CN109810142A - 一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物（I）。本发明的含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物具有抗癌作用，可用于治疗抗癌药物中的用途。本发明公开了其制法。
Description
技术领域
本发明涉及含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
苦参碱(matrine)是中药苦参的主要活性成分之一，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中。研究表明，苦参碱具有解热、降温、镇痛、镇静、保护心肌缺血、减轻心肌损伤、抗心律失常、防止肝纤维化、抗乙型肝炎病毒等多种药理作用，临床上广泛用于治疗慢性肝炎和肝纤维化。近年来研究显示苦参碱具有广谱抗肿瘤作用，且在抗肿瘤的同时，对正常细胞不产生破坏作用，甚至能升高白细胞数、提高机体免疫功能，这是众多化疗药物所不能及的，为寻找新型抗癌药提供了良好的前景。
川芎嗪具有抗癌，扩张血管，降低血液黏度，改善微循环，降低毛细管通透性，调节血小板功能，预防血栓的形成，拮抗体内自由基，改善学习记忆力，保护肾脏和肝脏，保护心肌，保护神经等药理作用。由于川芎嗪吸收、代谢快，临床上为保持有效的血药浓度必须频繁给药，易造成体内药物积蓄中毒，在一定程度限制了其在临床上应用。
因此，以苦参碱拼合川芎嗪和氮芥基团，辅以氨基酸片段，充分利用它们的抗癌优势，改善苦参碱的脂水分配系数，克服川芎嗪吸收、代谢快的缺点，研制开发新的低毒、高效的抗癌药物，具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，其具有抗癌作用。
本发明的另一目的在于提供上述含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物的抗癌用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供的含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，包括其立体异构体，结构如式（I）所示：
式中，R各自独立为
H, CH3, CH2C6H5, C6H5, C6H4OH, CH2C6H4OH,CH2CHMe2, ,, CH2C6H4N
(CH2CH2Cl)2。
所述的含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物具体结构实例如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
式中，R各自独立为
H, CH3 ,CH2C6H5,C6H5,C6H4OH,CH2C6H4OH,CH2CHMe2 ,,CH2C6H4N
(CH2CH2Cl)2。
本发明的含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，包括其立体异构体，具有抗肿瘤作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
化合物（1）的制备
取川芎嗪272 mg (2.0 mmol)，溶于15mL无水CCl4溶液中，加入催化量的过氧苯甲酰，缓慢加入778 mg (4.4 mmol)N-溴代丁二酰亚胺，80℃反应24 h，停止反应，加20 mL水，分层，CCl4萃取，干燥，过滤，减压蒸干，回收溶剂，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯 = 9:1），得到中间体（II）。收率54%。1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm) ：4.67 (s, 2H), 2.53 (s,6H), 2.41(s, 3H)。
取中间体（II）588mg (2.0 mmol)，溶于10mL无水DMF溶液中，加入286 mg (4.4mmol) NaN3，100℃反应48 h，冷至室温，加入15 mLCH2Cl2，过滤，滤液用饱和食盐水洗涤3次，水洗2次，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩至5 mL，得到中间体（III）的CH2Cl2溶液，直接用于下步反应。
取上述中间体（III）的CH2Cl2溶液3.0 mL（1.0 mmol）的CH2Cl2溶液，加入10 mLTHF / H2O (1:1)中，加入Ph3P 314 mg (1.2 mmol)，回流6 h，减压浓缩，加10 mL 5%的HCl溶液，回流0.5 h，冷至室温，加水10 mL，CH2Cl2萃取，有机相弃去，水相用10%的NaOH溶液调pH10，CH2Cl2萃取，无水K2CO3干燥，过滤，浓缩，得到中间体（IV）粗品。然后加入10 mL1，4-二氧六环 / H2O (1:1)的溶液和K2CO3 165 mg（1.2 mmol），搅拌，加入(Boc)2O 218 mg（1.0mmol），室温反应过夜，减压蒸干，加入10 mLCH2Cl2，用水洗涤2次，无水K2CO3干燥，浓缩，得到中间体（V）粗品，柱层析纯化，收率77.3%。
取甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg (1.0 mmol)，悬浮于10 mL无水CH2Cl2溶液中，加入三乙胺333 mg (3.3 mmol)，0℃搅拌1 h，慢慢加入二（2-氯乙基）氨基磷酰二氯285 mg(1.1 mmol)，0℃反应3 h，再加入上述中间体（V）266 mg (1.0 mmol)，0℃反应3 h，升至室温，过滤，向滤液中慢慢加入10 mL水，分层，水相用CH2Cl2萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯 = 5:1），得到中间体（VIIa）。收率53.7%。ESI-MS (m/z): 540.2 [M]+。
取中间体（VIIa）540 mg (1.0 mmol)溶于5 mLCH2Cl2中，慢慢加入三氟乙酸137 mg(1.2 mmol)的5 mLCH2Cl2溶液，室温反应1 h。减压蒸干，残留物溶于10 mLCH2Cl2中，用10mL10%的HCl溶液萃取3次，水相冷至0℃，用20%的NaOH溶液调pH10-11，CH2Cl2萃取，无水K2CO3干燥，过滤，滤液浓缩至7 mL左右用于下步反应（简称脱BOC基团溶液）。
苦参碱248 mg (1.0 mmol)与POCl3306 mg (2.0 mmol)溶于10 mLCH2Cl2中，回流3h，冷至室温，滴加上述脱BOC基团溶液7 mL，加热回流24 h，冷至室温，滴加10%的Na2CO3溶液，调整反应液pH 9，搅拌10分钟，分层，水相用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V二氯甲烷：V乙酸乙酯 = 5:1:1至V二氯甲烷：V乙酸乙酯 =1:1梯度淋洗），得到化合物（1）。收率71.2%；ESI-MS (m/z): 670.3 [M]+；1HNMR (400MHz,CDCl3)δ (ppm) ：3.91 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.83-2.46 (m, 14H), 3.35 (s, 6H), 2.13-1.39 (m, 16H)。
实施例2
化合物（2）的制备
用L-丙氨酸甲酯盐酸盐（VIb）139 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg(1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（2）。收率70.2%；ESI-MS (m/z): 684.3 [M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 3.95 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.53(m, 4H), 3.83-2.46 (m, 14H), 3.35 (s, 6H), 2.13-1.39 (m, 16H), 1.29 (m, 3H)。
实施例3
化合物（3）的制备
用D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（VIc）215 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125mg (1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（3）。收率74.6%；ESI-MS (m/z): 760.4[M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.45 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.95 (s,2H), 3.58 (s, 3H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.83-2.46 (m, 14H), 3.35(s, 6H), 3.29 (dd, J = 14.8, 4.8Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.2, 8.0Hz, 1H),2.13-1.39 (m, 16H)。
实施例4
化合物（4）的制备
用L-酪氨酸甲酯盐酸盐（VId）205 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg(1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（4）。收率67.4%；ESI-MS (m/z): 776.3 [M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.02 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6Hz,2H), 3.95 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.82-2.46(m, 14H), 3.35 (s, 6H), 3.29 (dd, J = 14.8, 4.8Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.2,8.0Hz, 1H), 2.13-1.39 (m, 16H)。
实施例5
化合物（5）的制备
用L-色氨酸甲酯盐酸盐（VIe）255 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg(1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（5）。收率71.4%；ESI-MS (m/z): 799.4 [M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.66 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2Hz,1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (t, J= 7.5Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.95 (s, 2H),3.67 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 9.9, 4.7Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.82-2.46 (m,14H), 3.35 (s, 6H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.13-1.39 (m, 16H)。
实施例6
化合物（6）的制备
用L-组氨酸甲酯盐酸盐（VIf）205 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg(1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（6）。收率67.1%；ESI-MS (m/z): 750.3 [M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.80 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (s,1H), 4.13 (m,1H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.82-2.46 (m,14H), 3.35 (s, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.13-1.39 (m, 16H)。
实施例7
化合物（7）的制备
用D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐（VIg）202 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125mg (1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（7）。收率72.7%；ESI-MS (m/z): 746.3[M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.14-7.06 (m, 5H), 4.73 (m, 1H), 3.95 (s,2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.82-2.46 (m, 14H), 3.35 (s, 6H),2.13-1.39(m, 16H)。
实施例8
化合物（8）的制备
用L-亮氨酸甲酯盐酸盐（VIh）182 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg(1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（7）。收率66.9%；ESI-MS (m/z): 726.4 [M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.47(m, 1H), 3.82-2.46 (m, 14H), 3.35 (s, 6H), 2.13-1.39 (m,19H), 1.07 (s, 6H)。
实施例9
化合物（9）的制备
用美法仑甲酯盐酸盐（VIi）355 mg (1.0 mmol)代替甘氨酸甲酯盐酸盐（VIa）125 mg(1.0 mmol)，其它操作同实施例1，得到化合物（9）。收率76.1%；ESI-MS (m/z): 901.3 [M]+；1HNMR (400MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.95 (s, 2H),3.58 (s, 3H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.53 (m, 8H), 3.83-2.46 (m, 18H), 3.35 (s,6H), 3.29 (dd, J = 14.8, 4.8Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.2, 8.0Hz, 1H), 2.13-1.39 (m, 16H)。
实施例11
含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物抗肿瘤活性
实验选对数生长期的人急性粒细胞白血病(HL-60)细胞、人胃癌(SGC-7901)细胞、人甲状腺癌（SW579）细胞和人结肠癌(HT-29)细胞，分别将这些细胞浓度调整为5×105/mL，按每孔100μL接种于96孔培养板中。置37℃、5%CO2培养箱内培养24h后，分别加入10μmol/L的5-氟尿嘧啶（5-FU,阳性对照组）和含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，空白对照组加等量的培养液。将培养板移入 CO2孵箱中，在 37℃，5%CO2及饱和湿度条件下，培养 48 小时。在 96 孔培养板中每孔加入 20μL MTT 溶液(5 g/L)，将培养板移入 CO2孵箱中，在 37℃，5%CO2及饱和湿度条件下，继续培养 4 小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。对于悬浮生长的细胞，需离心后弃去孔内培养液。每孔加入 100μL 二甲基亚砜，震摇 10 min，使紫蓝色结晶物充分溶解。在酶标仪下测定各组的吸光度A 值。以 Mosmann 法计算IC50值。
Claims (4)
1.一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，包括其立体异构体，如式（I）所示：
式中，R各自独立为H, CH3 ,CH2C6H5,C6H5,C6H4OH,CH2C6H4OH,CH2CHMe2 ,,
CH2C6H4N(CH2CH2Cl)2。
2.根据权利要求1所述的一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，包括其立体异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：
。
3.根据权利要求1所述的一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，包括其立体异构体，其制备方法包括以下步骤：
式中，R各自独立为H, CH3 ,CH2C6H5,C6H5,C6H4OH,CH2C6H4OH,CH2CHMe2 ,,
CH2C6H4N(CH2CH2Cl)2。
4.根据权利要求1所述的一种含氮芥川芎嗪苦参碱衍生物，包括其立体异构体，具有抗肿瘤作用。
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|---|
| 宋维良等: "抗肿瘤药物的研究 Ⅲ.含氨基酸的氮芥磷酰胺衍生物的合成", 《药学学报》 * |
| 崔晓燕等: "苦参碱-氮芥复合物的合成及抗肿瘤活性研究", 《化学试剂》 * |
| 郑晓辉等: "氮芥型苦参碱衍生物的合成", 《化学试剂》 * |
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