CN109896964A - 一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法 - Google Patents

一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109896964A
CN109896964A CN201910212010.4A CN201910212010A CN109896964A CN 109896964 A CN109896964 A CN 109896964A CN 201910212010 A CN201910212010 A CN 201910212010A CN 109896964 A CN109896964 A CN 109896964A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acetylene
cyclohexyl
amine compound
reaction
hydroamination
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910212010.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109896964B (zh
Inventor
姚子健
樊晓楠
靳永旭
云雪静
高永红
邓维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Technology
Original Assignee
Shanghai Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Technology filed Critical Shanghai Institute of Technology
Priority to CN201910212010.4A priority Critical patent/CN109896964B/zh
Publication of CN109896964A publication Critical patent/CN109896964A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109896964B publication Critical patent/CN109896964B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明提供了一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，包括：在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在溶剂中发生氢胺化反应，得到烯胺类化合物；所述的催化剂的分子式为[R1R2C(C5H4N)2]Pd＝NPh，其中，R1和R2独立地选自H,CH3和Ph，所述的溶剂为芳香烃，反应温度为60～100℃，反应时间为6～12h。本发明反应条件温和，催化效率高，原子经济性高，成本较低且产物易于分离，不会产生大量废渣，适合工业化生产。

Description

一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法
技术领域
本发明属于催化化学技术领域，具体涉及含吡啶配体的二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法。
背景技术
烯胺化合物在多个领域发挥着重要的作用，如作为前驱体适用于各种含氮杂环衍生物的合成；其自身也具有特殊药性，作为关键结构单元存在于众多天然产物和药物中；此外烯胺作为中间体，被广泛地应用于手性胺的制备中。传统构建烯胺的方法主要有缩合反应、加成反应、杂环裂解和亚胺制备烯胺等几种方法，以及一些特殊合成法如Curtius重排、酰胺α，β位消除反应和酮肟还原酰化等；这些方法有明显的不足：(1)反应条件的要求较高，如高温高压或是极低温；(2)对反应原料不同功能性基团的容忍度低；(3)氨基试剂种类有限；(4)对反应体系要求高，如绝对无水无氧、催化剂种类少和用量高、特殊配体等；(5)反应原料的限制性，如原料类型单一、制备繁琐困难等。这些不足极大地限制了烯胺化学的发展。而通过炔烃的氢胺化反应制备烯胺更为简单，反应条件更温和，且反应原子经济性高(100％)，因此炔烃的氢胺化反应是合成高价值烯胺类化合物的最优方法。
发明内容
本发明的目的在于提出一种含吡啶配体的二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，包括：在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在溶剂中发生氢胺化反应，得到烯胺类化合物；所述的催化剂的分子式为[R1R2C(C5H4N)2]Pd＝NPh，其中，R1和R2独立地选自H,CH3和Ph，所述的溶剂为芳香烃，反应温度为60～100℃，反应时间为6～12h。
本发明所述的催化剂的结构式为式(I)；
本发明提供一种含吡啶配体的二价钯亚胺配合物[Pd]催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体反应如下：
优选地，所述的催化剂的分子式为[CH2(C5H4N)2]Pd＝NPh、[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh或[PhCH(C5H4N)2]Pd＝NPh。
优选地，所述的催化剂和环己基乙炔的摩尔比为1000:1～500:1。
优选地，所述的环己基乙炔和二级胺的摩尔比为1.5:1～1.0:1。
优选地，所述的溶剂为甲苯。
优选地，所述的溶剂与环己基乙炔的摩尔比为1.:1～20:1mL/g。
优选地，所述的氢胺化反应温度为60～100℃，反应时间为6～12h。
优选地，所述的二级胺为甲基、乙基、异丙基或苯基取代的二级胺。
优选地，所述的反应结束后，经过后处理，得到烯胺类化合物。
更优选地，所述的后处理的步骤包括：加入乙酸乙酯和水进行萃取，分液，有机相用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，经重结晶或柱层析方式纯化，得到烯胺类化合物。
更优选地，所述的萃取次数可以为2-4次，优选为3次。
和现有技术相比，本发明的有益效果在于，
(1)本发明中催化剂二价钯亚胺配合物具有较高的物理化学稳定性和热稳定性，在空气中或高温下依然保持稳定；因此反应过程中不需要苛刻条件如无水无氧环境。
(2)本发明的环己基乙炔氢胺化反应的原子经济性为100％，理论上该反应无任何副产物，避免了大量废渣的产生，具有绿色环保，经济高效的特点。
(3)本发明中环己基乙炔氢胺化反应在温和(60-100℃)的条件下即具有较高的催化活性，收率高(87％～97％)，且区域选择性好，均为反马氏加成产物。
(4)本发明催化剂具有极高的催化活性和区域选择性，合成工艺简单绿色，具有优良的选择性和高产率，原子经济性高，减少三废产生，环境友好，操作简便，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1,2中催化剂二价钯亚胺配合物的红外光谱图。
图2为实施例3,4,5中催化剂二价钯亚胺配合物的红外光谱图。
图3为实施例6中催化剂二价钯亚胺配合物的红外光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以下实施例所述的二价钯亚胺配合物催化剂的分子式为[R1R2C(C5H4N)2]Pd＝NPh，结构式为(I)，R1和R2独立地选自H,CH3和Ph。
该催化剂为市售定制产品，购自上海汉亭化学有限公司。
实施例1：二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺
一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体步骤为：
将式(I)所示的催化剂[CH2(C5H4N)2]Pd＝NPh(3.7mg，0.00001mol)，环己基乙炔(1.08g，0.01mol)和甲基苯基胺(1.02g，0.01mol)和6mL甲苯加入反应管，在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在甲苯中发生氢胺化反应，反应温度60℃，反应时间为8h，结束后用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取体系，分液，所得有机相再加入5mL乙酸乙酯和5mL水萃取2次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，体积比为6:1)分离纯化，得到对应的烯胺类化合物，将所得产品做LC-MS得到产品2.0425g，收率95％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.91(d,J＝7.0Hz,2H),7.71-7.62(m,3H),6.60(s,1H),6.33(s,1H),3.01(s,3H),1.46-1.38(m,1H),1.29-1.05(m,10H)。附图1为实施例1中所用催化剂[CH2(C5H4N)2]Pd＝NPh的红外光谱图。
实施例2：二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺
一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体步骤为：
将式(I)所示的催化剂[CH2(C5H4N)2]Pd＝NPh(3.7mg，0.00001mol)，环己基乙炔(1.29g，0.012mol)和甲基乙基胺(1.02g，0.01mol)和8mL甲苯加入反应管，在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在甲苯中发生氢胺化反应，反应温度75℃，反应时间为6h，结束后用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取体系，分液，所得有机相再加入5mL乙酸乙酯和5mL水萃取2次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，体积比为6:1)，分离纯化得到对应的烯胺类化合物，将所得产品做LC-MS得到产品1.5865g，收率95％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.63(s,1H),6.40(s,1H),3.09-3.00(m,5H),2.33(t,J＝7.0Hz,2H),1.44-1.38(m,1H),1.28-1.09(m,10H)。附图1为实施例2中所用催化剂[CH2(C5H4N)2]Pd＝NPh的红外光谱图。
实施例3：二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺
一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体步骤为：
将式(I)所示的催化剂[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh(7.6mg，0.00002mol)，环己基乙炔(1.62g，0.015mol)和甲基异丙基胺(1.02g，0.01mol)和10mL甲苯加入反应管，在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在甲苯中发生氢胺化反应，反应温度100℃，反应时间为12h，结束后用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取体系，分液，所得有机相再加入5mL乙酸乙酯和5mL水萃取2次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，体积比为6:1)，分离纯化得到对应的烯胺类化合物，将所得产品做LC-MS得到产品1.5747g，收率87％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.65(s,1H),6.42(s,1H),3.11-3.00(m,4H),2.25(d,J＝7.2Hz,6H),1.45-1.37(m,1H),1.29-1.07(m,10H)。附图2为实施例3中所用催化剂[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh的红外光谱图。
实施例4：二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺
一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体步骤为：
将式(I)所示的催化剂[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh(3.8mg，0.00001mol)，环己基乙炔(1.08g，0.01mol)和二甲胺(1.02g，0.01mol)和5mL甲苯加入反应管，在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在甲苯中发生氢胺化反应，反应温度60℃，反应时间为6h，结束后用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取体系，分液，所得有机相再加入5mL乙酸乙酯和5mL水萃取2次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，体积比为6:1)，分离纯化得到对应的烯胺类化合物，将所得产品做LC-MS得到产品1.4841g，收率97％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.66(s,1H),6.40(s,1H),3.05(s,6H),1.44-1.36(m,1H),1.29-1.11(m,10H)。附图2为实施例4中所用催化剂[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh的红外光谱图。
实施例5：二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺
一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体步骤为：
将式(I)所示的催化剂[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh(3.8mg，0.00001mol)，环己基乙炔(1.08g，0.01mol)和二乙胺(1.02g，0.01mol)和5mL甲苯加入反应管，在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在甲苯中发生氢胺化反应，反应温度80℃，反应时间为8h，结束后用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取体系，分液，所得有机相再加入5mL乙酸乙酯和5mL水萃取2次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，体积比为6:1)，分离纯化得到对应的烯胺类化合物，将所得产品做LC-MS得到产品1.7014g，收率94％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.69(s,1H),6.42(s,1H),3.09-3.00(m,4H),2.30(t,J＝7.2Hz,6H),1.45-1.37(m,1H),1.28-1.09(m,10H)。附图2为实施例5中所用催化剂[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh的红外光谱图。
实施例6：二价钯亚胺配合物催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺
一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，具体步骤为：
将式(I)所示的催化剂[PhCH(C5H4N)2]Pd＝NPh(8.8mg，0.00002mol)，环己基乙炔(1.08g，0.01mol)和二苯基胺(1.02g，0.01mol)和5mL甲苯加入反应管，在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在甲苯中发生氢胺化反应，反应温度80℃，反应时间为12h，结束后用20mL乙酸乙酯和10mL水萃取体系，分液，所得有机相再加入5mL乙酸乙酯和5mL水萃取2次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，反应液经硅胶柱层析(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯，体积比为6:1)，分离纯化得到对应的烯胺类化合物，将所得产品做LC-MS得到产品2.4930g，收率90％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.85(d,J＝7.0Hz,4H),7.75-7.60(m,6H),6.62(s,1H),6.37(s,1H),1.49-1.40(m,1H),1.28-1.07(m,10H)。附图3为实施例6中所用催化剂[PhCH(C5H4N)2]Pd＝NPh的红外光谱图。

Claims (10)

1.一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，包括：在催化剂的催化作用下，环己基乙炔和二级胺在溶剂中发生氢胺化反应，得到烯胺类化合物；所述的催化剂的分子式为[R1R2C(C5H4N)2]Pd＝NPh，其中，R1和R2独立地选自H,CH3和Ph，所述的溶剂为芳香烃，反应温度为60～100℃，反应时间为6～12h。
2.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，包括：所述的催化剂的分子式为[CH2(C5H4N)2]Pd＝NPh、[(CH3)CH(C5H4N)2]Pd＝NPh或[PhCH(C5H4N)2]Pd＝NPh。
3.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的催化剂和环己基乙炔的摩尔比为1000:1～500:1。
4.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的环己基乙炔和二级胺的摩尔比为1.5:1～1.0:1。
5.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯。
6.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的溶剂与环己基乙炔的摩尔比为1.:1～20:1mL/g。
7.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的氢胺化反应温度为60～100℃，反应时间为6～12h。
8.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的二级胺为甲基、乙基、异丙基或苯基取代的二级胺。
9.如权利要求1所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的反应结束后，经过后处理，得到烯胺类化合物。
10.如权利要求9所述的催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法，其特征在于，所述的后处理的步骤包括：加入乙酸乙酯和水进行萃取，分液，有机相用无水硫酸钠进行干燥，再过滤浓缩，经重结晶或柱层析方式纯化，得到烯胺类化合物。
CN201910212010.4A 2019-03-20 2019-03-20 一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法 Active CN109896964B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910212010.4A CN109896964B (zh) 2019-03-20 2019-03-20 一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910212010.4A CN109896964B (zh) 2019-03-20 2019-03-20 一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109896964A true CN109896964A (zh) 2019-06-18
CN109896964B CN109896964B (zh) 2022-05-13

Family

ID=66952365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910212010.4A Active CN109896964B (zh) 2019-03-20 2019-03-20 一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109896964B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11255714A (ja) * 1998-03-11 1999-09-21 Agency Of Ind Science & Technol エナミン類の製造方法
DE19816479A1 (de) * 1998-04-14 1999-10-21 Thomas Mueller Verfahren zur Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen aus Alkinen
EP0982293A1 (de) * 1998-08-14 2000-03-01 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Iminen und Enaminen und gegebenenfalls deren Weiterhydrierung zu Aminen
JP2000256284A (ja) * 1999-03-11 2000-09-19 Inst Of Physical & Chemical Res イミンおよびエナミンの製造方法
DE19913522A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Sven Doye Katalytische Hydroaminierung von Alkinen

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11255714A (ja) * 1998-03-11 1999-09-21 Agency Of Ind Science & Technol エナミン類の製造方法
DE19816479A1 (de) * 1998-04-14 1999-10-21 Thomas Mueller Verfahren zur Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen aus Alkinen
EP0982293A1 (de) * 1998-08-14 2000-03-01 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Iminen und Enaminen und gegebenenfalls deren Weiterhydrierung zu Aminen
JP2000256284A (ja) * 1999-03-11 2000-09-19 Inst Of Physical & Chemical Res イミンおよびエナミンの製造方法
DE19913522A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Sven Doye Katalytische Hydroaminierung von Alkinen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHIYA FUKUMOTO等: "Anti-Markovnikov Addition of Both Primary and Secondary Amines to Terminal Alkynes Catalyzed by the TpRh(C2H4)2/PPh3 System", 《J. AM. CHEM. SOC.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109896964B (zh) 2022-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yuan et al. Highly enantioselective decarboxylative Mannich reaction of malonic acid half oxyesters with cyclic trifluoromethyl ketimines: synthesis of β-amino esters and anti-HIV drug DPC 083.
Yadav et al. Stereoselective synthesis of (R)-(−)-denopamine,(R)-(−)-tembamide and (R)-(−)-aegeline via asymmetric reduction of azidoketones by Daucus carota in aqueous medium
Massolo et al. Enantioselective Organocatalytic Reduction of β‐Trifluoromethyl Nitroalkenes: An Efficient Strategy for the Synthesis of Chiral β‐Trifluoromethyl Amines
Liu et al. Transition‐Metal‐Free Coupling of Alkynes with α‐Bromo Carbonyl Compounds: An Efficient Approach towards β, γ‐Alkynoates and Allenoates
Sudhir et al. Click chemistry inspired synthesis of ferrocene amino acids and other derivatives
Murtinho et al. Enantioselective ethylation of aldehydes with 1, 3-N-donor ligands derived from (+)-camphoric acid
Zhu et al. Enantioselective hydrogenation of (Z)-and (E)-β-arylenamides catalyzed by rhodium complexes of monodentate chiral spiro phosphorous ligands: a new access to chiral β-arylisopropylamines
Wakchaure et al. Towards a practical Brønsted acid catalyzed and hantzsch ester mediated asymmetric reductive amination of ketones with benzylamine
Zhang et al. Enantioselective propargylic amination and related tandem sequences to α-tertiary ethynylamines and azacycles
CN114213460B (zh) 一种用于酮不对称氢化反应或转移加氢反应的手性氮氮膦化合物、制备方法及应用
CN103193808B (zh) 一种手性锌配合物
CN109651160A (zh) 一种催化苯乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法
CN111285776A (zh) 可见光催化1,2-二胺类化合物绿色合成的方法
Yuan et al. Reaction of aldimines and difluoroenoxysilane, an unexpected protocol for the synthesis of 2, 2-difluoro-3-hydroxy-1-ones
CA2728552A1 (en) Synthesis of chiral amines
Chandrasekhar et al. Inexpensive protocol for reduction of imines to amines using polymethylhydrosiloxane (PMHS)
CN109896964A (zh) 一种催化环己基乙炔氢胺化反应制备烯胺类化合物的方法
Murtinho et al. Novel tridentate ligands derived from (+)-camphoric acid for enantioselective ethylation of aromatic aldehydes
Naicker et al. Microwave‐Assisted Synthesis of Guanidine Organocatalysts Bearing a Tetrahydroisoquinoline Framework and Their Evaluation in Michael Addition Reactions
Hattori et al. Nucleophilic aromatic substitution on 1-alkoxy-2-nitronaphthalene by 1-naphthyl Grignard reagents for the synthesis of 2-nitro-1, 1′-binaphthyls
CN110041207A (zh) 利用含吡啶配体的镍亚胺配合物催化合成烯胺的方法
CN102950025B (zh) 一种亚胺不对称加氢催化剂及其用途
CN110183331A (zh) 一种利用含吡啶配体的钯亚胺配合物催化合成烯胺的方法
Zheng et al. Efficient Synthesis of Bulky 2, 2’‐Bipyridine and (S)‐Pyridine‐Oxazoline Ligands
CN112479970A (zh) 一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant