CN109796316A - 一种偕二氟甲基化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种偕二氟甲基化合物及其制备方法。本发明通过将1mmol氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物加入到(0.5～1)mL乙醚中，在乙醚为0℃温度下，往乙醚中滴加(1.1～2.0)mmol三氟甲烷磺酸甲酯，0℃下反应30min，抽滤除去滤液，将所得滤物洗涤，得到季铵盐产物；再将所述季铵盐产物通过Suzuki‑coupling法制得偕二氟甲基化合物。本发明偕二氟甲基化合物因其独特的化学性质，如化学稳定性、亲油性、耐温性等，在众多的生物制剂、医药及各类材料中有广泛的应用。

Description

一种偕二氟甲基化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种偕二氟甲基化合物及其制备方法。
背景技术
随着越来越来多的含氟化合物广泛应用于药物，农药以及材料化学领域，19世纪末氟化学得到了空前的发展，构筑含含氟化合物的方法受到科学家们的广泛关注。近年来，多氟代化合物的碳氟键选择性断裂构建含氟化合物逐渐成为关注的焦点。例如，Hosoya课题组提供的方法(Yoshida S.；Shimomori K.；Kim K.；HosoyaT.Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，10406–10409)中利用硅基导向，实现了苯环临位的三氟甲基的选择性断裂从而构建了偕二氟甲基化合物，具体反应过程如下：
还有课题组通过的方法(Wang H.；Jui N.T.J.Am.Chem.Soc.2018，140，163-166)中利用光催化剂还原三氟甲基，实现三氟甲基苯类化合物的选择性碳氟键断裂，具体反应过程如下：
此外，另有课题组通过的方法(Fuchibe K.；Hatta H.；Oh K.；Oki R.；IchikawaJ.Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，5890-5893)中利用路易斯酸或者路易斯碱活化三氟甲基乙烯类化合物从而实现三氟甲基的碳氟键选择性断裂，以此来构建二氟烯烃化合物，具体反应过程如下：
虽然这些方法为三氟甲基碳氟键的选择性活化提供了强有力的方法，但是这些方法底物的适用范围并不是很广，存在很明显的局限性。因此，探索出一种广谱性的三氟甲基碳氟键活化构建含氟有机化合物迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供一种偕二氟甲基化合物及其制备方法，旨在解决现有方法存在底物适用范围窄、局限性明显的问题。
本发明是这样实现的，一种偕二氟甲基化合物，该化合物的化学结构式如下式所示：
本发明进一步公开了上述偕二氟甲基化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物加入到乙醚中，在乙醚为0℃温度下，往乙醚中滴加三氟甲烷磺酸甲酯，0℃下反应30min，抽滤除去滤液，将所得滤物洗涤，得到季铵盐产物；其中，所述三氟甲基乙烯类化合物、乙醚、三氟甲烷磺酸甲酯的摩尔体积比为1mmol：(0.5～1)mL：(1.1～2.0)mmol；
(2)将所述季铵盐产物通过Suzuki-coupling法制得偕二氟甲基化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物、乙醚、三氟甲烷磺酸甲酯的摩尔体积比为1mmol：1mL：1.3mmol；所述洗涤为用乙醚洗涤三次。
优选地，在步骤(1)中，所述三氟甲基乙烯类化合物的氨基化过程具体为：
A、在惰性气体环境下，将哌啶加入到四氢呋喃中，在四氢呋喃降温至-78℃时，搅拌10min后，滴加正丁基锂，-78℃下反应1小时，再滴加三氟甲基乙烯类化合物，将反应液在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃搅拌一小时；其中，所述哌啶、四氢呋喃、正丁基锂、三氟甲基乙烯类化合物的摩尔体积比为(1.15～2)mmol：(8～12)mL：(1.15～2)mmol：1mmol；
B、减压除去溶剂，用柱层析分离出氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物。
优选地，在步骤(A)中，所述三氟甲基乙烯类化合物与哌啶、正丁基锂的摩尔比为1：1.15：1.15；所述三氟甲基乙烯类化合物为1-甲氧基-4-(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯、1-甲基-4(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯、1-甲氧基-2-三氟甲基-4-(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯中的至少一种。
优选地，在步骤(A)中，所述三氟甲基乙烯类化合在反应液中的浓度为0.1mmol/mL。
优选地，在步骤(A)中，所述惰性气体为氮气。
优选地，在步骤(2)中，所述Suzuki-coupling法具体包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将nmmol季铵盐产物、(1.2～2)nmmol硼酸、(1～10)nmmol％钯催化剂、(2～20)nmmol％配体、(2～5)n mmol添加物、(1～5)n g分子筛、(2～6)nmmol碱、(0.5～1)n mL1.4-dioxane混合，其中，n＞0；将混合物升温至80℃时搅拌反应20小时，得到偕二氟甲基化合物；其中，所述配体为磷配体、X-Phos、P(C6F5)3、Cphos、TTMPP中的一种；所述添加物为CuBr·S(Me)2、CuI、Cu(MeCN)4PF、CuTc、CuCl、CuBr、CuCN中的一种。
优选地，所述季铵盐产物、硼酸、钯催化剂、配体、添加物、碱的摩尔比为1：2：1％：2％：2：2；所述季铵盐产物在反应液中的浓度为0.1mmol/mL。
优选地，所述钯催化剂为四三苯基膦钯，所述惰性气体为氮气。
本发明克服现有技术的不足，提供一种偕二氟甲基化合物及其制备方法，本发明在惰性气体下，通过将三氟甲基乙烯类化合物氨基化，紧接着制成盐，最后通过Suzuki-coupling制得偕二氟甲基化合物。本发明反应通式如下：
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备方法具有条件温和、所需催化剂量极少的特点；
(2)本发明制备方法中底物的适用范围更广，对于较富电子的三氟甲基乙烯类化合物适用，同时，对绝大部分芳基硼酸及烯基硼酸适用，更适合产业化操作；
(3)本发明偕二氟甲基化合物因其独特的化学性质，如化学稳定性、亲油性、耐温性等，在众多的生物制剂、医药及各类材料中有广泛的应用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)惰性气体(氮气，下同)环境下，将1.15mmol哌啶加入到10mL四氢呋喃中，在四氢呋喃降温至-78℃时，搅拌10min后，滴加1.15mmol正丁基锂，-78℃下反应1小时，再滴加1mmol 1-甲氧基-4-(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯，将反应液在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃搅拌一小时；
(2)减压除去溶剂，用柱层析分离出氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物1。
实施例2
(1)惰性气体环境下，将2mmol哌啶加入到8mL四氢呋喃中，在四氢呋喃降温至-78℃时，搅拌10min后，滴加2mmol正丁基锂，-78℃下反应1小时，再滴加1mmol 1-甲基-4(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯，将反应液在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃搅拌一小时；
(2)减压除去溶剂，用柱层析分离出氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物2。
实施例3
(1)惰性气体环境下，将1.5mmol哌啶加入到12mL四氢呋喃中，在四氢呋喃降温至-78℃时，搅拌10min后，滴加1.5mmol正丁基锂，-78℃下反应1小时，再滴加1mmol 1-甲氧基-2-三氟甲基-4-(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯，将反应液在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃搅拌一小时；
(2)减压除去溶剂，用柱层析分离出氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物3。
实施例4
(1)将1mmol氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物1加入到1mL乙醚中，在乙醚为0℃温度下，往乙醚中滴加1.3mmol三氟甲烷磺酸甲酯，0℃下反应30min，抽滤除去滤液，将所得滤物用乙醚洗涤三次，得到季铵盐产物1；
(2)在惰性气体(氮气，下同)氛围下，将1mmol季铵盐产物1、2mmol硼酸、1mmol％四三苯基膦钯、2mmol％磷配体、2mmol CuBr·S(Me)2、1.5g分子筛、2mmol碱、1mL 1.4-dioxane混合，将混合物升温至80℃时搅拌反应20小时，得到偕二氟甲基化合物1。
实施例5
(1)将1mmol氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物2加入到0.5mL乙醚中，在乙醚为0℃温度下，往乙醚中滴加2.0mmol三氟甲烷磺酸甲酯，0℃下反应30min，抽滤除去滤液，将所得滤物用乙醚洗涤三次，得到季铵盐产物2；
(2)在惰性气体氛围下，将1mmol季铵盐产物2、1.2mmol硼酸、10mmol％四三苯基膦钯、20mmol％X-Phos、5mmol CuI、5g分子筛、6mmol碱、0.5mL 1.4-dioxane混合，将混合物升温至80℃时搅拌反应20小时，得到偕二氟甲基化合物2。
实施例6
(1)将1mmol氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物3加入到0.8mL乙醚中，在乙醚为0℃温度下，往乙醚中滴加1.5mmol三氟甲烷磺酸甲酯，0℃下反应30min，抽滤除去滤液，将所得滤物用乙醚洗涤三次，得到季铵盐产物3；
(2)在惰性气体氛围下，将1mmol季铵盐产物3、1.5mmol硼酸、5mmol％四三苯基膦钯、10mmol％P(C6F5)、10mmolCu(MeCN)4PF、3g分子筛、3mmol碱、0.8mL 1.4-dioxane混合，将混合物升温至80℃时搅拌反应20小时，得到偕二氟甲基化合物3。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种偕二氟甲基化合物，其特征在于，该化合物的化学结构式如下式所示：
2.权利要求1所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物加入到乙醚中，在乙醚为0℃温度下，往乙醚中滴加三氟甲烷磺酸甲酯，0℃下反应30min，抽滤除去滤液，将所得滤物洗涤，得到季铵盐产物；其中，所述三氟甲基乙烯类化合物、乙醚、三氟甲烷磺酸甲酯的摩尔体积比为1mmol：(0.5～1)mL：(1.1～2.0)mmol；
(2)将所述季铵盐产物通过Suzuki-coupling法制得偕二氟甲基化合物。
3.如权利要求2所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物、乙醚、三氟甲烷磺酸甲酯的摩尔体积比为1mmol：1mL：1.3mmol；所述洗涤为用乙醚洗涤三次。
4.如权利要求2所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述三氟甲基乙烯类化合物的氨基化过程具体为：
A、在惰性气体环境下，将哌啶加入到四氢呋喃中，在四氢呋喃降温至-78℃时，搅拌10min后，滴加正丁基锂，-78℃下反应1小时，再滴加三氟甲基乙烯类化合物，将反应液在-78℃下搅拌1小时，升温至0℃搅拌一小时；其中，所述哌啶、四氢呋喃、正丁基锂、三氟甲基乙烯类化合物的摩尔体积比为(1.15～2)mmol：(8～12)mL：(1.15～2)mmol：1mmol；
B、减压除去溶剂，用柱层析分离出氨基化后的三氟甲基乙烯类化合物。
5.如权利要求4所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述三氟甲基乙烯类化合物与哌啶、正丁基锂的摩尔比为1：1.15：1.15；所述三氟甲基乙烯类化合物为1-甲氧基-4-(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯、1-甲基-4(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯、1-甲氧基-2-三氟甲基-4-(3，3，3-三氟甲基)苯乙烯中的至少一种。
6.如权利要求4所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述三氟甲基乙烯类化合在反应液中的浓度为0.1mmol/mL。
7.如权利要求4所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(A)中，所述惰性气体为氮气。
8.如权利要求2所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述Suzuki-coupling法具体包括以下步骤：在惰性气体氛围下，将nmmol季铵盐产物、(1.2～2)nmmol硼酸、(1～10)nmmol％钯催化剂、(2～20)n mmol％配体、(2～5)nmmol添加物、(1～5)n g分子筛、(2～6)nmmol碱、(0.5～1)nmL 1.4-dioxane混合，其中，n＞0；将混合物升温至80℃时搅拌反应20小时，得到偕二氟甲基化合物；其中，所述配体为磷配体、X-Phos、P(C6F5)3、Cphos、TTMPP中的一种；所述添加物为CuBr·S(Me)2、CuI、Cu(MeCN)4PF、CuTc、CuCl、CuBr、CuCN中的一种。
9.如权利要求8所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，所述季铵盐产物、硼酸、钯催化剂、配体、添加物、碱的摩尔比为1：2：1％：2％：2：2；所述季铵盐产物在反应液中的浓度为0.1mmol/mL。
10.如权利要求8所述的偕二氟甲基化合物的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂为四三苯基膦钯，所述惰性气体为氮气。
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