CN109821024A - Ros产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域,涉及ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束及其应用,具体涉及包括单硫键桥连的氧化响应小分子紫杉醇前药,还涉及ROS产生剂拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的构建,以及其在药物传递中的应用。本发明所述的共载胶束为氧化响应小分子抗肿瘤前药与ROS产生剂制备的共载胶束,所述的共载胶束包含氧化响应小分子前药、ROS产生剂、两亲性聚合物,各组分的重量比为氧化响应小分子前药:ROS产生剂:两亲性聚合物=23:4:73‑14:14:72。本发明优选拉帕醌和紫杉醇‑亚油酸前药的共载胶束。本发明的共载胶束具有载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位特异性快速释药的特点,从而提高了抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域,涉及ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束及其应用,具体涉及包括单硫键桥连的氧化响应小分子紫杉醇前药,还涉及ROS产生剂拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的构建,以及其在药物传递中的应用。
背景技术
肿瘤作为一种严重威胁人们生命的疾病,其治疗方法已成为众多科研工作者致力于研究的课题。其中,化疗是肿瘤治疗中最常用和最有效的策略之一,尤其是对于那些不能通过手术切除和转移扩散的肿瘤。然而施用化疗药物消灭肿瘤细胞的同时,会杀伤正常组织细胞,不但给患者带来难以承受的毒副作用,而且往往导致化疗失败。例如紫杉醇(Paclitaxel,PTX)作为一线化疗药在临床上被广泛用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌等。但是市售的溶液剂泰素(Taxol)使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为增溶剂和助溶剂,会引起很严重的辅料相关的毒副作用,极大地限制了其在临床上的应用。因此,如何改善化疗药物的不良性质并提高递送效率是临床上亟待解决的难题。
近年来,前体药物和胶束技术在药物传递领域的广泛应用极大地丰富了抗肿瘤药物的递送策略,且已经有多个制剂成功上市,如伊立替康(SN-38前体药物),紫杉醇胶束,多西他赛胶束等。前体药物本身没有生物活性或活性很低,经过体内代谢后变为有活性的物质。前药策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质,胶束给药系统可以控制药物的释放,增加药物的细胞摄取,延长化疗药物在体内的循环时间,并能够通过实体瘤的高通透性和滞留效应提高药物在肿瘤部位的蓄积,进而提高抗肿瘤效果,降低毒副作用。在此基础上,基于小分子前体药物的胶束药物递送系统将前体药物和胶束技术的优点结合到一起,以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势,已成为近几年化疗药物递送研究的热点。
不论是前药还是胶束递药系统,智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。醌氧化还原酶1作为体内一种重要的Ⅱ相反应酶,通过双电子还原反应参与机体内外源性物质代谢,在催化醌类物质代谢的同时产生活性氧提高了细胞内的氧化应激水平。与正常细胞相比,醌氧化还原酶1在多种肿瘤细胞中高度表达,如今利用肿瘤细胞中高表达的醌氧化还原酶1递送化疗药物调节肿瘤内的氧化还原微环境得到了研究者们的广泛关注。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种单硫键桥连的氧化响应抗肿瘤前药,并将该前药用于与ROS产生剂共载胶束的制备,制备的共载胶束具有载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位特异性快速释药的特点,进而提高了抗肿瘤活性。
本发明通过以下技术方案实现上述目的:
本发明通过设计和合成氧化响应小分子抗肿瘤前药以及酯键直接相连的对照前药,与ROS产生剂制备共载胶束,探讨肿瘤细胞中高表达的NQO1酶催化ROS产生剂产生ROS对共载的氧化响应前药释放、细胞毒性、药代动力学以及药效学产生的影响,为开发肿瘤微环境智能响应型药物递送系统提供了新的策略和更多的选择,满足了临床中对高效化疗制剂的迫切需求。
本发明所述的氧化响应抗肿瘤前药,为含有单硫键、单硒键、酮缩硫醇键、硼酸酯键等氧化响应桥联的抗肿瘤药的前体药物,优选为含有单硫键的抗肿瘤前体药物。
所述的抗肿瘤药为含有活性羟基或氨基的抗肿瘤药物,如紫杉烷类化合物、核苷类化合物、蒽环类化合物或喜树碱类化合物,所述的紫杉烷类化合物选自:紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛;所述的核苷类化合物选自吉西他滨、氟尿嘧啶、卡培他滨;所述的蒽环类化合物选自多柔比星、表柔比星、柔红霉素、伊达比星;所述的喜树碱类化合物选自喜树碱、10-羟基喜树碱。
所述的氧化响应抗肿瘤前药的结构通式为:
X=S,Se,
R为抗肿瘤药物,优选为紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、多柔比星、喜树碱
本发明优选为氧化响应紫杉醇前药,其结构式如下:所述的紫杉醇前药是以紫杉醇和亚油酸-乙二醇酯作为模拟药物,并将二者通过硫代二乙酸相连制得:
本发明还提供了氧化响应抗肿瘤前药的合成方法,包括如下步骤:
首先将亚油酸与乙二醇成酯,然后与硫代二乙酸酐成酯得到中间产物,中间产物与抗肿瘤药物成酯,得到终产物。
具体地,本发明提供了系列紫杉醇-亚油酸前药的合成方法:
先由亚油酸与乙二醇发生单酯化反应,柱层析分离得到亚油酸-乙二醇酯,然后与硫代二乙酸酐发生酯化反应,并通过柱层析分离得到关键中间体((2-氧代-2-(2-((Z)-亚油酰基)乙氧基)乙硫基)乙酸);将中间体(2-氧代-2-(2-((Z)-亚油酰基)乙氧基)乙硫基)乙酸、EDCI、HOBt溶于无水二氯甲烷中,冰浴1-2小时,然后加入紫杉醇,室温条件下搅拌48小时,所得产物经制备液相分离纯化,上述反应全程都在N2保护下进行。
亚油酸-乙二醇酯可以用其他含有不饱和键和活性羟基的碳链替代,如油酸-乙二醇酯、油醇、亚麻醇或亚油醇所代替。
进一步地,本发明提供了ROS产生剂和氧化响应小分子前药的共载胶束。
所述的ROS产生剂选自:醌类化合物、铂类化合物、蒽环类化合物、粉防己碱等诱导ROS产生的药物。
所述的氧化响应小分子前药为含有单硫键、单硒键、酮缩硫醇键、硼酸酯键等氧化响应桥联的抗肿瘤药的前体药物。
所述的共载胶束包含氧化响应小分子前药、ROS产生剂、两亲性聚合物,各组分的重量比为氧化响应小分子前药:ROS产生剂:两亲性聚合物=23:4:73-14:14:72,优选为15:9:76。
本发明优选拉帕醌和紫杉醇-亚油酸前药的共载胶束,所述的共载胶束包含紫杉醇-亚油酸前药、拉帕醌、两亲性聚合物,其中各组分的重量比为:23:4:73-14:14:72,优选为15:9:76。
所述的两亲性聚合物为聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PDLLA)、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸(PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)和聚乙二醇-聚苯乙烯(PEG-PS),优选的聚合物为PEG-PDLLA。PEG的分子量为1000-5000,PDLLA的分子量为1000-10000,优选PEG的分子量为5000,PDLLA的分子量为5000。
紫杉醇-亚油酸前药与拉帕醌的重量比为:1:1-3:1,优选为16:9。
紫杉醇-亚油酸前药、拉帕醌、两亲性聚合物的重量比为:25:5:80-15:15:80,优选为16:9:80。
本发明还提供了拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束采用薄膜分散法制备,具体制备方法如下:
将一定量的紫杉醇-亚油酸前药、拉帕醌、两亲性聚合物溶解到适量的有机溶剂中,旋转蒸发除去有机溶剂后,加入水相水化,经探头超声降低粒径后,过膜除去未包载的游离药物,即得粒径均匀的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束。
其中,所述的有机溶剂为为甲醇、乙腈、二氯甲烷、无水乙醇中的一种或几种,优选为乙腈。
本发明具有以下有益效果:(1)设计合成了单硫键桥连的氧化响应小分子前药和由酯键直接相连的对照前药,合成方法简单易行;(2)制备了粒径均匀的拉帕醌和紫杉醇小分子前药共载胶束,制备方法简单易行,稳定性好,实现了拉帕醌和紫杉醇的高效包载;(3)探讨了肿瘤细胞中高表达的NQO1酶催化拉帕醌产生ROS对共载的氧化响应前药释放、细胞毒性、药代动力学以及药效学产生的影响,进行了胶束体外释放、拉帕醌诱导ROS产生、共载胶束细胞毒、细胞摄取、组织分布、药代动力学以及药效学的考察,结果表明共载胶束具有载药量高、稳定性好、毒副作用低和肿瘤部位特异性快速释药的特点,进而提高了抗肿瘤活性。为开发肿瘤微环境智能响应型药物递送系统提供了新的策略和更多的选择,满足了临床中对高效化疗制剂的迫切需求。
附图说明
图1为本发明实施例1的单硫键桥连的紫杉醇-亚油酸前药(PTX-S-LA)的1HNMR谱图和质谱图。
图2为本发明实施例2的酯键直接相连的紫杉醇-亚油酸前药(PTX-LA)的1HNMR谱图和质谱图。
图3为本发明实施例3中薄膜分散法制备的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的透射电子显微镜图。
图4为本发明实施例4的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的粒径-存储时间图。
图5为本发明实施例5的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的体外释放试验图。
A:拉帕醌和PTX-S-LA共载胶束在不同浓度H2O2中的累积释放率-时间曲线。
B:拉帕醌和PTX-LA共载胶束在不同浓度H2O2中的累积释放率-时间曲线。
图6为本发明实施例6的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的细胞毒性图。
A:PTX-LA胶束、拉帕醌和PTX-LA共载胶束、PTX-S-LA胶束、拉帕醌和PTX-S-LA共载胶束、泰素在48小时的细胞毒性图。
B:PTX-LA胶束、拉帕醌和PTX-LA共载胶束、PTX-S-LA胶束、拉帕醌和PTX-S-LA共载胶束、泰素在72小时的细胞毒性图。
C:拉帕醌在48小时和72小时的细胞毒性图。
图7为本发明实施例7的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的6小时(A)和24小时(B)肿瘤细胞内药物释放图。
图8为本发明实施例8的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束对肿瘤细胞内ROS水平影响图。
图9为本发明实施例9的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的细胞摄取图。
图10为本发明实施例10的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的组织分布图。
图11为本发明实施例11的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的血药浓度-时间曲线图。
图12为本发明实施例12的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的在体抗肿瘤实验图。
A:各组小鼠肿瘤体积随时间变化曲线。
B:解剖后各组小鼠肿瘤图像。
C:解剖后各组小鼠肿瘤负荷柱状图。
D:各组小鼠体重随时间变化曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1:单硫键桥连的紫杉醇-亚油酸小分子前药(PTX-S-LA)的合成
将适量乙二醇加入到50mL三颈瓶中,加入少量对甲苯磺酸,加热至110℃,将甲苯溶解的油酸缓缓滴注到反应瓶中,反应2h,通过薄层色谱监测反应过程,之后将20mL的甲苯分三次加入体系中,并进行减压蒸馏干燥。将所得产物溶于30mL二氯甲烷中,并加入适量硫代二乙酸酐和少量三乙胺、HOBT、EDCI,室温条件下搅拌24小时,通过薄层色谱监测反应过程,用硅胶柱色谱法纯化得到中间产物。最后将中间产物、EDCI、HOBt和DMAP溶于50mL无水二氯甲烷中,冰浴2小时,然后加入适量紫杉醇,在室温下再搅拌48小时,通过薄层色谱监测反应过程,目标产物通过制备液相色谱分离纯化既得。上述反应全程都在N2保护下进行。
采用质谱法以及核磁共振氢谱法来确定实施例1中前药的结构,结果如图1所示。核磁共振选用的溶剂为CDCl3,波谱解析结果如下:
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.10(d,2H),7.72(d,2H),7.55(t,1H),7.47(m,3H),7.37(d,4H),7.27(t,3H),6.23(s,1H,10-H),6.21(s,1H,13-H),6.00(dd,1H,3'-H),5.63(d,1H 2-H),5.43(d,1H,2'-H),5.30-5.40(m,4H,-CH=CH-),4.92(d,1H,5-H),4.40(m,1H,7-H),4.25-4.30(m,4H,-O-CH2CH2-O-),4.22(d,1H,20β-H),3.76(d,1H,3-H),3.17-3.54(m,4H,-CH2-S-CH2-),2.71(t,2H,-CH=CH-CH2-CH=CH-),2.52(m,1H,-H),2.48(s,3H,4-COCH3),2.41(q,2H,14α-H,14β-H),2.31(t,2H,-CH2CO-),2.22(s,3H,10-COCH3),1.96(d,4H,-CH2CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-),1.71(s,3H,19-H),1.62(s,2H,-CH2CH2CO-),1.28-1.31(m,14H,LA),1.24(s,3H,17-H),1.17(s,3H,16-H),0.83(t,3H,-CH3).MS(ESI)m/z forC71H89NO19S[M+H]+:1292.5658[M+Na]+:1314.5474.
实施例2:酯键直接相连的紫杉醇-亚油酸小分子前药(PTX-LA)的合成
称取适量紫杉醇至烧瓶中,加少量二氯甲烷搅拌至完全溶解,滴加预先溶于二氯甲烷的亚油酸溶液,混合均匀后,依次缓慢滴加DMAP和DCC的二氯甲烷溶液,避光反应48h。过滤,减压浓缩,制备液相分离纯化即得。上述反应全程都在N2保护下进行。
采用质谱法以及核磁共振氢谱法来确定实施例2中前药的结构,结果如图2所示。核磁共振选用的溶剂为CDCl3,波谱解析结果如下:
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.08(t,2H),7.66(m,1H),7.53(m,3H),7.42(d,5H),7.35(d,2H),6.23(s,1H,13-H),5.89(dd,1H,3'-H),5.62(d,1H,2-H),5.44(d,1H,2'-H),5.23-5.34(m,2H,-CH=CH-)4.92(d,1H,5-H),4.40(q,1H,7-H),4.37(d,1H,20α-H),4.24(d,1H,20β-H),3.76(d,1H,3-H),2.48(s,3H,4-COCH3),2.39(m,2H,14α-H,14β-H),2.27(s,3H,10-COCH3),1.96-1.99(m,4H,-CH2CH=CHCH2-),1.95(d,3H,18-H),1.88(t,1H,6β-H),1.67(s,3H,19-H),1.61(dd,2H,-CH2CH2CO-),1.21-1.31(t,25H,17-H),1.16(s,3H,16-H),0.83(t,3H,-CH3).MS(ESI)m/z for C65H81NO15[M+H]+:1116.5641.
实施例3:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束制备方法的优化
本实施例采用三种不同的方法制备拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束,通过对比得出最优的制备方法。
薄膜分散法:精密称取紫杉醇前药(PTX-S-LA或PTX-LA)4mg,拉帕醌2.25mg,PEG-PDLLA 20mg,溶于6ml乙腈中,旋转蒸发除去有机溶剂,加入生理盐水水化,探头超声5min,过滤膜除去未包载的游离药物,即得拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束。
透析法:精密称取紫杉醇前药(PTX-S-LA或PTX-LA)4mg,拉帕醌2.25mg,PEG-PDLLA20mg,溶于5mL N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)中,再把聚合物的DMF溶液转入到透析袋中,用1.5L去离子水透析24h,离心后进行冷冻干燥,即得拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束。
乳化溶剂挥发法:精密称取紫杉醇前药(PTX-S-LA或PTX-LA)4mg,拉帕醌2.25mg,PEG-PDLLA20mg,溶于2ml二氯甲烷中,将油相倒入5mL去离子水中,冰浴冷却条件下超声5min(300W,工作2s,间歇3s)得到初乳,室温搅拌过夜挥去二氯甲烷,离心除去未被包裹的游离药物,即得拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束。
由表1-3可知,薄膜分散法制备的共载胶束具有最高的载药量和包封率,故优选薄膜分散法为拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的制备方法。如表1所示,薄膜分散法制备的胶束粒径都在40nm左右,粒径分布小于0.1。通过透射电子显微镜测定薄膜分散法制备的共载胶束的粒径和形态,结果如图3,透射电镜图表明共载胶束为均一的球形,粒径在40nm左右。
表1.薄膜分散法制备的共载胶束的粒径、粒径分布、载药量和包封率
表2.透析法制备的共载胶束的粒径、粒径分布、载药量和包封率
表3.乳化溶剂挥发法制备的共载胶束的粒径、粒径分布、载药量和包封率
实施例4:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的胶体稳定性试验
将实施例3中薄膜分散法制备的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束取出1mL,加入到20mL含有10%FBS的磷酸盐缓冲液(PBS,pH为7.4)中,在37℃的条件下孵育24小时,并且在预定的时间点(0,2,4,6,8,12和24小时)通过动态光散射法测定其粒径变化。结果如图4所示,共载胶束具有较好的胶体稳定性,在24小时内粒径没有发生明显的变化。
实施例5:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的体外释放试验
以含30%乙醇的pH 7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)为释放介质,考察拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的体外释放情况。将1mL实施例3中薄膜分散法制备的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束封装于透析袋中,然后加入到30mL释放介质中,在37℃条件下,于设定的时间点取样,通过高效液相色谱测定释放出的拉帕醌和紫杉醇浓度。向释放介质中加入一定浓度的双氧水(H2O2,3mM,5mM,10mM),以考察共载胶束在氧化条件下的释放情况。
由图5A可知,拉帕醌和单硫桥连的前药共载胶束具有氧化响应促进释放的特性,能够在H2O2的作用下快速释放出紫杉醇,且释放速率随H2O2加入量的增加而升高。如图5B所示,拉帕醌和酯键直接相连的紫杉醇前药共载胶束则没有氧化响应释放的特性,紫杉醇释放量很低。
实施例6:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的细胞毒性
采用MTT法考察拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束对小鼠乳腺癌细胞(4T1)的细胞毒性。将状态良好的细胞消化,用培养液稀释至1000cells/mL细胞密度,吹匀后于96孔板中每孔加入细胞悬液100μL,置培养箱中孵育24h使其贴壁。待细胞贴壁后加泰素或实施例3中薄膜分散法制备的胶束。本实验中药物溶液与胶束制剂的配制和稀释均用1640培养液,并用0.22μm滤膜无菌过滤。受试溶液每孔加入100μL,每个浓度3个平行孔。对照组,即不加待测药液,单一补加100μL培养液,置培养箱中和细胞共同孵育。于加药后48和72h,将96孔板取出,每孔加入5mg/mL MTT溶液20μL,置培养箱中孵育4h后甩板,将96孔板倒扣于滤纸上充分吸干残留液体后,每孔加入200μLDMSO于振荡器上振荡10min以溶解蓝紫色结晶物。设定A1孔(只含有200μLDMSO)为调零孔。使用酶标仪在570nm处测定各孔调零后的吸光度值。
细胞毒性结果如图6所示。与泰素组相比,共载胶束的细胞毒性降低。这是因为紫杉醇需要一定时间从胶束中释放出来,限制了紫杉醇药效的发挥。由图6B可知,酯键直接相连的对照前药胶束在72小时内几乎不会杀死肿瘤细胞,相比之下氧化响应的单硫前药胶束的抗肿瘤效果明显提高,由于拉帕醌可以在4T1细胞中高表达的醌氧化还原酶1的作用下产生ROS从而进一步加快紫杉醇的释放使得拉帕醌和单硫前药共载胶束的细胞毒性显著增强。实验结果表明前药胶束细胞毒性与紫杉醇从胶束中的释放速度相关,药物释放速度越快,细胞毒性越强。
实施例7:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的肿瘤细胞内药物释放
为了确定与4T1细胞孵育后前药胶束释放的紫杉醇的量,在固定的时间点(6和24小时)收集细胞和培养基(紫杉醇初始当量浓度:500ng/mL)。超声处理和离心后,通过液相色谱-质谱联用仪测量上清液中游离紫杉醇的浓度。
考察了前药胶束在4T1细胞中紫杉醇的释放速度。从图7可知,细胞毒性与紫杉醇的释放速率正相关。拉帕醌和PTX-S-LA共载胶束释放紫杉醇的速度最快,PTX-LA胶束以及拉帕醌和PTX-LA共载胶束几乎不释放紫杉醇。拉帕醌和PTX-S-LA共载胶束能够最快地释放紫杉醇,是因为拉帕醌能够在肿瘤细胞中高表达的NQO1酶的作用下产生ROS促进氧化响应单硫键的断裂从而快速释放出母药。
实施例8:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束对肿瘤细胞内ROS水平的影响
考察前药胶束以及拉帕醌和前药共载胶束对肿瘤细胞内ROS水平的影响。分别将前药胶束和共载胶束与4T1细胞进行孵化,1、3、6、12小时之后通过流式细胞仪检测4T1细胞内ROS水平的变化。
结果如图8所示,与前药胶束相比,拉帕醌和前药共载胶束能够显著提高肿瘤细胞中ROS的表达,而ROS能进一步促进单硫键的氧化断裂。因此拉帕醌和单硫前药共载胶束具有比单硫前药胶束更快的母药释放速度,从而表现出了更强的细胞毒性。
实施例9:香豆素-6标记的PEG-PDLLA胶束的细胞摄取
采用流式细胞仪测定香豆素-6标记的PEG-PDLLA胶束在4T1细胞中的摄取情况。将4T1细胞以100000cells/mL的密度接种到12孔板上,置培养箱中孵育24h使其贴壁,待细胞贴壁后加游离的香豆素-6或香豆素-6标记的PEG-PDLLA胶束。香豆素-6的浓度为250ng/mL。在37℃孵化0.5h或2h后,将细胞清洗,收集并分散在PBS中,用流式细胞仪考察细胞对香豆素-6的摄取情况。
实验结果如图9所示,香豆素-6标记的PEG-PDLLA胶束处理的细胞显示出比游离香豆素-6处理的细胞更高的细胞内荧光强度。因此,制备的PEG-PDLLA胶束具有比游离香豆素-6更高的细胞摄取效率。
实施例10:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的组织分布实验
将4T1细胞悬液接种于BALB/c小鼠,当肿瘤体积达到400mm3时,尾静脉注射给药:游离的DiR和DiR标记的PEG-PDLLA胶束,DiR的给药剂量为2mg/kg。24小时后,将小鼠处死,分离出主要器官(心,肝,脾,肺,肾)和肿瘤,用活体成像仪进行分析。
结果如图10所示,与DiR溶液剂相比,PEG-PDLLA胶束组在肿瘤组织的荧光强度显著增加,表现出良好的肿瘤蓄积能力。
实施例11:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的药代动力学研究
取体重在210-260g之间的SD大鼠,随机分组,给药前禁食12h,自由饮水。分别静脉注射泰素以及实施例3中薄膜分散法制备的拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束。紫杉醇的剂量为4mg/kg。于规定的时间点眼眶取血,分离获得血浆。通过液相色谱-质谱联用仪测定血浆中的药物浓度。
实验结果如图11所示,由于半衰期短,泰素中的紫杉醇迅速从血液中清除。相比之下,拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的循环时间明显延长,且在体内循环过程中鲜有母药的提前泄露。
实施例12:拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束的在体抗肿瘤实验
将4T1细胞悬液(5x 106cells/100μL)接种于雌性BALB/c小鼠背部皮下。待肿瘤体积生长至100mm3时,将荷瘤小鼠随机分组,每组五只,分别给予生理盐水、泰素和实施例3中薄膜分散法制备的拉帕醌胶束、紫杉醇前药胶束、拉帕醌和紫杉醇前药共载胶束。每隔1天给药1次,连续给药5次,按紫杉醇计算,给药剂量为8mg/kg,按拉帕醌计算,给药剂量为30mg/kg。给药后,每天观察小鼠的存活状态,称体重,测量肿瘤体积。最后一次给药后两天将小鼠处死,获取器官和肿瘤,进行进一步分析评价。收集主要器官(心脏,肝脏,脾脏,肺,肾脏)和肿瘤组织并用福尔马林固定用于H&E染色。
如图12A-C所示,与生理盐水相比,对照前药胶束表现出微弱的肿瘤抑制活性。拉帕醌胶束、泰素以及拉帕醌和对照前药共载胶束具有相近的抗肿瘤活性,单硫前药胶束显示出比三者更强的抗肿瘤活性,而相比其他组,拉帕醌和单硫前药共载胶束的抑瘤效果最为显著,肿瘤的体积几乎没有增长。结果表明胶束的稳定性、细胞毒性、组织分布和肿瘤部位响应释药能力都会影响最终的抗肿瘤效果。
如图12D所示,各组小鼠体重没有明显变化,表明共载胶束在具有明显的抗肿瘤效果的同时,没有对机体造成显著的非特异性毒性,是安全有效的抗癌药物传递系统。
Claims (10)
1.氧化响应抗肿瘤前药,其特征在于,含有单硫键、单硒键、酮缩硫醇键、硼酸酯键类氧化响应桥联的抗肿瘤药的前体药物,所述的抗肿瘤药为含有活性羟基或氨基的抗肿瘤药物,其结构通式为:
R为抗肿瘤药物,优选为紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、多柔比星、喜树碱。
2.如权利要求1所述的氧化响应抗肿瘤前药,其特征在于,所述的氧化响应抗肿瘤前药是以紫杉醇和亚油酸-乙二醇酯作为模拟药物,并将二者通过硫代二乙酸相连得到的,其结构式为:
3.ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束,其特征在于,所述的共载胶束包含氧化响应小分子前药、ROS产生剂、两亲性聚合物,各组分的重量比为氧化响应小分子前药:ROS产生剂:两亲性聚合物=23:4:73-14:14:72。
4.如权利要求3所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束,其特征在于,所述的ROS产生剂为醌类化合物、铂类化合物、蒽环类化合物、粉防己碱;所述的氧化响应抗肿瘤前药为含有单硫键、单硒键、酮缩硫醇键、硼酸酯键等氧化响应桥联的抗肿瘤的前体药物,优选为紫杉醇-亚油酸前药和拉帕醌的共载胶束,其中,紫杉醇-亚油酸前药、拉帕醌、两亲性聚合物的重量比为:25:5:80-15:15:80。
5.如权利要求3所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束,其特征在于,所述的两亲性聚合物为聚乙二醇-聚乳酸、聚乙二醇-聚乳酸羟基乙酸、聚乙二醇-聚己内酯或聚乙二醇-聚苯乙烯,优选为聚乙二醇-聚乳酸;聚乙二醇的分子量为1000-5000,优选为5000;PDLLA的分子量为1000-10000,优选为5000。
6.如权利要求3-5中任何一项所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束的制备方法,其特征在于,采用薄膜分散法制备,包括如下步骤:
将ROS产生剂、氧化响应抗肿瘤前药、两亲性聚合物溶解到有机溶剂中,旋转蒸发除去有机溶剂后,加入水相水化,经探头超声降低粒径后,过膜除去未包载的游离药物,即得ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束。
7.如权利要求6所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为甲醇、乙腈、二氯甲烷、无水乙醇中的一种或几种,优选为乙腈;所述的超声功率为300W-400W,优选为350W。
8.权利要求1或2所述的氧化响应抗肿瘤前药或3-5任何一项所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束在药物传递系统中的应用。
9.权利要求1或2所述的氧化响应抗肿瘤前药或3-5任何一项所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的氧化响应抗肿瘤前药或3-5任何一项所述的ROS产生剂和氧化响应抗肿瘤前药共载胶束在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
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---|---|---|---|
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Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109821024A (zh) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110101872A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-09 | 成都大学 | 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用 |
CN110812327A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-21 | 云南大学 | 一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用 |
CN111001006A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-14 | 沈阳药科大学 | 葫芦素b和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒 |
CN113521030A (zh) * | 2020-04-13 | 2021-10-22 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Ros敏感聚乙二醇-聚酯共聚物纳米给药系统及其应用 |
CN113925841A (zh) * | 2020-07-09 | 2022-01-14 | 中国科学技术大学 | 高载药效率纳米颗粒及其制备与应用 |
CN114904012A (zh) * | 2021-07-22 | 2022-08-16 | 四川大学华西医院 | 一种活性氧自补充的两亲性嵌段共聚物-药物偶联物、其制备方法及其用途 |
CN115636842A (zh) * | 2022-09-05 | 2023-01-24 | 沈阳药科大学 | 氧化敏感的康普瑞汀衍生物的制备方法及应用 |
CN116509801A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-08-01 | 复旦大学 | 一种适配胰腺癌微环境的乏氧响应递药胶束及制备方法 |
CN116509801B (zh) * | 2023-05-06 | 2024-07-05 | 复旦大学 | 一种适配胰腺癌微环境的乏氧响应递药胶束及制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1524581A (zh) * | 2003-02-25 | 2004-09-01 | 吴建梅 | 一种聚合物胶束载药系统 |
CN100998870A (zh) * | 2006-11-27 | 2007-07-18 | 涂家生 | 一种稳定的聚合物胶束载药系统 |
CN109350748A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-02-19 | 沈阳药科大学 | 氧化还原双敏感键桥连小分子前药及其自组装纳米粒 |
-
2019
- 2019-04-08 CN CN201910274788.8A patent/CN109821024A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1524581A (zh) * | 2003-02-25 | 2004-09-01 | 吴建梅 | 一种聚合物胶束载药系统 |
CN100998870A (zh) * | 2006-11-27 | 2007-07-18 | 涂家生 | 一种稳定的聚合物胶束载药系统 |
CN109350748A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-02-19 | 沈阳药科大学 | 氧化还原双敏感键桥连小分子前药及其自组装纳米粒 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MINGZHOU YE ET AL.: ""A tumor-specific cascade amplification drug release nanoparticle for overcoming multidrug resistance in cancers"", 《ADV.MATER.》 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110101872B (zh) * | 2019-06-13 | 2022-12-27 | 成都大学 | 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用 |
CN110101872A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-09 | 成都大学 | 一种还原敏感性纳米胶束及其制备方法及应用 |
CN110812327A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-02-21 | 云南大学 | 一种自组装纳米载药胶束及其制备方法与应用 |
CN111001006A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-14 | 沈阳药科大学 | 葫芦素b和氧化响应抗肿瘤前药共载仿生纳米粒 |
CN113521030A (zh) * | 2020-04-13 | 2021-10-22 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Ros敏感聚乙二醇-聚酯共聚物纳米给药系统及其应用 |
CN113521030B (zh) * | 2020-04-13 | 2023-03-28 | 中国医学科学院放射医学研究所 | Ros敏感聚乙二醇-聚酯共聚物纳米给药系统及其应用 |
CN113925841A (zh) * | 2020-07-09 | 2022-01-14 | 中国科学技术大学 | 高载药效率纳米颗粒及其制备与应用 |
CN113925841B (zh) * | 2020-07-09 | 2022-12-30 | 中国科学技术大学 | 高载药效率纳米颗粒及其制备与应用 |
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