H).Anal.Calcd for C10H9ClN4S:C,47.53；H,3.59；N,22.17.Found:C,47.38；H,3.52；N,22.11。
实施例6
在多口瓶中把胺甲醛缩基脲12g和溴代4-氯苯乙酮23g加入到乙酸乙酯200mL，再加入碳酸钾28g和三苯基膦醋酸钯0.23g，加热至回流，反应3h后冷却至室温，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙17g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ10.33(s,2H),8.42(s,1H),7.69(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.54(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz, 2H),6.92(s,1H),5.62(s,1H).Anal.Calcd for C10H9ClN4S:C,47.53；H,3.59；N,22.17.Found: C,47.38；H,3.52；N,22.11。
实施例7
在多口瓶中把胺甲醛缩基脲12g和溴代4-氯苯乙酮23g加入到乙酸乙酯200mL，再加入碳酸钠21g和三苯基膦醋酸钯0.23g，加热至回流，反应5h后冷却至室温，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙12g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ10.33(s,2H),8.42(s,1H),7.69(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.54(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz, 2H),6.92(s,1H),5.62(s,1H).Anal.Calcd for C10H9ClN4S:C,47.53；H,3.59；N,22.17.Found: C,47.38；H,3.52；N,22.11。
实施例8
在多口瓶中把胺甲醛缩基脲12g和溴代4-氯苯乙酮23g加入到乙酸乙酯150mL，再加入碳酸锂15g和三苯基膦醋酸钯0.23g，加热至回流，反应8h后冷却至室温，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙7g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ10.33(s,2H),8.42(s,1H),7.69(dd,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),7.54(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz, 2H),6.92(s,1H),5.62(s,1H).Anal.Calcd for C10H9ClN4S:C,47.53；H,3.59；N,22.17.Found: C,47.38；H,3.52；N,22.11。
实施例9
在四口瓶中，把4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙25g加入到二氯甲烷200mL，升温至45℃，再加入聚苯乙烯碳酸钙复合物(m聚苯乙烯：m碳酸钙＝5:1)10g，加完后升温至回流反应 1h后过滤反应液，浓缩后经硅胶柱层析分离得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3- 胺22g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.55 (t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),6.25(s,2H).HR-MS(ESI+)m/z：251.7155[M+H]+。
实施例10
在四口瓶中，把4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙25g加入到二氯甲烷200mL，升温至45℃，再加入聚苯乙烯碳酸钙复合物(m聚苯乙烯：m碳酸钙＝5:1)5g，加完后升温至回流反应 1h后过滤反应液，浓缩后经硅胶柱层析分离得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3- 胺9g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.55(t, J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),6.25(s,2H).HR-MS(ESI+)m/z：251.7155[M+H]+。
实施例11
在四口瓶中，把4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙25g加入到二氯甲烷200mL，升温至45℃，再加入聚苯乙烯碳酸钙复合物(m聚苯乙烯：m碳酸钙＝5:1)15g，加完后升温至回流反应 1h后过滤反应液，浓缩后经硅胶柱层析得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺14g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.55(t, J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),6.25(s,2H).HR-MS(ESI+)m/z：251.7155[M+H]+。
实施例12
在反应瓶中，把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺25g加入氯仿300mL中，再加入浓盐酸100mL，反应温度至于-5～0℃，在氮气保护下快速加入亚硝酸钠14g，然后继续搅拌10min，保持温度不变，再滴加溶有三氯化磷28g的氯仿溶液150mL，滴加完后缓慢升温至室温，TLC监控原料反应完全后，加入水500mL淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑 -3-氯22g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),7.65(dd,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H), 7.47(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H).HR-MS(ESI+)m/z：271.1438[M+H]+。
实施例13
在反应瓶中，把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-氯27g和硫代乙酸钾23g 加入N,N-二甲基甲酰胺200mL中，加热至100℃，反应3h，反应结束后加入到水500mL 中，水相经二氯甲烷100mL洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c] 并[1,2,4]-三氮唑-3-硫代乙酸酯26g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),7.69-7.65 (m,2H),7.57(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),2.74(s,3H).HR-MS(ESI+)m/z：310.7952[M+H]+。
实施例14
在高压釜中，把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫代乙酸酯30g加入到氯仿 300mL和水50mL的混合溶液，通入液氨，使反应釜压力达到0.05～0.15MpaMPa，缓慢升温至50℃，维持反应釜压力在0.05MPa～0.15Mpa，反应至TLC检测原料无剩余后，过滤反应液，用冰乙酸调节反应液pH为中性，分离有机相，水相用氯仿萃取多次，合并有机相浓缩得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇21g；1H NMR(400MHz,CDCl3): δ11.24(s,1H),8.87(s,1H),7.73(dd,J1＝12.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),7.49(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz, 2H).HR-MS(ESI+)m/z：268.7631[M+H]+。
实施例15
在反应瓶中，将苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲胺27g加入乙酸乙酯80mL中，在0℃条件缓慢滴加3-氯丙酰氯14g，滴加完后搅拌30min，水洗反应液，分出有机相，浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，再加入5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇27g和氢氧化钠12g，在100℃加热反应3h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和环己烷的混合液中(V丙酮：V环己烷＝1:1)200mL中重结晶得到目标化合物32g；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.12(s,1H),7.60-7.49(m,4H),7.18(s,1H),6.75-6.68(m,3H),5.91(s, 2H),4.11(d,J＝12.0Hz,2H),3.19(t,J1＝8.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),2.55(t,J1＝8.0Hz,J2＝8.0Hz,2H). HR-MS(ESI+)m/z：473.9736[M+H]+；Anal.Calcd for C21H17ClN4O3S2:C,53.33；H,3.62；N, 11.85.Found:C,53.09；H,3.54；N,11.79。
实施例16
SOD酶活测试
通过碧云天的总SOD活性检测试剂盒(NBT法)进行比色来检测化妆品中SOD的活性。该方法采用经典的氮蓝四唑(NBT)显色法。通过黄嘌呤(Xanthine)及黄嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase)反应系统产生超氧阴离子(O2 -)，将氮蓝四唑还原为蓝色的甲臜的形成。反应液蓝色愈深，说明超氧化物歧化酶活性愈低，反之则酶活性愈高。
样品准备：取新鲜的具有活性的大宝SOD蜜1g(活性需大于200U/mg)，溶于DMSO20mL中，搅拌均匀后至于室温条件下待用；把得到的嘧啶酮类分子溶于DMSO中，配置成浓度为1g/L，2g/L，4g/L，8g/L，16g/L，32g/L，64g/L的七个梯度的样品各10mL。
试剂盒准备：NBT工作液的配制：按照每1.8mL SOD检测缓冲液中加入50μL NBT的比例进行配制(用SOD检测缓冲液将NBT稀释约36倍)，混匀后即为NBT工作液。
酶工作液的配制：先把试剂盒中的酶溶液轻轻混匀，并轻轻离心沉淀酶溶液至管底。按照每200μL稀释液中加入5μL酶溶液的比例进行配制(用稀释液将酶溶液稀释约40倍)，混匀后即为酶工作液。
在96孔板中，先加入SOD蜜样品液40μL，再分别加入嘧啶酮类分子溶液20μL，最后加入酶工作液30μL；37℃孵育20分钟；在560nm测定吸光度(OD值)；未加嘧啶酮类分子溶液，只加入DMSO作为空白对照。
酶活百分比＝[(OD空白对照-OD样品)/OD空白对照]×100％
由上表可以看出，随着目标化合物浓度的提高，对SOD酶的激动作用逐渐升高，当浓度达到16g/L时，酶活达到最高33.9％，继续提高浓度，酶活有所降低。
实施例17
人体皮肤斑贴实验
我们对浓度为16g/L的目标化合物进行试验，阴性对照为空白对照。受试者者共30人，均为女性，年龄为20～40；选用合适的斑试器，将目标化合物1mL涂于其中，外用胶带贴敷于受试者背部，24h去除受试物，分别于斑贴试验0.5、24、48h观察皮肤反应，根据《化妆品卫生规范》中皮肤反应分级标准记录其结果。本试验结果显示30人中2例2 级反应，根据《化妆品卫生规范》中规定，该受试物对人体皮肤未引起不良反应。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂及其制备方法和应用，其特征在于该噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的分子结构为：
2.根据权利要求1所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂，其特征在于该噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的具体制备步骤为：
(1)、把甲酰胺和氨基硫脲加入到二甲基亚砜中，再加入缩合催化剂；缓慢升温至回流，反应结束，趁热过滤反应液，然后把反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，浓缩后再加入甲醇重结晶，得到大量固体，抽滤得到胺甲醛缩基脲；
(2)、把胺甲醛缩基脲和溴代4-氯苯乙酮加入到乙酸乙酯，再加入一定量的碳酸盐和三苯基膦醋酸钯，加热至回流发生环合反应，反应结束后抽滤反应液，用稀盐酸调节反应液pH为中性，分出有机相，水相在经乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后加入丙酮中重结晶得到4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙；
(3)、把4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙加入到二氯甲烷，升温至45℃搅拌一段时间，再加入环合催化剂，然后升温至回流反应，反应结束后过滤反应液，浓缩得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺；
(4)、把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺加入氯仿中，再加入浓盐酸，反应温度至于-5～0℃，在惰性气体保护下，快速加入亚硝酸钠，搅拌均匀后保持温度不变，滴加溶有三氯化磷的氯仿溶液，滴加完后缓慢升温室温，反应结束后，加入水淬灭反应，分离有机相，水相经氯仿洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-氯；
(5)、把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-氯和硫代乙酸钾加入N,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，反应结束后加入到水中，水相经二氯甲烷洗涤多次，合并有机相，浓缩有机相得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫代乙酸酯；
(6)、在高压釜中把5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫代乙酸酯加入到氯仿和水的混合溶液中，通入液氨，使反应釜压力达到一定压力，缓慢升温至一定温度，维持反应釜在该压力，反应结束后，过滤反应液，用冰乙酸调节反应液pH为中性，分离有机相，水相用氯仿萃取多次，合并有机相浓缩得到5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇；
(7)、将苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲胺加入乙酸乙酯溶解中，在0℃条件缓慢滴加氯丙酰氯，滴加完后搅拌反应一段时间，水洗反应液，分出有机相，浓缩后加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇和氢氧化钠，在100℃加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和环己烷的混合液中重结晶得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中所诉的缩合催化剂为蒙脱石颗粒或高岭石颗粒或水云母石颗粒；所诉的氨基硫脲与缩合催化剂的投料量质量比为1:0.2。
4.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中所诉的碳酸盐为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或碳酸锂；所诉的溴代4-氯苯乙酮与胺甲醛缩基脲与碳酸盐的投料量摩尔比为1:1～1.2:2；所诉的溴代4-氯苯乙酮与三苯基膦醋酸钯的投料量质量比为100:1。
5.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(3)中所诉的环合催化剂为聚苯乙烯碳酸钙复合物；所诉的聚苯乙烯碳酸钙复合物中聚苯乙烯与碳酸钙的质量比为5:1；所诉的4-氯苯基噻唑缩氨甲基腙与环合催化剂的投料量质量比为5:1～3。
6.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中所诉的5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-胺与亚硝酸钠与三氯氧磷的投料量摩尔比为1:2:2。
7.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(5)中所诉的5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-氯与硫代乙酸钾投料量摩尔比为1:2。
8.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(6)中所诉的反应釜压力为0.05MPa～0.15Mpa；所诉的反应温度为50℃。
9.根据权利要求2所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的制备方法，其特征在于步骤(7)中所诉的苯并[d][1,3]二恶唑-5-甲胺与氯丙酰氯与5-(4-氯苯基)噻唑[2,3-c]并[1,2,4]-三氮唑-3-硫醇与氢氧化钠的投料量摩尔比为1:1.1:1:3。
10.如权利要求1所述的一种噻唑并三氮唑类超氧化物歧化酶激动剂的应用。
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