CN109836480A - 一种重组免疫抑制蛋白 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及免疫抑制剂领域，更具体的涉及一种重组免疫抑制蛋白。为了解决现有免疫抑制药物对患者免疫系统的抑制，造成患者的抵抗能力下降，本发明提供一种重组免疫抑制蛋白。所述的免疫抑制蛋白是一种重组蛋白，所述蛋白具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，或具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列修饰后的序列，或与SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的序列。所述免疫抑制蛋白是一种重组蛋白，主要氨基酸序列来源于蘑菇的橙黄网孢盘菌的蛋白质，同时对两个关键位点进行了变异。该免疫抑制蛋白可以选择性地抑制动物对于免疫原产生特异性免疫反应，并且可以抑制器官移植中的排异反应。
Description
技术领域
本发明涉及免疫抑制剂领域，更具体的涉及一种重组免疫抑制蛋白。
背景技术
在器官移植后，生物机体会对所移植的异体器官或组织产生免疫反应，即排异反应，患者通常要长期或者终生服用免疫抑制药物。长期或者终生服用免疫抑制药物会导致患者的免疫系统被抑制，造成患者抵抗能力下降，容易受到细菌等病原体的攻击，造成发病。
发明内容
为了解决现有免疫抑制药物对患者免疫系统的抑制，造成患者的抵抗能力下降，本发明提供一种重组免疫抑制蛋白。所述免疫抑制蛋白是一种重组蛋白，主要氨基酸序列来源于蘑菇的橙黄网孢盘菌的蛋白质，同时对两个关键位点进行了变异。该免疫抑制蛋白可以选择性地抑制动物对于免疫原产生特异性免疫反应，并且可以抑制器官移植中的排异反应。
蘑菇的橙黄网孢盘菌(拉丁名为Aleuria aurantia)又名橘皮菌。
为了解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案：
本发明提供一种重组免疫抑制蛋白，所述的免疫抑制蛋白是一种重组蛋白，所述重组蛋白具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，或具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列修饰后的序列，或与SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的序列。
进一步的，所述蛋白具有与SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列有90％以上同源性的序列。
进一步的，所述蛋白具有与SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列有95％以上同源性的序列。
进一步的，所述蛋白具有与SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列有98％以上同源性的序列。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列为蘑菇的蛋白质的氨基酸序列的变异。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO.2所示的橙黄网孢盘菌的蛋白质的氨基酸序列的变异。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列包含两个关键的氨基酸序列的变异N86Q和N225Q。
所述两个关键的氨基酸序列的变异N86Q和N225Q是指橙黄网孢盘菌的蛋白质氨基酸序列的86和225位的N变异为Q。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列末端带有6个组氨酸。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列的末端带有6个His氨基酸(组氨酸)，用于重组蛋白的纯化，所述氨基酸序列末端的组氨酸可以与镍柱中的氯化镍相结合。
本发明还提供一种重组免疫蛋白，所述重组蛋白的氨基酸序列选自橙黄网孢盘菌的蛋白质的氨基酸序列的变异。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列包含SEQ ID NO.2所示的橙黄网孢盘菌的蛋白质的氨基酸序列中两个关键的氨基酸序列的变异N86Q和N225Q。
进一步的，所述重组蛋白的氨基酸序列包含两个氨基酸位点的变异：N(n)Q和N(n+139)Q。
其中，(n)表示位置，n的范围是70-100，优选的n的范围是80-90，优选的n是86。(n+139)也表示位置。优选的，n+139＝225。
本发明还提供一种重组免疫抑制蛋白的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将SEQ ID NO.3所示的免疫抑制蛋白的DNA序列克隆到表达质粒载体-pET中，转染到BL 21大肠杆菌中表达。
(2)先采用镍柱进行纯化，之后采用阳离子交换柱进行进一步纯化，纯化中所用缓冲液为浓度0.1～4.0mg/mL、pH为6.5～7.5的组氨酸缓冲液。
进一步的，所述纯化后免疫抑制蛋白的纯度为90.5～99.9。
本发明提供的SEQ ID NO.1所示的重组免疫抑制蛋白的DNA序列如SEQ ID NO.3所示。
本发明提供的重组免疫抑制蛋白在所描述的计量范围内(<1.0毫克/公斤)和时间范围(3个月)内没有发现毒性；本发明提供的免疫抑制蛋白可以抑制动物对于免疫原(又称之为抗原)产生特异性免疫反应，并且可以抑制器官移植中的排异反应。
本发明所述的重组免疫抑制蛋白又称为AAL蛋白。
在细胞培养液中加入AAL发现有凝聚效应，间接证明所述免疫抑制蛋白可以结合B细胞。
初步断定反应机理是所述重组免疫抑制蛋白可以结合B细胞，并且阻止B细胞和CD4T helper细胞结合，从而阻止特异性B细胞的成熟，从而达到抑制生成新的免疫反应。由于AAL蛋白结合fucose(海藻糖)，干扰了路易斯-A抗原和受体蛋白selectin的结合，从而也干扰了B细胞免疫反应区域。
本发明所提供的蛋白可以选择性地抑制特异性免疫反应的生成，而对患者体内已经存在的免疫系统没有影响，即选择性地抑制对于所移植的器官或者组织的免疫反应的生成，从而达到既可以抑制排异反应，又可以保护病人的免疫力。
附图说明
图1为实施例2中小鼠血液中的抗体的检测结果。
图2为实施例3中小鼠的植皮成活率。
具体实施方式：
下面结合实施例及附图对本发明作进一步的阐述，以下实施例只是对本发明的详细说明，不是对本发明所请求保护范围的限定。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均为市售产品。
本发明所述的重组免疫抑制蛋白又称为AAL蛋白，也可以简称为SC01。
实施例1
取10只小鼠，均为雌性，平均重量23克，在6个月内每7天对每只小鼠从尾静脉注射10ug AAL蛋白以及狂犬病毒(10pfu)。
在接下来8周的饲养期间观察小鼠：在8周观察中小鼠没有死亡或者体重减轻的情况，结果表明在注射量为4mg/kg的情况下，蛋白没有可以观察到的毒性。所述注射量的单位为小鼠每公斤体重对应的每次注射的蛋白含量。
AAL蛋白对小鼠的毒性有三个指标：(1)体重减少，(2)活动减少；(3)完全丧失活动能力或者死亡。
实施例2
10只C57小鼠，分为A，B两组，每组各五只。将五组相同剂量(106pfu))的狂犬病毒和不同计量的SC01(0ug、10ug、20ug、40ug、80ug)分别混合注射到A组小鼠，分别得到A组中编号为1、2、3、4和5的小鼠；将五组相同剂量(100微克)的Ovabumin(鸡白蛋白)和不同计量的SC01(0ug、10ug、20ug、40ug、80ug)分别混合注射到B组小鼠，分别得到B组中编号为1、2、3、4和5的小鼠。
21天后，取得A组和B组中小鼠的眼部血液，使用蛋白质芯片进行多指标检测。采用夹心ELISA(酶联免疫反应))对小鼠血液进行检测，其中检测抗体使用荧光标记，相对荧光强度和检测到的抗原特异性抗体成正比。
如图1所示，横坐标为A组和B组中小鼠的编号，纵坐标分别为对A组和B组不同编号的小鼠血液检测得到的相对荧光强度。
从图1中可以看出，只注射狂犬病毒或者鸡白蛋白到小鼠体内，出现较高的相对荧光强度，说明两组小鼠体内都产生了响应的抗体；将SC01和和狂犬病毒或者鸡白蛋白联合注射的情况下，随着SC01注射量的增加，相对荧光强度逐渐降低，表明小鼠血清中产生的抗免疫原的抗原特异性抗体逐渐减少，说明SC01可以抑制两组小鼠体内产生特异性抗体，从而抑制免疫原产生特异性免疫反应。
实施例3
小鼠的皮肤移植的实验：取6只C57小鼠，分为A组和B组(对照组)，每组各三只。A组和B组中的每只小鼠的背部手术制造3个直径5毫米的圆形皮肤创口。同时取另外3只小鼠，用手术取18个相应大小的5毫米皮肤窗口，分别移植到6只小鼠的三个皮肤创口上。其中A组3只小鼠从尾静脉每七天注射10毫克AAL蛋白/每只,对照B组3只小鼠从尾静脉每七天注射10毫克磷酸缓冲液/每只，持续注射180天，每天检查A组和B组中每只小鼠移植皮肤的情况。
图2为实施例3中A组和B组小鼠的移植皮肤的存活力，使用Kaplan-Meier方法统计成活率和天数的关系，▲代表B组，即只注射了生理盐水的对照组；●代表A组，即注射了AAL蛋白的小鼠。结果显示注射AAL蛋白的A组小鼠移植皮肤的存活力明显高于B组小鼠，A组小鼠可以延长移植皮肤的存活力1到2个月，表明注射AAL蛋白可以减小小鼠的排异反应，并且延长移植皮肤后小鼠的成活天数。说明AAL蛋白可以抑制皮肤移植产生的排异反应，起到免疫抑制的作用。
序列表
<110> 陈, 松明
<120> 一种重组免疫抑制蛋白
<130> 153902
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 319
<212> PRT
<213> 人工序列()
<400> 1
Met Pro Thr Glu Phe Leu Tyr Thr Ser Lys Ile Ala Ala Ile Ser Trp
1 5 10 15
Ala Ala Thr Gly Gly Arg Gln Gln Arg Val Tyr Phe Gln Asp Leu Asn
20 25 30
Gly Lys Ile Arg Glu Ala Gln Arg Gly Gly Asp Asn Pro Trp Thr Gly
35 40 45
Gly Ser Ser Gln Asn Val Ile Gly Glu Ala Lys Leu Phe Ser Pro Leu
50 55 60
Ala Ala Val Thr Trp Lys Ser Ala Gln Gly Ile Gln Ile Arg Val Tyr
65 70 75 80
Cys Val Asn Lys Asp Gln Ile Leu Ser Glu Phe Val Tyr Asp Gly Ser
85 90 95
Lys Trp Ile Thr Gly Gln Leu Gly Ser Val Gly Val Lys Val Gly Ser
100 105 110
Asn Ser Lys Leu Ala Ala Leu Gln Trp Gly Gly Ser Glu Ser Ala Pro
115 120 125
Pro Asn Ile Arg Val Tyr Tyr Gln Lys Ser Asn Gly Ser Gly Ser Ser
130 135 140
Ile His Glu Tyr Val Trp Ser Gly Lys Trp Thr Ala Gly Ala Ser Phe
145 150 155 160
Gly Ser Thr Val Pro Gly Thr Gly Ile Gly Ala Thr Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Gly Arg Leu Arg Ile Tyr Tyr Gln Ala Thr Asp Asn Lys Ile Arg Glu
180 185 190
His Cys Trp Asp Ser Asn Ser Trp Tyr Val Gly Gly Phe Ser Ala Ser
195 200 205
Ala Ser Ala Gly Val Ser Ile Ala Ala Ile Ser Trp Gly Ser Thr Pro
210 215 220
Gln Ile Arg Val Tyr Trp Gln Lys Gly Arg Glu Glu Leu Tyr Glu Ala
225 230 235 240
Ala Tyr Gly Gly Ser Trp Asn Thr Pro Gly Gln Ile Lys Asp Ala Ser
245 250 255
Arg Pro Thr Pro Ser Leu Pro Asp Thr Phe Ile Ala Ala Asn Ser Ser
260 265 270
Gly Asn Ile Asp Ile Ser Val Phe Phe Gln Ala Ser Gly Val Ser Leu
275 280 285
Gln Gln Trp Gln Trp Ile Ser Gly Lys Gly Trp Ser Ile Gly Ala Val
290 295 300
Val Pro Thr Gly Thr Pro Ala Gly Trp His His His His His His
305 310 315
<210> 2
<211> 319
<212> PRT
<213> 橙黄网孢盘菌(Aleuria aurantia)
<400> 2
Met Pro Thr Glu Phe Leu Tyr Thr Ser Lys Ile Ala Ala Ile Ser Trp
1 5 10 15
Ala Ala Thr Gly Gly Arg Gln Gln Arg Val Tyr Phe Gln Asp Leu Asn
20 25 30
Gly Lys Ile Arg Glu Ala Gln Arg Gly Gly Asp Asn Pro Trp Thr Gly
35 40 45
Gly Ser Ser Gln Asn Val Ile Gly Glu Ala Lys Leu Phe Ser Pro Leu
50 55 60
Ala Ala Val Thr Trp Lys Ser Ala Gln Gly Ile Gln Ile Arg Val Tyr
65 70 75 80
Cys Val Asn Lys Asp Asn Ile Leu Ser Glu Phe Val Tyr Asp Gly Ser
85 90 95
Lys Trp Ile Thr Gly Gln Leu Gly Ser Val Gly Val Lys Val Gly Ser
100 105 110
Asn Ser Lys Leu Ala Ala Leu Gln Trp Gly Gly Ser Glu Ser Ala Pro
115 120 125
Pro Asn Ile Arg Val Tyr Tyr Gln Lys Ser Asn Gly Ser Gly Ser Ser
130 135 140
Ile His Glu Tyr Val Trp Ser Gly Lys Trp Thr Ala Gly Ala Ser Phe
145 150 155 160
Gly Ser Thr Val Pro Gly Thr Gly Ile Gly Ala Thr Ala Ile Gly Pro
165 170 175
Gly Arg Leu Arg Ile Tyr Tyr Gln Ala Thr Asp Asn Lys Ile Arg Glu
180 185 190
His Cys Trp Asp Ser Asn Ser Trp Tyr Val Gly Gly Phe Ser Ala Ser
195 200 205
Ala Ser Ala Gly Val Ser Ile Ala Ala Ile Ser Trp Gly Ser Thr Pro
210 215 220
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225 230 235 240
Ala Tyr Gly Gly Ser Trp Asn Thr Pro Gly Gln Ile Lys Asp Ala Ser
245 250 255
Arg Pro Thr Pro Ser Leu Pro Asp Thr Phe Ile Ala Ala Asn Ser Ser
260 265 270
Gly Asn Ile Asp Ile Ser Val Phe Phe Gln Ala Ser Gly Val Ser Leu
275 280 285
Gln Gln Trp Gln Trp Ile Ser Gly Lys Gly Trp Ser Ile Gly Ala Val
290 295 300
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305 310 315
<210> 3
<211> 957
<212> DNA
<213> 人工序列()
<400> 3
atgcctaccg aattcctcta cacctcgaaa attgcagcca tctcttgggc tgccaccggc 60
ggccgccagc aacgcgtcta cttccaagac cttaatggca agatccgcga ggctcagcgc 120
gggggagaca atccatggac cggcgggtcg agccagaatg taatcggcga agcaaagctt 180
ttttcgccac tggctgctgt cacgtggaaa agtgctcagg gcatacagat ccgtgtttac 240
tgcgtcaata aggatcagat cctctccgaa tttgtgtatg acggttcgaa gtggatcacc 300
ggacagctgg gcagtgtcgg cgtcaaggtg ggctccaatt cgaagcttgc tgcgcttcag 360
tggggcggat ctgagagcgc ccccccaaac atccgagttt actaccagaa gagcaacggt 420
agtgggagct caatccacga gtatgtctgg tcgggcaaat ggacggctgg cgcaagcttt 480
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atctactacc aggctactga caacaagatc cgtgagcact gttgggactc caacagttgg 600
tacgtggggg ggttctcggc cagcgcttcc gccggcgtct ccatcgcggc gatttcttgg 660
ggcagtacac cccagatccg ggtctactgg cagaaaggta gggaggaatt gtacgaggct 720
gcctatggcg gttcatggaa cactcctggt cagatcaagg acgcatccag gcctacgccc 780
tcgttgccag acacctttat tgctgcgaac tcctcgggga acatcgacat ctctgtgttc 840
ttccaagcta gcggcgtctc cttgcagcag tggcaatgga tctccggcaa gggctggtcc 900
atcggcgcgg ttgttcccac tggcactccc gcgggatggc accaccacca ccaccac 957
Claims (10)
1.一种重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述的免疫抑制蛋白是一种重组蛋白，所述重组蛋白具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，或具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列修饰后的序列，或与SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的序列。
2.根据权利要求1所述的重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列为蘑菇的蛋白质的氨基酸序列的变异。
3.根据权利要求1所述的重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列为SEQ ID NO.2所示的橙黄网孢盘菌的蛋白质的氨基酸序列的变异。
4.根据权利要求2所述的重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列包含两个关键的氨基酸序列的变异N86Q和N225Q。
5.根据权利要求1所述的重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列末端带有6个组氨酸。
6.一种重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列选自橙黄网孢盘菌的蛋白质的氨基酸序列的变异。
7.根据权利要求6所述的重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列包含SEQ ID NO.2所示的橙黄网孢盘菌的蛋白质的氨基酸序列中两个关键的氨基酸序列的变异N86Q和N225Q。
8.根据权利要求6所述的重组免疫抑制蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列包含两个氨基酸位点的变异：N(n)Q和N(n+139)Q。
9.一种制备权利要求1所述的重组免疫抑制蛋白的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将SEQ ID NO.3所示的免疫抑制蛋白的DNA序列克隆到表达质粒载体-pET中，转染到BL 21大肠杆菌中表达。
(2)先采用镍柱进行纯化，之后采用阳离子交换柱进行进一步纯化，纯化中所用缓冲液为浓度0.1～4.0mg/mL、pH为6.5～7.5的组氨酸缓冲液。
10.根据权利要求9所述的重组免疫抑制蛋白的制备方法，其特征在于，所述纯化后免疫抑制蛋白的纯度为90.5～99.9％。
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2017
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