CN109806239A - 一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,包括表面负载磷脂酰胆碱的温度敏感型水凝胶、药物及磁性材料。在肿瘤组织附近施加磁场,当药物随体液流经至肿瘤组织附近时,含有磁性材料的微胶囊在外加固定磁场的作用下,被滞留在肿瘤组织细胞附近。同时基于癌细胞可通过胞吞作用直接吸收胆碱的特点,将表面负载磷脂酰胆碱的温敏型水凝胶微胶囊直接吸收进肿瘤细胞内。再通过施加交变磁场,磁性材料在外加交变磁场的作用下产生热量使微胶囊升温,当达到温感型水凝胶的临界转变温度时,水凝胶在极短的时间内发生相变,从而释放出微胶囊内的药物,极大提高药物的作用效率、减少药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物输运胶囊,尤其涉及一种主-被动协同输运药物至肿瘤组织细胞内可控释放治疗乳腺癌的微胶囊。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,严重影响妇女的身心健康,甚至危及生命。中国乳腺癌发病率居女性癌症发病的第一位,死亡率居女性癌症死亡的第六位。目前,关于乳腺癌治疗的主要方式包括:手术治疗,放射治疗,化学药物治疗等。这几种方法都各有利弊,同时又相辅相成。其中化学药物治疗在针对手术或放疗后有可能存在的微小转移病灶、防止其复发,及相对较为局限性的肿瘤有较好的治疗效果。但同时,由于化疗药物的选择性不强,在灭杀癌细胞的同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞,从而出现药物的不良反应。因此,一方面,在使用化学药物治疗时,提高化疗药物对癌变部位的靶向输运效率,实现药物在癌变部位的富集,以期达到最佳的抗肿瘤作用。另一方面,如何减少化疗药物对正常组织细胞的毒副作用,同时预防化疗药物的不良反应,成为了亟待解决的问题。
近年来,纳米技术和材料科学的迅速发展使其在生物医疗领域发挥着越来越重要的作用。基于环境响应性纳米材料的纳米载药体系能够通过增强效应和滞留效应实现药物的靶向输运和在癌变部位的富集。因此,为了提高药物的作用效率同时减少药物对正常组织细胞的毒副作用,有必要开发一种将药物智能输运至肿瘤细胞内,减少药物对正常组织细胞的毒副作用的输药胶囊。
发明内容
针对药物的输运效率不高,同时对正常组织细胞存在毒副作用,本发明提供了一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊。
为了解决上述技术问题,本发明采用了如下技术方案:
一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,包括温度敏感型水凝胶壳体、药物、磁性材料及磷脂酰胆碱;所述温度敏感型水凝胶壳体的表面负载磷脂酰胆碱,所述温度敏感型水凝胶壳体呈球体或椭球体,所述温度敏感型水凝胶壳体里面包覆药物和磁性材料。
该微胶囊将药物输运至肿瘤组织细胞内释放治疗乳腺癌的原理在于:当药物随体液流动至肿瘤组织附近时,在外加固定磁场的作用下,含有磁性材料的微胶囊被固定在肿瘤组织附近。基于癌细胞较之正常组织细胞,细胞内胆碱的含量明显更多;且细胞的繁殖速度与胆碱的内吞量成正相关,从而通过在温度敏感型水凝胶壳体表面负载磷脂酰胆碱,使得癌细胞能够通过胞吞作用来吸收微胶囊。当药物被吸收进癌细胞内后,再施加交变磁场,磁性材料在交变磁场作用下产生热量。当微胶囊温度升高至温度敏感型水凝胶的最低临界转变温度(LCST)时,温度敏感型水凝胶发生相转变,释放出药物和磁性材料,从而实现将药物输运到乳腺癌细胞内并释放,达到靶向输运、定点释放,治疗乳腺癌细胞的目的。本发明的载药体系,由于药物被包覆在生物相容性较好的水凝胶壳体内,并将药物输运至癌细胞内释放,从而提高化疗药物对癌变部位的靶向输运效率,实现化疗药物在癌变部位的靶向富集,有效提高癌变组织的药物浓度,缩短化疗周期,减小全身性的毒副作用。同时,载药体系对药物的包载,可有效改善药物的生物相容性,延长药物在体内的循环时间,提高药效。
作为本发明的一种优选方案,所述温度敏感型水凝胶壳体由聚乙二醇的两种衍生物和壳聚糖-mPEG及聚乙烯醇(PVA)共聚而成;其中,聚乙二醇的两种衍生物为甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)和甲基丙烯酸酯(OEGMA)。
作为本发明的另一种优选方案,所述药物的组成成分为紫杉醇、阿霉素、大黄素及何塞亭(Herceptin)。
作为本发明的一种改进方案,所述磁性材料的成分为纳米级四氧化三铁(Fe3O4),具有磁性。
与现有技术相比,本发明具有如下技术效果:
1.本发明的通过主-被动协同输运药物至肿瘤组织细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,与直接静脉注射、口服药物等其他方法相比,显著提高药物的治疗效率,同时减少药物对正常组织细胞的毒副作用。
2.本发明将磁性材料四氧化三铁包裹在温度敏感型水凝胶微胶囊内,利用外加固定磁场的作用,使得包覆药物和磁性材料的微胶囊能够被固定在肿瘤组织附近,极大地提高了药物的靶向输运效率。再通过外加交变磁场升高温度,使得温度敏感型水凝胶发生相变,实现药物在癌细胞内部释放,有效的减小了药物对正常组织细胞的毒副作用。
3.本发明利用表面负载磷脂酰胆碱的温度敏感型水凝胶微胶囊包覆药物和磁性材料,避免药物在体内循环流动时,对正常组织细胞的毒副作用。同时,利用癌细胞对胆碱的胞吞吸收,从而实现将药物输运至癌细胞内部,达到主-被动协同输运药物的目的,有效的提高了药物的输运效率。
4.本发明利用表面负载磷脂酰胆碱的温度敏感型水凝胶微胶囊包覆药物和磁性材料来实现药物的输运。当药物进入癌细胞后,通过磁性材料在外加交变磁场作用下产生热量,使得温度敏感型水凝胶温度升高,从而实现药物在细胞内的释放,起到“开-关”作用,有效的减小药物对正常组织细胞的毒副作用,同时提高药物的作用效率。
5.本发明使用范围广,可适用于不同药物的输运,有利于提高药物的输运效率,同时减少药物对正常细胞的毒副作用,具有很好的医用价值与社会效益。
附图说明
图1为一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊的结构示意图;
图2为一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊的作用机制图。
图中,1—温度敏感型水凝胶;2—磷脂酰胆碱;3—磁性材料;4—药物;5—肿瘤组织细胞;6—正常组织细胞;7—外加固定磁场;8—外加交变磁场。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细地描述。
如图1所示,一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,包括温度敏感型水凝胶1、磁性材料3及药物4,温度敏感型水凝胶壳体1的表面负载磷脂酰胆碱2,表面负载磷脂酰胆碱2的温度敏感型水凝胶1呈球形或椭球型,温度敏感型水凝胶壳体1里面包覆磁性材料3和药物4。
温度敏感型水凝胶微胶囊壳体1由聚乙二醇的两种衍生物和壳聚糖-mPEG及聚乙烯醇(PVA)共聚而成。其中,聚乙二醇的两种衍生物为甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)和甲基丙烯酸酯(OEGMA)。通过对四种材料比例的调控,可以将聚合物水凝胶的相变温度控制在42-44℃之间,该相变温度高于癌细胞组织附近温度。
药物4的组成成分为紫杉醇、阿霉素、大黄素及何塞亭(Herceptin)。其中,紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物,具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,可有效抑制细胞进行有丝分裂,是一种良好的抗肿瘤血管增生药物。阿霉素是一种常用的乳腺癌化疗一线药物,可嵌入DNA而抑制核酸的合成,对各种周期的肿瘤细胞都有杀灭作用,同时阿霉素的毒副作用也十分明显,尤其对心脏的毒副作用,易导致心律失常。大黄素是一种橙黄色长针状结晶,具有抗菌、止咳、抗肿瘤、降血压等作用,在化学结构上和阿霉素、柔红霉素等抗癌药物一样属于蒽醌类化合物,有亲脂性,同时,大黄素可以部分逆转人乳腺癌细胞等阿霉素等的抗药性。何塞亭是一种人化的单克隆抗体类药物,是第一个以癌基因为靶的HER-2阳性乳腺癌转移患者的治疗药物,对于人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效,同时也具有一定的毒副作用。本发明提出的靶向协同输运、细胞内可控释放药物的微胶囊可大幅度减少药物对正常组织的毒副作用。
磁性材料3的成分为纳米级四氧化三铁(Fe3O4),具有磁性。当包覆四氧化三铁的微胶囊随体液流经至肿瘤组织附近时,在外加磁场的作用下,微胶囊会被固定在肿瘤组织附近,从而能有效的提高肿瘤细胞对微胶囊的胞吞效率,减小药物对正常组织细胞的毒副作用。
温度敏感型水凝胶表面负载磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱是一种两性分子,是生物膜的重要组成部分。相较正常细胞,癌细胞中胆碱的含量更多且细胞的增殖速率与胆碱的内吞量成正相关。因而基于癌细胞对胆碱的内吞作用,使得表面负载磷脂酰胆碱的温敏型水凝胶微胶囊直接被吸收进肿瘤细胞内。
磁性材料3的成分为纳米级四氧化三铁(Fe3O4),具有磁性。当包覆药物和磁性材料的温度敏感型水凝剂被癌细胞胞吞进细胞内后,再施加交变磁场,磁性材料在交变磁场作用下产生热量使微胶囊升温,当温度达到温敏型水凝胶的相变温度(42-44℃)时,药物从微胶囊释放出来,从而实现药物的可控释放。
如图2所示,当由表面负载磷脂酰胆碱的温度敏感型水凝胶包覆磁性材料和药物的微胶囊随体液循环输运至肿瘤组织5附近时,在外加固定磁场B1的作用下,含有磁性物质的微胶囊被固定在肿瘤组织附近。鉴于温度敏感型水凝胶表面负载了磷脂酰胆碱,而癌细胞能通过胞吞作用吸收胆碱,从而直接把温度敏感型水凝胶包覆药物和磁性材料吸收进癌细胞内。当包覆药物和磁性材料的微胶囊被肿瘤细胞吸收后,再通过磁性材料在外加交变磁场B2作用下产生热量,从而使得温敏型水凝胶发生相变,实现药物的可控“开-关”释放药物。当温度达到温度敏感型水凝胶的临界相转变温度时,药物从载药体系内释放出来。该载药体系可大幅提高药物的作用效率,减少药物对正常组织细胞的毒副作用。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,其特征在于:包括温度敏感型水凝胶壳体(1)、药物(4)、磁性材料(3)及磷脂酰胆碱(2);所述温度敏感型水凝胶壳体(1)的表面负载磷脂酰胆碱(2),所述温度敏感型水凝胶壳体(1)呈球体或椭球体,所述温度敏感型水凝胶壳体(1)里面包覆药物(4)和磁性材料(3)。
2.根据权利要求1所述的一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,其特征在于:所述温度敏感型水凝胶壳体(1)由聚乙二醇的两种衍生物和壳聚糖-mPEG及聚乙烯醇(PVA)共聚而成;其中,聚乙二醇的两种衍生物为甲基丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)和甲基丙烯酸酯(OEGMA)。
3.根据权利要求1所述的一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,其特征在于:所述药物(4)的组成成分为紫杉醇、阿霉素、大黄素及何塞亭(Hercept in)。
4.根据权利要求1所述的一种在肿瘤细胞内可控释放药物治疗乳腺癌的微胶囊,其特征在于:所述磁性材料(3)的成分为纳米级四氧化三铁(Fe3O4),具有磁性。
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