CN109789153A - 9-氨基甲基米诺环素化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

描述了应用四环素化合物治疗细菌感染的方法和组合物。例如，在一个实施方式中，本发明提供了针对感染治疗对象的方法，包括向所述对象施用有效量的9‑[(2,2‑二甲基‑丙基氨基)‑甲基]‑米诺环素或其盐，以致治疗所述对象，其中9‑[(2,2‑二甲基‑丙基氨基)‑甲基]‑米诺环素以约450 mg/天的剂量口服施用2个连续天，然后以约300 mg/天的剂量施用5天或更多天。

Description

9-氨基甲基米诺环素化合物及其用途

相关申请的参考

本申请在35 U.S.C. § 119(e)下要求2016年8月3日提交的美国临时申请号62/370,527、2017年6月2日提交的美国临时申请号62/514,479、和2017年7月14日提交的美国临时申请号62/532,454的申请日的权益，其每一个的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

四环素抗生素的开发是从世界许多地方收集的土壤样本的系统筛选的直接结果，所述筛选用于能够产生杀菌和/或抑菌组合物的微生物的证据。这些新化合物中的第一种是在1948年以金霉素的名称引入的。两年后，土霉素成为可得的。这些化合物的化学结构的阐明证实了它们的相似性，并为1952年该组的第三个成员四环素的生产提供了分析基础。在1957年制备了新的米诺环素(minocycline)化合物家族，其没有在早期的四环素中存在的与环连接的甲基，并且其在1967年成为公开可得的；并且米诺环素至1972年使用。

以后的研究努力集中于开发在不同治疗条件和施用途径下有效的新的四环素抗生素组合物。还研究了新的四环素类似物，其可证明与最初引入的米诺环素化合物相同或比其更有效。实例包括美国专利号2,980,584、2,990,331、3,062,717、3,165,531、3,454,697、3,557,280、3,674,859、3,957,980、4,018,889、4,024,272和4,126,680。这些专利代表了药学活性四环素及四环素类似物组合物的范围。

历史上，在它们最初的开发和引入后不久，发现四环素在药理学上针对下列极其有效：立克次体；许多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌；以及造成性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎和鹦鹉热的因子。因此，四环素被称作“广谱”抗生素。随着其体外抗微生物活性、实验感染中的有效性和药理学性质的随后建立，四环素作为一类迅速地变得广泛用于治疗目的。

然而，四环素对于大的和小的病症和疾病的这种广泛使用直接导致对这些抗生素的抗性的出现，即使在高度易感的共生的和致病的细菌物种(例如肺炎球菌(pneumococci)和沙门氏菌(Salmonella))中。四环素抗性生物的增加导致四环素和四环素类似物组合物作为选择的抗生素的使用的一般下降。此外，其它抗菌剂也被过度使用，产生多重药物抗性(MDR)细菌的菌株。

在过去十年中，对多种范围的抗生素具有多重药物抗性的革兰氏阳性菌已显现为主要的治疗挑战。两个进展提出目前可用的抗生素对革兰氏阳性生物引起的感染的治疗可能更无用的不利信息(specter)。第一个是肠球菌属(Enterococcus)物种(spp.)中出现万古霉素抗性和随后将这些抗性元件转移至金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。尽管万古霉素抗性金黄色葡萄球菌尚未成为流行病学有意义的，它们的存在引起关注，因为万古霉素一直是抗性革兰氏阳性病原体引起的感染的首选药剂。

第二个重要的进展是社区获得性甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现。随着时间的推移，这些菌株越来越多地成为多重药物抗性的。在世界上许多地区，MRSA感染代表了社区发病的散发性葡萄球菌感染的大多数。这些菌株还与许多局部(皮肤和皮肤结构)和侵入性(菌血症)感染的爆发有关。

除了对用于治疗细菌感染的有效抗菌剂的一般需要之外，还存在对口服抗生素疗法的特别需要。

与IV施用相比，口服抗生素疗法可以是有利的，因为它们可以消除对医院访问和/或停留的要求，因而降低治疗的总体成本、限制患者在医院环境中暴露于继发感染、并增加在医院不易进入或无法获得的区域的治疗的可用性，所述区域特别是在世界上的偏远或经济欠发达区域或地区。

不幸的是，由于抗生素抗性的增加，使用较老的药剂导致了渐增的医院访问，这进而增加患者被其它细菌感染的机会。

因此，仍然需要新的有效的口服抗菌剂，特别是仅口服给药方案，用于治疗例如细菌性皮肤或皮肤结构感染，例如ABSSSI。仅ABSSSI每年造成超过750,000例住院(根据2011年的最新数据)，其代表从2005年至2011年住院的ABSSSI患者的17.3％增加。

发明概述

本发明的一个方面提供治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素(也称为奥玛环素(Omadacycline)或OMC)或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以450 mg或600 mg的每天一次口服剂量施用5天或更多天。

在某些实施方式中，每天一次口服剂量是450 mg，施用5个或更多个连续天。

在某些实施方式中，每天一次口服剂量是600 mg，施用5个或更多个连续天。

本发明的一个相关方面提供治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以300 mg的每天一次口服剂量施用5、6、7或8个连续天。

本发明的另一个相关方面提供治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以口服负荷剂量施用，随后是300-600 mg的每天一次口服剂量(例如，300 mg、450 mg或600 mg)5天或更多天。

在某些实施方式中，口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：一个口服剂量的600 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其在300 mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时施用。

在某些实施方式中，口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：一个口服剂量的450 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其在300 mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时施用。

在某些实施方式中，口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的300 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300 mg、450 mg或600mg的每天一次口服剂量的第一个之前12小时和24小时施用。

在某些实施方式中，口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的450 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300 mg、450 mg或600mg的每天一次口服剂量的第一个之前12小时和24小时施用。

在某些实施方式中，口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的600 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300 mg、450 mg或600mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时和48小时施用。

在某些实施方式中，口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的450 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300 mg、450 mg或600mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时和48小时施用。

在另一方面，本发明提供治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以约450 mg/天的剂量口服施用2个连续天，然后以约300 mg/天的剂量施用5天或更多天。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染是伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒、大脓肿(major abscess)、疖子/疖、痈、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(SSSS)或深脓疱。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，诸如社区获得性ABSSSI。

在某些实施方式中，ABSSSI的邻接的所牵涉组织的总表面积大于或等于75 cm²。

在某些实施方式中，ABSSSI包括伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒、和/或大脓肿。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染是皮肤损伤的结果，所述皮肤损伤包括但不限于创伤、外科手术或IV药物应用。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染是血管功能不全或水肿的结果。

在某些实施方式中，在禁食条件下向人对象施用9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素。

在某些实施方式中，每天一次施用9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素(例如，每一口服剂量间隔约24小时施用)。

在某些实施方式中，治疗对象至多并包括约14天、至多并包括约10天、至多并包括约9天、至多并包括约8天、或至多并包括约7天、至多并包括约5天，以致治疗对象。

在某些实施方式中，治疗对象7-10天。

在某些实施方式中，治疗对象8天。

在某些实施方式中，盐是甲苯磺酸盐。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由革兰氏阳性病原体引起。例如，革兰氏阳性病原体可包括金黄色葡萄球菌、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、链球菌属物种(Streptococcus species)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、轻型链球菌(Streptococcus mitis)、肠球菌属物种(Enterococcusspecies)(粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(诸如VRE或VSE)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)(诸如VRE或VSE))、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)组(咽峡炎链球菌(S. anginosus)、群集链球菌(S. constellatus)和中间链球菌(S. intermedius)，其为β-、α-或非-溶血性的)、草绿色组链球菌(Viridans group Streptococci，VGS)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)或其组合。金黄色葡萄球菌可为甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)或甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)。链球菌属物种可包括咽峡炎链球菌组。链球菌属物种可包括β-溶血性链球菌或咽峡炎链球菌。链球菌属物种可包括非溶血性链球菌或中间链球菌。链球菌属物种可包括α-溶血性链球菌或群集链球菌。肠球菌属物种可包括粪肠球菌(VSE)。链球菌属物种可包括酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由革兰氏阴性病原体引起。例如，革兰氏阴性病原体可包括阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、栖牙普氏菌(Prevotella denticola)、产黑普氏菌(Prevotella melaninogenica)或其组合。

在某些实施方式中，细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由在前的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体中的任一或其组合引起。

在某些实施方式中，与治疗相关的胃肠道(GI)不良事件(AE)主要是轻度的。在某些实施方式中，与治疗相关的GI不良事件(AE)不导致疗法的中止。

在某些实施方式中，最初2个剂量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐之后的AUC_0-24是约10,000 ng*h/mL。

在某些实施方式中，每一剂量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐作为150 mg片剂施用。

在某些实施方式中，所述方法具有约70-100%的临床成功率。例如，临床成功率可为约80-100%、约79-98%、约79-94%、约84-98%、约80-88%或约84-89%。

在某些实施方式中，在第一口服剂量后48-72小时观察临床成功率，并且其为约79-94%、或约84-89%、或约87.5%。在某些实施方式中，ABSSSI基本上由伤口感染组成，且临床成功率为约84-94%或约89%。在某些实施方式中，ABSSSI基本上由蜂窝组织炎/丹毒组成，且临床成功率为约74-84%或约79%。在某些实施方式中，ABSSSI基本上由大脓肿组成，且临床成功率为约90-98%或约94%。

在某些实施方式中，临床成功率是在最后剂量的治疗后约7-14天观察的总体临床成功率，并且其为约79-98%、约75-95%、约79-89%、84%、约95-100%或约98%。在某些实施方式中，ABSSSI基本上由伤口感染组成，且总体临床成功率为约80-85%或为约82-83%。在某些实施方式中，ABSSSI基本上由蜂窝组织炎/丹毒组成，且总体临床成功率为约85-91%、约87-88%、或为约88%。在某些实施方式中，ABSSSI基本上由大脓肿组成，且总体临床成功率为约80-88%或约84%。

在一个相关方面，本发明提供治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向对象施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以约150 mg/天的剂量静脉内(i.v.)施用2个连续天，然后以约300 mg/天的剂量口服施用5天或更多天。由于对9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素在口服和静脉内剂量之间建立的已知生物等效性，认为150 mg静脉内剂量生物等效于450 mg口服剂量。因而认为本发明该方面中的可选实施方式包含在本发明的范围内。

应当理解，任何一个实施方式可以与任何一个或多个其它实施方式组合，包括仅在实施例中公开或仅在本发明的一个方面下公开的那些实施方式，除非该组合是不适当的或明确地被否定。

附图简述

图1显示单次口服300mg剂量的奥玛环素的血浆浓度-时间曲线。

图2显示给药方案的PK数据，其中100 mg的奥玛环素静脉内施用BID(每天两次，间隔12小时施用)1天，随后是每天静脉内100 mg。

图3显示给药方案的PK数据，其中450 mg的奥玛环素口服(p.o.)施用QD(每天一次)2天，随后是每天300 mg口服。

图4显示给药方案的PK数据，其中600 mg的奥玛环素口服施用QD(每天一次)2天，随后是每天300 mg口服。

图5显示口服施用后奥玛环素的血浆浓度比时间曲线。奥玛环素的均值(±SD)血浆浓度比时间通过奥玛环素剂量(300、450或600 mg)对于药代动力学群体显示。口服奥玛环素剂量在3个时期的每一个中、给药的5个连续天中的每一个的时间0施用。在第1天(左图)和第5天(右图)收集血液样品用于PK分析。对于所有对象，通过奥玛环素剂量合并数据，不管其中他们接受特定剂量的时期。

图6显示，对于mITT(修改的意图治疗)群体中的早期临床反应(ECR)(参见左侧的条形图对)(FDA主要终点)；以及在mITT PTE群体(参见中间的条形图对)和CE-PTE(在PTE处的临床可评估群体)群体(参见右侧的条形图对)两者中、对于PTE(治疗/疗法后评估)处的临床成功(EMA Co-主要终点)，奥玛环素证明相对于利奈唑胺的统计学非劣性(10%界值)。

发明详述

1. 概述

奥玛环素(9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素)在体外针对大多数革兰氏阳性病原体是非常有活性的。例如，其已显示在治疗复杂的皮肤和皮肤结构感染中有效(参见美国专利号9,265,740，其通过引用并入本文)。其还表现出针对非典型病原体(例如，军团菌属物种(Legionella spp.))、以及一些厌氧和革兰氏阴性病原体的活性。该药物针对表达四环素抗性的两种机制的菌株以及对目前可用的抗生素具有抗性的菌株是有活性的，所述抗生素包括甲氧西林、万古霉素、红霉素和环丙沙星。奥玛环素还证明针对最常见的ABSSSI病原体的活性，所述病原体包括对标准护理有抗性的分离物。

奥玛环素已经开发用于静脉内和口服(口服地)施用。迄今为止，已有超过1000个对象在完成的临床研究中接受了一种或两种制剂。

在完成的1期研究中，调查了至多600 mg的单个静脉内剂量和至多600 mg的单个口服剂量。分别调查了100 mg每天一次和200 mg每天一次、至多14和7个连续天的多个静脉内剂量。调查了200 mg每天一次和300 mg每天一次、至多10个连续天的多个口服剂量。此外，还调查了450 mg每天一次和600 mg每天一次、5个连续天的多个口服剂量。

在2期研究中，用奥玛环素(n = 111)或利奈唑胺(n = 108)治疗219个具有复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的对象；治疗以静脉内施用(100 mg/天)起始，随着调查者的意见转变成口服疗法(200 mg/天)。在本研究中，研究治疗的总持续时间是均值10天和最大值20天。

在主办者终止的相似设计的3期研究中，用奥玛环素(n = 68)或利奈唑胺(n =72)治疗140个具有cSSSI的对象，对于奥玛环素均值10天和最大值20天并且对于利奈唑胺22天。患者最初用研究药物奥玛环素IV(100 mg/天)治疗，并且然后随着调查者的意见转变成口服疗法(300 mg/天)。IV治疗的预期持续时间为4-7天；治疗(IV和口服)的预期总持续时间是至多14天。研究在IV治疗阶段期间为双盲的，并且在口服治疗阶段期间为评估者-不知情的。

在最近完成的比较奥玛环素和利奈唑胺治疗具有ABSSSI的成年人的3期研究中，对象以下列开始疗法：奥玛环素100 mg静脉内每12小时(q12h)2个剂量、然后是100 mg静脉内每24小时(q24h)，或利奈唑胺600 mg静脉内q12h。在最少3天的静脉内疗法后，对象可以转变成口服疗法(奥玛环素300 mg q24h或利奈唑胺600 mg q12h)；总治疗持续时间是7-14天。研究结果显示，奥玛环素不逊于利奈唑胺。在分别对于奥玛环素比利奈唑胺的FDA主要分析群体(定义为筛选时没有单独的革兰氏阴性病原体(多种病原体)的ITT对象，总共N=627)中，基于第一剂量后48-72小时损害大小减少的临床成功率为84.8%比85.5%(95%置信区间[CI]：-6.3，4.9)；基于研究者在最后剂量后7-14天的临床反应评估的临床成功为86.1%比83.6%(CI：-3.2，8.2)。奥玛环素被良好地耐受：分别地，在奥玛环素和利奈唑胺治疗的对象的48.3%比45.7%中报告了治疗中出现的不良事件(treatment-emergent adverseevents，TEAE)；3.4%比2.5%中报告了严重的TEAE和1.9%比2.2%中报告了由于TEAE的中止。

然而，在所有上述研究中，一部分给药方案需要静脉内施用奥玛环素，因而需要医院访问和/或停留，或在门诊输液中心花费的时间。在开发有效的消除医院访问、因而对于治疗社区获得性细菌性皮肤或皮肤结构感染(例如，ABSSSI或cSSSI)特别需要的仅口服给药方案的努力中，开发了仅起始口服给药方案，其中口服给予需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗的人对象奥玛环素，其剂量与最近完成的3期研究中使用的剂量相当：也即，约300 mg BID(每天两次，每次300 mg，间隔约12小时施用)1天，随后是约300 mg/天的剂量共7-14天。值得注意的是，先前的1期研究已经证明，应用奥玛环素的片剂制剂的300mg口服剂量生物等效于(基于血清AUC)100 mg静脉内剂量。

发现奥玛环素具有显著的食物效应，因为食物消耗对口服施用的300 mg剂量的奥玛环素的口服生物利用度具有显著的影响。参见实施例1。健康志愿者中的PK研究显示，与禁食剂量相比，给药前4小时非乳制膳食的生物利用度降低15%至17%，给药前2小时非乳制膳食的生物利用度降低40%至42%，并且给药前2小时乳制膳食的生物利用度降低59%至63%。因而，当高脂肪膳食在接近给药消耗并且当乳制品包含在膳食中时，食物的效应更明显。基于这一结果，口服奥玛环素应当在膳食后至少6小时施用，以便实现设计用于实现治疗效力的口服剂量的最大生物利用度。

这一食物效应引起显著的患者依从性挑战，特别是当在给药方案开始在一天中要施用两个口服剂量时。

1期研究的初步结果显示，300 mg QD(q24h)和450 mg QD(q24h)的口服给药方案具有类似的和有利的耐受性概况。此外，PK结果和PK建模表明，在与以300 mg口服q12h 2个剂量开始、然后300 mg口服QD(q24h)的给药方案相同的时间框架内，450 mg口服QD(q24h)2个剂量、随后是300 mg口服QD(q24h)的方案实现大约相同的稳态浓度。在两个方案中，经最初的2天施用共900 mg口服奥玛环素。参见实施例2。

因而在一方面，本发明提供治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗。

在第1实施方式中，方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素作为450 mg或600 mg的每天一次口服剂量施用5天或更多天。

在第2实施方式中，方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素作为300 mg的每天一次口服剂量施用5、6、7或8个连续天。

在第3实施方式中，第1实施方式的每天一次口服剂量是450 mg，施用5个或更多个连续天。

在第4实施方式中，第1实施方式的每天一次口服剂量是600 mg，施用5个或更多个连续天。

在第5实施方式中，方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以口服负荷剂量(例如，高于300 mg的每天一次口服剂量的剂量)施用，随后是300-600mg的每天一次口服剂量(例如，300 mg、450 mg或600 mg)5天或更多天。

在第6实施方式中，第5实施方式的口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：一个口服剂量的600 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其在300、450或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时施用。

在第7实施方式中，第5实施方式的口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：一个口服剂量的450 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其在300、450或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时施用。

在第8实施方式中，第5实施方式的口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的300 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300 mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前12小时和24小时施用。

在第9实施方式中，第5实施方式的口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的450 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300 mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前12小时和24小时施用。

在第10实施方式中，第5实施方式的口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的600 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时和48小时施用。

在第11实施方式中，第5实施方式的口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的450 mg的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在300mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时和48小时施用。

在第12实施方式中，方法包括向对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素(奥玛环素)或其盐，以致治疗对象，其中9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以约450 mg/天的剂量口服施用2个连续天，然后以约300 mg/天的剂量施用5天或更多天，例如，7-14天的总治疗持续时间。

如本文所用，“细菌性皮肤和皮肤结构感染”是皮肤和相关软组织例如疏松结缔组织和粘膜的感染。细菌性皮肤和皮肤结构感染中牵涉的病原体是细菌物种。这种感染常常需要通过抗生素治疗，诸如主题9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素。

在第13实施方式中，第1至第12实施方式的任一个的细菌性皮肤或皮肤结构感染是伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒、大脓肿、疖子/疖、痈、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(SSSS)或深脓疱。

在第14实施方式中，第1至第12实施方式的任一个的细菌性皮肤或皮肤结构感染是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)，其最通常地包括伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒和大脓肿。

ABSSSI导致美国每年入院的几乎10%和340-380万例急诊科访问。出院记录的分析表明，74％的ABSSSI入院牵涉用甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)活性抗生素的经验性治疗。

在第15实施方式中，第14实施方式的ABSSSI是社区获得性ABSSSI。

在第16实施方式中，第15实施方式的社区获得性ABSSSI是由社区相关的MRSA感染引起的。

在第17实施方式中，第14至第16实施方式的任一个的ABSSSI的邻接的所牵涉组织的总表面积大于或等于75 cm²。

在第18实施方式中，第14至第17实施方式的任一个的ABSSSI包括伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒、和/或大脓肿。

在第19实施方式中，第14实施方式的细菌性皮肤或皮肤结构感染(例如，ABSSSI)是在住院期间促使或发生的感染。

在第20实施方式中，第1至第19实施方式的任一个的ABSSSI是中度至重度ABSSSI。

在第21实施方式中，第1至第20实施方式的任一个的细菌性皮肤或皮肤结构感染是皮肤损伤的结果(或由皮肤损伤引起)，所述皮肤损伤包括但不限于创伤、外科手术或IV药物应用。

在第22实施方式中，第1至第20实施方式的任一个的细菌性皮肤或皮肤结构感染是血管功能不全或水肿的结果(或由血管功能不全或水肿引起)。

在第23实施方式中，在禁食条件下向第1至第22实施方式的任一个的人对象口服施用9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素。

例如，施用奥玛环素的人对象在每次给药前至少6小时没有食物、抗酸剂或含有多价阳离子(例如，铝、镁、钙、铋、铁或锌)的多维生素(multivitamin)、或除水以外的饮料；和在每次给药后将不食用食物2小时，不食用乳制品、抗酸剂或含有多价阳离子(例如铝、镁、钙、铋、铁或锌)的多维生素4小时。

在第24实施方式中，第1至第23实施方式的任一个的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素每天施用一次(例如，每一口服剂量间隔约24小时施用)。例如，在禁食过夜至少6小时后，人对象可在早晨服用口服剂量的奥玛环素。

在第25实施方式中，第1至第24实施方式的任一个的对象被治疗至多并包括约14天、至多并包括约13天、至多并包括约12天、至多并包括约11天、至多并包括约10天、至多并包括约9天、至多并包括约8天、或至多并包括约7天、至多并包括约6天、至多并包括约5天、或至多并包括约4天，以致治疗对象。

在第26实施方式中，第25实施方式的对象被治疗7-10天。

在第27实施方式中，第25实施方式的对象被治疗8天。

在第28实施方式中，第1至第27实施方式的任一个的盐是9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素/奥玛环素的甲苯磺酸盐。

在第29实施方式中，第1至第28实施方式的任一个的细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由革兰氏阳性病原体引起。

在第30实施方式中，第29实施方式的革兰氏阳性病原体可包括(没有限制)金黄色葡萄球菌、路邓葡萄球菌、链球菌属物种、无乳链球菌、轻型链球菌、肠球菌属物种(粪肠球菌(诸如VRE或VSE)或屎肠球菌(诸如VRE或VSE))、咽峡炎链球菌组(咽峡炎链球菌、群集链球菌和中间链球菌，其为β-、α-或非-溶血性的)、草绿色组链球菌(VGS)、产气荚膜梭菌、大芬戈尔德菌或其组合。

在第31实施方式中，第30实施方式的金黄色葡萄球菌是甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)或甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)。

在第32实施方式中，第30实施方式的链球菌属物种包含咽峡炎链球菌组。

在第33实施方式中，第30实施方式的链球菌属物种包含β-溶血性链球菌或咽峡炎链球菌。

在第34实施方式中，第30实施方式的链球菌属物种包含非溶血性链球菌或中间链球菌。

在第35实施方式中，第30实施方式的链球菌属物种包含α-溶血性链球菌或群集链球菌。

在第36实施方式中，第30实施方式的肠球菌属物种包含粪肠球菌(VSE)。

在第37实施方式中，第30实施方式的链球菌属物种包含酿脓链球菌。

在第38实施方式中，第1至第28实施方式的任一个的细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由革兰氏阴性病原体引起。

在第39实施方式中，第38实施方式的革兰氏阴性病原体包含阴沟肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、栖牙普氏菌、产黑普氏菌或其组合。

在第40实施方式中，在第1至第39实施方式的任一个中，与治疗相关的GI不良事件(AE)(如果存在)主要是轻度的。

在第41实施方式中，在第1至第40实施方式的任一个中，与治疗相关的GI不良事件(AE)(如果存在)不导致疗法的中止。

在第42实施方式中，第1至第41实施方式的任一个的方法具有比利奈唑胺(N-[[3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺)更高的临床成功率，其中利奈唑胺以每12小时600 mg口服施用。

在第43实施方式中，在第1至第42实施方式的任一个中，在人对象中实现成功的早期临床反应(ECR)(例如，第一剂量后48至72小时)，其定义为存活且与治疗前测量(未接受任何救援抗菌疗法)相比损害大小减少大于或等于20%。

在第44实施方式中，在第1至第43实施方式的任一个中，在治疗完成后在人对象中实现成功的临床反应(CR)，其中成功的临床反应定义为存活且感染的一种或多种体征和症状消退或改善至不需要进一步抗菌疗法的程度。

在第45实施方式中，在第1至第44实施方式的任一个中，最初2个剂量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐之后的AUC_0-24是约9,000 ng*h/mL、9,500 ng*h/mL、10,000 ng*h/mL、或10,500 ng*h/mL、或在任何两个以上数字之间。

在第46实施方式中，在第1至第45实施方式的任一个中，每一剂量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐作为150 mg片剂施用。即，对于450 mg口服剂量3个片剂，对于300 mg口服剂量2个片剂。

在第47实施方式中，第1至第46实施方式的任一个的方法具有约70-100%的临床成功率。

在第48实施方式中，第47实施方式的临床成功率是约80-100%、约79-98%、约79-94%、约84-98%、约80-88%或约84-89%。

在第49实施方式中，第47或第48实施方式的临床成功率在第一口服剂量后48-72小时被观察，并且为约79-94%、或约84-89%、或约87.5%。

在第50实施方式中，第49实施方式的ABSSSI基本上由伤口感染组成，并且临床成功率是约84-94%或约89%。

在第51实施方式中，第49实施方式的ABSSSI基本上由蜂窝组织炎/丹毒组成，并且临床成功率是约74-84%或约79%。

在第52实施方式中，第49实施方式的ABSSSI基本上由大脓肿组成，并且临床成功率是约90-98%或约94%。

在第53实施方式中，第47或第48实施方式的临床成功率是在最后的治疗剂量后约7-14天观察的总体临床成功率，并且为约79-98%、约75-95%、约79-89%、84%、约95-100%或约98%。

在第54实施方式中，第53实施方式的ABSSSI基本上由伤口感染组成，并且总体临床成功率是约80-85%或是约82-83%。

在第55实施方式中，第53实施方式的ABSSSI基本上由蜂窝组织炎/丹毒组成，并且总体临床成功率是约85-91%、约87-88%，或是约88%。

在第56实施方式中，第53实施方式的ABSSSI基本上由大脓肿组成，并且总体临床成功率是约80-88%或约84%。

在第57实施方式中，在第1至第56实施方式的任一个中，9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐对于治疗细菌性皮肤或皮肤结构感染(例如，ABSSSI)具有大于利奈唑胺的效力。利奈唑胺是N-[[3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺，在商标ZYVOX^TM下标记。在某些实施方式中，利奈唑胺以600mg口服或600 mg静脉内每12小时施用。

在第58实施方式中，在第1至第57实施方式的任一个中，9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐与药学上可接受的载体一起施用。

在第59实施方式中，第58实施方式的药学上可接受的载体是对于口服施用可接受的。

在第60实施方式中，在第1至第59实施方式的任一个中，方法具有约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%或更高的临床成功率，例如基于第一剂量后48-72小时损害大小的减少。

在第61实施方式中，在第1至第60实施方式的任一个中，方法具有约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高的临床成功率，例如，基于调查者在最后剂量后7-14天(例如，7-10天，或7、8、9、10天)的临床反应评估的临床成功。

在第62实施方式中，在第1至第61实施方式的任一个中，人对象具有并发的菌血症。

在第63实施方式中，在第1至第62实施方式的任一个中，人对象是肥胖的(例如，具有BMI ≥30的那些)。

在第64实施方式中，在第1至第63实施方式的任一个中，人对象具有轻度至中度肾损伤。

在第65实施方式中，在第1至第64实施方式的任一个中，人对象具有肝损伤。

在第66实施方式中，在第1至第65实施方式的任一个中，人对象超过45岁、超过50岁、超过55岁、超过60岁、超过65岁、超过70岁、或超过75岁。

在第67实施方式中，在第1至第66实施方式的任一个中，人对象是IV药物应用者。

下面描述各种实施方式的进一步细节。

2. 定义

“ABSSSI”或“急性细菌性皮肤和皮肤结构感染”有时也称为皮肤和软组织感染(SSTI)。它是一种皮肤和相关软组织诸如疏松结缔组织和粘膜的感染。U.S. Department ofHealth and Human Services的FDA于2013年10月公布了标题为“Guidance for IndustryAcute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: Developing Drugs forTreatment”的文件(“指南”，在此引入作为参考)，以在用于治疗ABSSSI的药物的临床开发中协助主办者。该指南将ABSSSI定义为蜂窝组织炎/丹毒、伤口感染和大皮肤脓肿，其具有大于或等于75 cm²的测量的表面积。该指南没有涉及不太严重的皮肤感染，诸如脓疱病和小皮肤脓肿，以及需要更复杂的治疗方案的感染，诸如动物或人叮咬引起的感染、坏死性筋膜炎、糖尿病足感染、褥疮性溃疡感染、肌坏死、和坏疽性深脓疱(ecthyma gangrenosum)或可能需要抗生素治疗的小于75 cm²的感染。

因而在某些实施方式中，如本文所用的ABSSSI包括蜂窝组织炎/丹毒、伤口感染和大皮肤脓肿。在某些实施方式中，蜂窝组织炎/丹毒、伤口感染和/或大皮肤脓肿具有大约75cm²的最小损害表面积。损害大小可以通过发红、水肿或硬化的面积测量。

在某些实施方式中，对于牵涉某些体表部位诸如面部的ABSSSI面积、或对于适合并且有资格进行3期临床试验的幼儿，ABSSSI可包括具有小于75 cm²的表面积的损害，诸如约70 cm²、65 cm²、60 cm²、55 cm²、50 cm²、45 cm²或约40 cm²。

在某些实施方式中，ABSSSI可牵涉某些身体位置，诸如在面部上、眼睛附近或在手上，其中损害可小于甚至40 cm²但仍可用抗生素治疗。

在某些其它实施方式中，ABSSSI不包括具有小于75 cm²的表面积的损害。

可治疗的皮肤和皮肤结构感染的大小可以通过邻接的所牵涉组织的总表面积测量。评估损害大小的方法一般包括但不限于以下：(1)手工测量长度乘以垂直宽度；(2)数字平面测量；和(3)计算机辅助追踪。例如，邻接的所牵涉组织的总表面积可以计算为最大长度(头到脚)乘以最大宽度(垂直于长度测量)的乘积，如通过使用例如伤口尺(woundruler)测量的。

在某些实施方式中，如本文所用的ABSSSI包括蜂窝组织炎/丹毒、伤口感染、大皮肤脓肿，以及不太严重的皮肤感染，诸如脓疱病和小皮肤脓肿(例如，具有小于75 cm²的损害表面积的那些)。在其它实施方式中，ABSSSI不包括不太严重的皮肤感染，诸如脓疱病和小皮肤脓肿。

“所牵涉的组织”定义为表现出下列一种或多种证据的组织：红斑、水肿或硬化。

“伤口感染”包括这样的感染，其特征在于来自具有周围红斑、水肿和/或硬化的伤口的脓性引流。在某些实施方式中，周围的红斑、水肿和/或硬化在距伤口周缘的最短距离中延伸至少5cm。

“蜂窝组织炎/丹毒”包括弥漫性皮肤感染，其特征在于红斑、水肿和/或硬化的扩散面积。

“大脓肿”包括这样的感染，其特征在于具有周围红斑、水肿和/或硬化的真皮或更深部内的脓液集合。在某些实施方式中，周围红斑、水肿和/或硬化在距脓肿周缘的最短距离中延伸至少5cm。

引起ABSSSI的常见细菌病原体包括但不限于：酿脓链球菌和包含甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌，以及不太常见的原因包括其它链球菌属物种、粪肠球菌或革兰氏阴性细菌。

在某些实施方式中，ABSSSI是社区获得性ABSSSI，其(与医院获得性ABSSSI相反)由不接触或几乎不接触医疗保健系统的人患有。与之相比，医院获得性ABSSSI由居住在长期护理机构或最近访问过医院或其它医疗机构的人患有。

“不良事件(AE)”包括体征、症状、疾病或实验室或生理学观察形式的任何不利、不期望或无计划的事件，其在治疗期间给予一个剂量或一系列剂量的主题9-氨基甲基米诺环素化合物(9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素)的人中发生。

术语“有效量”在本文中包括治疗细菌感染所需的奥玛环素的量。例如，有效量描述了足以通过杀死细菌和/或抑制细菌生长实现所需治疗效应的有效水平。优选地，当病原体(例如，细菌)根除时，细菌感染被治疗。

如本文所用的，“禁食状态”包括在每次给药前至少6小时不给予待治疗对象食物、抗酸剂或含有多价阳离子(例如，铝、镁、钙、铋、铁或锌)的多维生素或除水以外的饮料；和在每次给药后不给予食物2小时，不给予乳制品、抗酸剂或含有多价阳离子(例如铝、镁、钙、铋、铁或锌)的多维生素4小时。

“疖子/疖”包括毛囊的深部细菌感染。

“痈”包括多个疖子的聚结。

“葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(SSSS)”包括由来自细菌金黄色葡萄球菌的产毒菌株的外毒素引起的红色起泡皮肤。

“深脓疱”包括由酿脓链球菌和/或金黄色葡萄球菌引起的结痂糜烂或溃疡(深部形式的脓疱病)。

用于ABSSSI的“临床反应”可以基于与基线相比在48至72小时损害大小的减少百分比，其在未接受救援治疗并且存活的患者中测量。在这一时间框架中患者的临床反应通常被定义为，与基线相比大于或等于20％的损害大小的减少百分比。

全身炎症反应的证据可以通过以下的至少一种表明：升高的白细胞(WBC)计数(例如，大于或等于10,000个细胞/mm³)或白细胞减少症(例如，小于或等于4,000个细胞/mm³)；升高的未成熟嗜中性粒细胞(例如，大于或等于15%杆状(band forms))，不论总外周血白细胞(WBC)计数；淋巴受累，例如，淋巴管炎或淋巴结病，其接近和位于建议从合格感染引流的位置；通过高于约38.0℃[100.4°F]或低于36.0℃[95.5°F]的温度记录的发热或体温过低。

术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指改善、根除或减轻待治疗的病症、例如细菌性皮肤或皮肤结构感染(例如，ABSSSI)的一种或多种症状。在某些实施方式中，病症术语包括根除与待治疗感染关联的细菌。

术语“预防”意味着防止或减少细菌感染的风险。

术语“抗性”或“抗性的”指如由临床和实验室标准研究所(Clinical andLaboratories Standards Institute，CLSI)和/或食品与药物管理局(Food and DrugAdministration，FDA)定义的抗生素/生物标准。

“药学上可接受的载体”包括这样的物质，其能够与9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐共同施用，并且其允许药物化合物执行其意图的功能，例如，治疗或预防细菌性皮肤或皮肤结构感染。合适的药学上可接受的载体包括但不限于：水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬酯酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、石油醚(petroethral)脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物制剂可以被灭菌，并且如果需要与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、矫味剂和/或芳香物质等，它们不与本发明的活性化合物有害地反应。

在某些实施方式中，药学上可接受的(惰性)载体为下列形式：片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、注射溶液、酏剂、糖浆剂等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂等。而且，口服药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。一般而言，本发明的治疗有效的药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。一般而言，本发明的治疗有效的奥玛环素在这些剂型中以按重量计从约5.0%至约70%变化的浓度水平存在。

对于口服施用，包含各种赋形剂的片剂可连同各种崩解剂与造粒粘合剂一起使用，所述赋形剂诸如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，所述崩解剂诸如淀粉(并且优选地，玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，所述造粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂诸如硬酯酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石对于压片目的常常是非常有用的。类似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊中的填充剂；就此而言的优选材料还包括乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。

当需要水性混悬剂和/或酏剂用于口服施用时，活性成分可与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果如此需要也与乳化剂和/或悬浮剂连同这样的稀释剂组合，所述稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种类似组合。

在某些实施方式中，用包含乳糖一水合物、微晶纤维素、硬脂酰富马酸钠、交聚维酮、胶体二氧化硅、亚硫酸氢钠、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石、甘油单辛基癸酸酯、十二烷基硫酸钠和/或氧化铁黄的赋形剂，将9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐配制为片剂。

除了人对象的治疗之外，本发明治疗方法还将具有显著的兽医应用，例如，用于治疗牲畜诸如牛、绵羊、山羊、母牛、猪等；家禽诸如鸡、鸭、鹅、火鸡等；马；和宠物诸如狗和猫。奥玛环素及其盐还可用于治疗非动物对象，诸如植物。

关于以上一般性描述的本发明，以下实施例进一步说明(但不限制)本文所述的发明。

实施例

实施例1：健康志愿者中食物对奥玛环素的生物利用度的效应

奥玛环素(OMC，9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素)是首创的(first-in-class)氨甲环素抗生素，其特征在于改善的体外抗微生物活性(Honeyman et al,Antimicrob Agents Chemother. 59:7044-7053, 2015)。其证明针对下列的体外活性：广范围革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌，许多厌氧菌，和非典型病原体、包括军团菌属物种(Legionella spp.)和支原体属物种(Mycoplasma spp.)(Macone et al, Antimicrob Agents Chemother. 58:1127-1135, 2014；Dubois et al, In vitro activity ofomadacycline against Legionella pneumophila. Abstract，呈现于the 55^th ICAAC,San Diego, CA, September 17-21, 2015；Kim et al, Activity and efficacy of omadacycline against Clostridium difficile. Abstract，呈现于 the 2016 ECCMID,Amsterdam, the Netherlands)。在具有复杂的皮肤和皮肤结构感染的患者中，奥玛环素证明与利奈唑胺相当的临床效力和耐受性(Noel. et al, Antimicrob Agents Chemother.56:5650–5654, 2012；Noel et al, Safety and efficacy of PTK 0796 (omadacycline)as treatment of complicated skin and soft tissue infection (cSSTI). Poster，呈现于23^rd European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases,March 31-April 3, 2012, London, UK)。

在具有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的患者中，已应用奥玛环素作为口服和静脉内(IV)单药疗法结束3期研究。

在开发过程期间，口服奥玛环素制剂已经从胶囊中的游离碱发展至一系列片剂和盐制剂，以便优化口服生物利用度同时改善耐受性。目前的3期片剂制剂是奥玛环素的甲苯磺酸盐，当在禁食条件下施用时，其已显示具有34.5%的绝对生物利用度。这一研究的主要目标是，在健康成年对象中消耗食物后的不同时间，评估单个口服300mg剂量的奥玛环素(作为3期片剂制剂施用)的相对生物利用度。

这一研究的结果显示，食物消耗对单个300mg OMC剂量的口服生物利用度具有作用。

简言之，该研究是1期、随机化、开放标签4-时期交叉研究。在时期1第1天给药之前，将对象随机化到四个治疗顺序之一(参见表1)。在每个时期的第1天，对象在消耗食物后的不同时间接受单个口服剂量的300mg奥玛环素(2 × 150 mg片剂)。每个给药时期之间存在至少5天的冲洗(washout)期。最终的研究完成访问发生在最后的奥玛环素剂量后6至10天。

表1：治疗顺序

顺序	时期1	时期2	时期3	时期4
					ADBC	A	D	B	C
BACD	B	A	C	D
					CBDA	C	B	D	A
DCAB	D	C	A	B

A：对象禁食过夜(在给药前至少6小时没有食物或除水之外的饮料)；在给药后3小时供应标准的高脂肪(非乳制)膳食

B：在给药前4小时完成的标准的高脂肪(非乳制)膳食

C：在给药前2小时完成的标准的高脂肪(非乳制)膳食

D：在给药前2小时完成的包含乳制品的标准的高脂肪膳食。

高脂肪(膳食的总卡路里的大约50%)和高卡路里(大约800至1000卡路里)膳食遵循食品与药物管理局指导建议，并且分别从蛋白质、碳水化合物和脂肪提供大约150、250和500至600卡路里(FDA Guidance, 2002)。这些膳食要在20分钟内消耗。对于治疗B、C和D的剂量施用基于膳食的结束时间。在所有4个治疗时期期间，对象在给药后至少3小时不接受食物或除水以外的饮料，并且在给药后4小时不接受乳制品、抗酸剂或多维生素。

入选共32个对象并在至少一个治疗时期中给药。总体均值年龄为32.3岁，且范围为21至50岁；47％为雄性(表2)。一个对象因为在时期3基线处的阳性酒精筛查从研究中止，并且没有接受治疗A和D。一个对象要求退出并且没有接受治疗B和C。PK数据对每一治疗状况的31对象可得。

表2：基线人口统计学

	对象(n=32)
		年龄，岁<sup>a</sup>	32.2 (8.0)
年龄范围，岁	21-50
		雄性，n (%)	15 (46.9)
种族，n (%)
		白人	24 (75)
黑人/非裔美国人	8 (25)
		西班牙/拉丁美洲人	12 (37.5)
身高，cm<sup>a</sup>	168.0 (9.5)
		体重，kg<sup>a</sup>	71.5 (13.4)
BMI(体重指数)，kg/m<sup>2a</sup>	25.2 (3.2)

^a 均值(标准偏差)。

在每一时期给药前(剂量前)和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小时收集血液样品，用于奥玛环素的药代动力学(PK)评估。PK参数包括：给药后0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC_0-24)；从时间0到最后可量化浓度的AUC(AUC₀-t)；AUC时间0外推至无穷大(AUC_0-inf)；观察到的最大值(峰)血浆浓度(C_max)；达到C_max的时间(T_max)；终末消除半衰期(T_1/2)；终末期速率常数(λz)。

安全性和耐受性通过以下评估：不良事件(AE)；在每个治疗时期中剂量后24小时内的多个时间点的生命体征测量；和在每个治疗时期中剂量后24小时的临床实验室测试。

对于统计学分析，用描述性统计学总结对于奥玛环素的个别PK参数。对AUC和C_max确定几何均值。应用Phoenix® WinNonlin® (Pharsight Corp, St. Louis, Missouri),Version 6.2.1，用非房室分析(non-compartmental analysis)评估PK参数。针对AUC_0-24、AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max构建与参考治疗(禁食状态：治疗A)相比的测试治疗(进食状态：治疗B、C和D)的置信区间(CI)。如果对于AUC_0-24、AUC_0-t、AUC_0-inf和C_max，几何均值的测试参考比(B/A、C/A或D/A)的90%CI包含在80％至125％的标准区间内，则推断不存在食物效应。对于T_max，进行Wilcoxon符号秩检验。认为p≤0.05是统计学显著的。

将用治疗状况、顺序和时期作为固定效应和嵌套在顺序内的对象作为随机效应的线性混合效应模型拟合到自然对数转换的PK参数，用于评估与禁食状态比较的进食状态的效应和90%置信区间(CI)。

表3：单个300 mg口服剂量后奥玛环素的血浆PK参数

PK分析显示，对于PK分析中包括的31个对象，禁食AUC_0-inf、AUC_0-t和AUC_0-24分别为10.2、7.2和7.2 mcg*h/mL，并且C_max为0.6 mcg/mL。跨越所有治疗时期，均值T_1/2从13.5至13.8小时变化，并且中值T_max从2.5至2.9小时变化。未发生与治疗相关的不良事件或实验室值或生命体征的临床相关变化。参见表3。

对于所有三种治疗(治疗B、C和D)比治疗A(图1和表4)，观察到对奥玛环素全身暴露中的显著减少。

表4：食物对奥玛环素的血浆药代动力学参数的效应的统计学分析(N=31)

*N=30，对一个对象不能鉴定终末单-指数期。

CI，置信区间；LS，最小二乘法。

当高脂肪膳食接近给药消耗时和当乳制品包含在膳食中时，食物的效应更明显。与禁食剂量相比，奥玛环素暴露(C_max和AUC)在给药前4小时对于非乳制膳食降低15%至17%；在给药前2小时对于非乳制膳食降低40%至42%；和在给药前2小时对于乳制品膳食降低59%至63%。对于治疗A、B和C(CV 22.4- 29.2%)，对奥玛环素全身暴露中的对象间变异对C_max和AUC是类似的。相比之下，对于治疗D，这些参数的CV是42.6-44.4%。

关于安全性和耐受性，两个对象经历了治疗中出现的AE(一个报告恶心，一个报告嗜睡)；两个事件都是轻强度的，并且认为与研究药物无关。没有对象因SE中止研究，并且没有对象经历严重的AE(SAE)。对于治疗A(也即，具有最高的奥玛环素暴露的组)，观察到心率从基线略微增加(在剂量后4至6小时中值8至10 bpm)。在所有其它治疗组中，在所有测量的时间点，心率从基线的中值变化≤3 bpm。没有观察到血压中的显著变化。临床实验室测试中没有临床显著变化。

结果显示，单个口服剂量的奥玛环素被良好耐受。与禁食状态相比，在食物的2至4小时内施用300mg剂量降低生物利用度。因而优选地，每天一次口服奥玛环素应当在膳食后至少6小时施用。

实施例2：I期、随机化、双盲、3-时期、交叉研究，以评估健康成年对象中多个口服剂量的奥玛环素或安慰剂的安全性、耐受性和药代动力学

这一研究的主要目标是评估和比较经5天每天施用的300-、450-和600-mg剂量的口服奥玛环素的药代动力学(PK)。这一研究的次要目标是评估健康成年对象中多个剂量的奥玛环素的安全性和耐受性。

对于ABSSSI的治疗，当时预期的治疗性每天口服剂量(排除任何负荷剂量)为300mg。对于潜在的未来研究或对于应用口服制剂施用负荷剂量，可能的是，可以使用高于300mg的每天剂量，以实现足以治疗感兴趣的器官/组织中的靶细菌的奥玛环素浓度。一个早期临床研究评估单个口服剂量的至多600 mg奥玛环素，但没有研究评估高于300 mg的多个每天剂量。设计这一研究以获得有关高于300 mg的每天剂量的多个口服剂量的奥玛环素的安全性、耐受性和药代动力学(剂量线性和比例)的数据。包括安慰剂组作为参考，以最小化评估耐受性中的潜在偏差。

在这一研究中选择施用多个每天口服剂量的300、450和600 mg奥玛环素或安慰剂。300 mg的最低剂量已在多个剂量研究中评估并且已良好地耐受；这一每天剂量也已在ABSSSI中的3期研究中研究。至多600 mg的单个口服剂量在1个早期临床研究中以胶囊施用给健康成年对象，并且确定具有可接受的安全性概况。在400 mg或更高的口服剂量有GI AE的一些增加的发病率，尽管事件通常是轻度的(没有一个是重度的)，并且可能的是，这些事件中的一些可能与口服制剂相关。使用最终优化的奥玛环素片剂制剂的至多600 mg的多个每天剂量预期具有可接受的安全性概况，但在较大的临床研究中评估这些剂量之前，在小型精心控制的1期研究中对其评估是非常重要的。

因而，研究被设计为健康成年对象中1期、随机化、双盲、3-时期、交叉研究。研究由筛选时期(第-21天至第-2天)、3个基线时期(每个时期的第-1天)、3个治疗时期(每个时期的第1天至第6天)和研究完成访问(在时期3中最后剂量的研究药物后6至10天内)组成。在一个时期中的最后剂量和下一个时期中的第一剂量之间存在至少5天的冲洗。在完成24小时血液采样、尿采样和安全性评估之后，对象从时期1的第-1天被限制在研究地点，直到时期3第6天离开(discharge)。在时期3中最后剂量的研究药物后6至10天，对象返回研究中心进行研究完成访问。

对象选择

健康、不吸烟的雄性和雌性对象对参与研究是合格的，如果在筛选期间(在时期1中给药前21天内进行)和对于时期1在基线(第-1天)，他们年龄是18至55岁(包括端点)、体重 ≥50 kg、具有18至30 kg/m2(包括端点)的体重指数、符合所有合格标准，并提供书面知情同意书。健康状况由过去的病史、临床实验室测试、生命体征(口腔体温、收缩压、舒张压和心率)、12导联心电图(ECG)和筛选时的体格检查确定。合格标准包括连续吞服至多4个片剂的能力。

对象由于下列被排除在参与该研究之外：使用奥玛环素的在先治疗，最近使用其它调查药物；ECG异常；无法耐受口服药物；怀孕或哺乳；在研究开始前的指定时间框架内使用烟草制品、处方药、草药补充剂或非处方药或摄入含黄嘌呤(例如，咖啡因)的食物或饮品；失血/献血；低血红蛋白水平；高肌酸酐或血液尿素氮水平；尿路梗阻/排尿困难；阳性的酒精或药物测试；对任何四环素超敏或过敏；肝疾病或肝损伤的体征；研究开始2周内显著的疾病；任何可能干扰研究的计划医疗干预；或研究方案中指定的疾病或医学状况史。

研究设计

在每个时期的第1天至第5天，对象根据随机化时间表在禁食6小时后每天一次接受以下治疗之一(奥玛环素或安慰剂)：

A. 　300 mg奥玛环素(2 × 150-mg片剂)

AP.　对于300 mg奥玛环素的安慰剂(2 × 安慰剂片剂)

B. 　450 mg奥玛环素(3 × 150-mg片剂)

BP.　对于450 mg奥玛环素的安慰剂(3 × 安慰剂片剂)

C. 　600 mg奥玛环素(4 × 150-mg片剂)

CP.　对于600 mg奥玛环素的安慰剂(4 × 安慰剂片剂)

所有剂量的研究药物在早晨施用，且在给药前至少6小时没有食物或除水之外的饮料。然后对象在给药后至少2小时不服用食物或除水之外的饮料，并且在给药后4小时不服用乳制品、抗酸剂或多维生素。

在给药前，对象在时期1中给药之前的21天内进行筛选评估以确定合格性。然后在给药前一天(时期1的第-1天)使对象进入临床部位进行基线评估。在时期1第1天给药前，使用拉丁方设计将至多30个对象(24个奥玛环素，6个安慰剂)随机分配到3个治疗顺序中的1个，如下表所示：

将约10个对象随机分配到每一顺序。在每一顺序中将安慰剂施用给2个对象，作为参考以评估耐受性。分配到奥玛环素的对象在所有3个时期期间和所有测试剂量水平接受奥玛环素。分配到安慰剂的对象在所有3个时期期间接受安慰剂。调查者和对象对于对象接受玛环素或是安慰剂是不知情的。

研究评估

1. 血浆药代动力学

在每个时期的第1天和第5天给药后经24小时的指定时间点，收集系列血液样品用于奥玛环素的药代动力学(PK)分析。具体地，在以下时间点从所有对象收集血液样品用于奥玛环素的PK评估：给药前(剂量前)和每个时期中第1天和第5天给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小时。对于每个时期第2天给药前收集对于第1天的24小时血液样品。

应用Phoenix^® WinNonlin^® (Certara, Princeton, New Jersey) Version6.2.1.，在每个时期的第1天和第5天，从血浆奥玛环素浓度和实际时间数据确定非房室PK参数，包括给药后时间0至24小时的血浆浓度比时间曲线下面积(AUC)(AUC_0-24)、时间0到最后可定量浓度的AUC(AUC_最后)、观察到的最大血浆浓度(C_max)、达到观察到的最大血浆浓度的时间(T_max)、终末消除半衰期(T_1/2)、终末期速率常数(λ_z)、和AUC_0-24和C_max的累积因子(Rac)。

接受奥玛环素并且具有至少一个可评估PK参数的对象包括在PK分析群体中；然而，对象可能已排除在PK群体之外，如果他们错过剂量、具有腹泻或在等于中值T_max两倍的时间之处或之前具有呕吐。

2. 尿药代动力学

在时期2的第5天以及时期的第1天和第5天以指定的间隔从对象的子集收集尿样品：剂量前，给药后0至4、4至8、8至12、和12至24小时。在第2天给药前收集对于第1天的12至24小时间隔尿样品。尿样本仅从对象的子集收集，因为在研究已经进行之后，通过对研究方案的修正添加尿PK的分析。

应用SAS Version 9.2，从尿奥玛环素浓度和收集间隔数据确定下列尿PK参数：肾清除率(CLr)，在给药后0至24小时尿中未改变的排泄剂量的分数(Fe_0-24)，和在给药后经24小时尿中未改变的排泄的药物量(Ae_t1-t2)。也计算额外的参数Ae_0-4、Ae_4-8、Ae_8-12、Ae_12-24和Ae_0-24。

3. 安全性和耐受性

安全性评估包括监测不良事件(AE)、临床实验室测试结果、生命体征测量、12导联心电图(ECG)结果和体检发现。接受至少一个剂量的任何研究药物(奥玛环素或安慰剂)的所有随机分配的对象包括在安全性分析群体中。应用MedDRA Version 17.1通过优选术语和系统器官类别编码不良事件。

通过监测和记录AE、临床实验室检测结果(血液学、血清化学和尿分析)、生命体征测量(口腔体温、收缩压、舒张压和心率)、12导联ECG结果和体检发现，评估安全性和耐受性。

药代动力学研究的统计学分析：

个别血浆和尿浓度和时间偏差数据呈现在数据列表中。使用描述性统计学(对象数量、均值、SD、变异系数[CV]、中值、最小值和最大值)，通过每个治疗的天和时间点或间隔总结血浆和尿浓度数据。低于量化极限(BLQ)的浓度在血浆和尿浓度描述性统计学总结中被视为零。均值和个别血浆浓度比时间概况在线性和半对数尺度上的图中呈现。

应用Phoenix® WinNonlin® (Certara, Princeton, New Jersey) Version6.2.1或更高版本，从血浆浓度和实际时间数据确定非房室PK参数。应用SAS Version 9.2或更高版本，从尿浓度和收集间隔数据确定尿PK参数。应用SAS^®软件(SAS Institute,Cary, North Carolina), Version 9.2进行所有进一步的统计学分析。

对于PK分析，BLQ值被视为零，除了将2个可定量浓度之间的BLQ值设置为缺失。将缺失的浓度视为从PK参数计算中缺失。如果在终末期中连续BLQ浓度随后是可定量的浓度，将BLQ浓度后的那些浓度视为缺失。

个别PK参数呈现在数据列表中。在每个时期的第1天和第5天给药后计算PK参数估计的描述性统计学(对象数量、均值、SD、CV、中值、最小值和最大值)(例如，来自血浆浓度的AUC_0-24、AUC_最后、C_max、T_max、T_1/2和Rac[仅第5天]；来自尿浓度的CLr、Fe_0-24和Ae_0-24)。包含AUC_0-24、AUC_最后和C_max的几何均值。

在每个时期的第1天和第5天给药后，将用治疗(A、B和C)、顺序(1A、2A和3A)和治疗时期作为固定效应和嵌套在顺序内的对象作为随机效应的线性混合效应模型(SAS PROCMIXED)拟合到自然对数转换的剂量标准化PK参数AUC_0-24/剂量、AUC_最后/剂量和C_max/剂量，用于评估效应和构建置信区间(CI)。对于对数尺度上的差异的点估计和90％CI进行取幂，以获得对原始尺度上的几何平均值和各自的90％CI的比的估计。没有对多重性进行调整。

通过在第1天和第5天剂量后将奥玛环素C_max、AUC_最后和AUC_0-24拟合至幂模型(10)：ln(PK)= a + b × ln(剂量) + 误差，来评估跨越所有3个剂量水平的剂量线性，其中PK是PK参数、a是截距且b是斜率。报告斜率b的估计连同相应的双侧90% CI。

对奥玛环素积累的统计学分析，将以天为固定效应和对象为随机效应的线性混合效应模型拟合于自然对数转换的C_max和AUC_0-24，以构建与第1天相比第5天的90%CI(分别在每一剂量水平)。

结果

a. 人口统计学、基线特征和研究对象的处置

在入选研究的33个对象中，26个被分配接受奥玛环素和7个被分配接受安慰剂。人口统计学和基线特征在奥玛环素和安慰剂治疗组(表2-1)之间和跨越所有奥玛环素治疗顺序通常相似(数据未显示)。研究中的大多数对象是白人(57.6%)和雄性(81.8%)。对象的总体均值年龄是36.9岁，范围为21至55岁。

所有33个对象接受至少一个剂量的研究药物(奥玛环素或安慰剂)并且包括在安全性分析群体中。26个奥玛环素治疗对象中的25个(96.2%)包括在PK分析群体中(一个对象由于给药后呕吐被排除在这一群体之外)。4个奥玛环素治疗对象(15.4%)和1个安慰剂治疗对象(14.3%)中止研究；这些早期中止是由于4个对象中的治疗中出现的不良事件(TEAE)(参见下文)；此外，1个奥玛环素治疗对象从随访丢失。因而，在时期1、2和3，22个对象接受所有5个剂量的300-、450-和600-mg奥玛环素，并且6个对象接受所有5个剂量的安慰剂。认为这些对象完成了研究。

b. 血浆药代动力学

第1天和第5天结束时PK研究的初步结果在下文总结。

使用来自这一研究和其它1期研究的药代动力学数据，已经构建了用于以下给药方案的PK模型，并且结果呈现在图2-4中。

具体地，图2显示给药方案的PK数据，其中静脉内施用100 mg的奥玛环素BID(每天两次，间隔12小时施用)1天，随后是100 mg静脉内/天)。

图3显示给药方案的PK数据，其中口服施用450 mg的奥玛环素QD(每天一次)2天、随后是300 mg口服/天。

图4显示给药方案的PK数据，其中口服施用600 mg的奥玛环素(每天一次)2天、随后是300 mg口服/天。

显然，用于图2和3中显示的给药方案的AUC_0-24几乎相同。

更详细的数据分析在下面呈现。

在每个5天治疗期的第1天和第5天二者的所有测试的奥玛环素剂量水平下，均值血浆奥玛环素浓度在给药后2.5小时达到峰值(T_max)，并且在给药后至多24小时(最后采样时间)奥玛环素在血浆中可测量(图5和表2-2)。

在第1天和第5天，奥玛环素总暴露(AUC_0-24和AUC_最后)和峰值浓度(C_max)随着渐增的奥玛环素剂量(300比450比600 mg)而增加，并且对于相应剂量在第5天比第1天高(图5和表2-2)。血浆中奥玛环素的均值半衰期(T_1/2)跨越3个测试的剂量水平是类似的，在第1天从13.03至13.66小时变化和在第5天从15.49至16.83小时变化(表2-2)。系统奥玛环素暴露中的对象间变异低并且在所有3个测试的剂量水平是类似的，且变异系数(CV)对于第1天C_max、AUC_0-24和AUC_最后从23.2%至26.6%变化和对于第5天C_max、AUC_0-24和AUC_最后从25.0%至27.1%变化(表2-2)。

尽管奥玛环素AUC_0-24、AUC_最后和C_max随着渐增的奥玛环素剂量而增加，观察到的暴露中的增加在2个分析天小于成比例的剂量(表2-2和2-3)。

统计学分析显示，如果暴露是完全剂量成比例的，随着300 mg到600 mg的剂量中的增加，第1天的奥玛环素暴露(基于剂量标准化的AUC_0-24)是预期的76%(表2-3)；在第5天，观察的奥玛环素暴露中的增加是预期的88%(表2-3)。C_max值的分析类似地证明，在这一研究中，奥玛环素浓度剂量线性的，但小于成比例的剂量(表2-2和2-3)。

统计学分析还揭示，每天一次给药5个连续天之后血浆中的奥玛环素积累。取决于剂量，第5天和第1天之间的累积比对于AUC_0-24从1.40至1.62变化和对于C_max从1.24至1.35变化(数据未显示)。这些发现与奥玛环素在血浆中的长半衰期一致。

上面的数据显示，在所有奥玛环素给药水平(300、450和600 mg)，奥玛环素的均值浓度在2.5小时达到峰值并且保持可测量至多24小时(最后测试的时间点)。在第5天，给予300 mg奥玛环素的对象中的均值稳态暴露(AUC_0-24)是9267 ng•h/mL，这与用300 mg口服给药的之前研究的结果一致。AUC_0-24和C_max二者随着渐增的剂量增加并且是几乎但略低于成比例的剂量(预期的74%-88%)。这是给药第1天和第5天二者的情况。由于其相对长的半衰期(第1天的均值 = ~13 h，第5天的均值为~16 h)，奥玛环素经5个连续天的给药过程在血浆中累积。因而，在所有测试的剂量水平，第5天的全身暴露比第1天高~50%。这一累积程度也与早期药理学研究中IV或口服制剂的奥玛环素的多个每天一次给药后观察到的那种一致。

就全身暴露而言，这一研究显示，450-mg给药第1天的奥玛环素血浆浓度与300-mg给药第5天的那些是类似的(均值分别是AUC_0-24 = 8976.5和9267.2 ng•h/mL)。对于其中治疗性给药方案包含300 mg每天口服给药的适应症，这些数据支持应用450 mg的起始口服“负荷剂量”每天一次1-2天、随后是300-mg每天一次口服给药的策略。这样的策略可能潜在地消除对IV期治疗的需求，且目前在具有ABSSSI的患者中在进行中的仅口服奥玛环素治疗3期试验中评估(ClinicalTrials.gov ID, NCT02877927).

c. 尿药代动力学

由于尿样品收集和PK分析在研究进行后通过方案修改添加到研究中，仅评估有限数量的样本(来自时期2第5天的9个对象的样品和来自时期3的第1天和第5天的8个对象的样品)。虽然这个样品量太小，无法在奥玛环素剂量组之间进行有意义的比较，但分析的结果确实提供部分奥玛环素肾清除率和尿排泄的总体适应症。

对于所有奥玛环素剂量组，给药后0至24小时尿中未改变的排泄剂量的均值分数(Fe_0-24)在第1天从~5%至~7%变化和在第5天从~7%至~9%变化。肾清除率(CLr)在第1天从2.8至4.2 L/h变化和在第5天从2.4至3.3 L/h变化(表2-4)。

对象子集中的尿PK分析提供奥玛环素的部分肾清除率和尿排泄的初步适应症。在第5天，取决于剂量水平，施用的口服剂量的~7%至~9%经24小时在尿中不变地排泄。这代表吸收剂量的大约20%至25%，因为已知本研究中使用的片剂制剂的绝对生物利用度为35%。尿中存在不变的奥玛环素表明，它在泌尿道感染中可为有用的，泌尿道感染是目前正在探索的适应症。

d. 安全性和耐受性

总体上，安全性群体中33个对象中的12个在研究期间报告了共36个TEAE(表2-5)。

接受奥玛环素的对象的38.5％和接受安慰剂的对象的28.6％报告TEAE。TEAE的最高百分比被归类为胃肠道(GI)病症。最频繁报告的TEAE是恶心，其发生在奥玛环素300和450 mg剂量组的≤7.7%中和600 mg组的16.7％中。本研究中报告的所有TEAE的严重程度均为轻度或中度。在研究期间没有报告严重的TEAE(SAE)。4个对象经历导致研究中止的TEAE，包括在3个奥马西环素剂量水平的每一个的1个对象和在安慰剂组中的1个对象。

在生命体征测量、体检、ECG结果、血液学或尿分析参数的分析中没有临床显著的发现。血清化学分析显示，在每个给药时期的基线和第5天之间，在分别给予300、450和600mg奥玛环素的对象中，丙氨酸氨基转移酶(ALT)浓度的中值变化为-2.0、5.0和19.5 IU/L。安慰剂组中的相应变化从-5.0至-1.0 IU/L变化。没有注意到中值天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆红素或其它血清化学参数的实质性变化。最高的个别ALT值为150 IU/L(比正常上限[ULN]高2.7倍)，其发生于在时期1首次接受450 mg奥玛环素、然后在时期2接受300 mg、且然后由于肝酶变化而中止的对象；这个对象的胆红素值在评估的所有时间点保持在正常范围内。

血浆PK发现表明，通过在每天一次口服给药期间增加每剂量施用的奥玛环素的量，可以实现更高的全身药物暴露，但是暴露益处不是剂量成比例的。而且，渐增的奥玛环素给药超过某一点似乎在安全性和耐受性方面具有不利效应。虽然本研究中多个剂量的300、450和600 mg通常都被良好地耐受(所有TEAE在严重程度中为轻度或中度)，但剂量之间有一些差异。治疗相关TEAE的频率没有随着奥玛环素剂量从300至450 mg的增加而增加(15.4%比8.3%)，但这种事件用600 mg更常见(25.0％)。在最常见的TEAE类型中，GI紊乱、恶心发生，且对于600 mg剂量水平的发生率比对于较低剂量高至少9%，并且仅有2例腹泻报告发生在600 mg。此外，血清化学分析显示，中值ALT浓度的小但值得注意的剂量依赖性增加。虽然没有个别的ALT值超过ULN的3倍，但600 mg的更高中值ALT表明应用该剂量的更显著升高的血清转氨酶水平的增加的可能性。基于这些发现，对于口服剂量高于300 mg可能有益的情况，450 mg被鉴定为最有可能以有利的安全性和耐受性提供更高的奥玛环素暴露的口服剂量。

总之，这一1期研究调查了高于300 mg的多个口服奥马西环素剂量的药代动力学(PK)和安全性/耐受性。应用3-时期交叉设计，健康成人随机化为接受奥玛环素(可变顺序的300-、450-和600-mg；n=26)或安慰剂(n=7)每天一次，每个时期5个连续天。在血浆中，奥玛环素最大浓度和总暴露随渐增的剂量而增加，但是小于剂量成比例的(预期的74%至88%)。奥玛环素血浆积累的动力学在剂量水平之间是类似的；第5天的暴露比第1天高~50%。450 mg给药的第1天的奥玛环素血浆浓度与300 mg给药第5天的那些是类似的。尿PK分析表明未改变奥玛环素的部分肾清除和尿排泄。所有剂量通常被良好地耐受。这些结果支持应用每天一次450-mg口服奥玛环素，作为口服给药方案的一部分，诸如应用每天一次450-mg口服奥玛环素(一个或两个剂量)作为负荷剂量，然后降低(stepping down)至每天一次300-mg口服奥玛环素，或在整个治疗中应用每天一次450-mg口服奥玛环素的给药方案中。

实施例3: 3期随机化、双盲、多中心研究，以比较用于治疗具有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的成年对象的口服奥马西环与口服利奈唑胺的安全性和效力

9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素另外称为奥玛环素(OMC)，是第一个氨甲环素抗生素，它是四环素类的半合成衍生物。作为一类，四环素已应用大约70年。它们被良好地耐受，并且在治疗各种细菌感染中证明有效。

奥玛环素已证明针对最常见ABSSSI病原体的活性，所述病原体包括甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。奥玛环素在具有复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的219个对象的2期研究和具有cSSSI的140个对象的主办者终止的3期研究中评估。奥玛环素被良好地耐受，并且证明与确立的比较物(利奈唑胺)类似的效力。

在最近完成的645个对象的全球3期研究中，奥玛环素不劣于利奈唑胺并且被良好地耐受，所述研究比较在治疗具有ABSSSI的成年对象中静脉内(i.v.)和按照口服(p.o.)奥玛环素至静脉内和口服利奈唑胺的安全性和效力。

I. 研究设计

这是3期研究，其设计以证明在治疗具有ABSSSI的成年对象中，与口服利奈唑胺相比，口服奥玛环素的安全性和效力。具体地，研究设计为，在治疗具有已知或怀疑由于革兰氏阳性病原体的ABSSSI的成年对象中，证明口服(p.o.)施用奥玛环素7至14天(10%)不劣于口服施用利奈唑胺7至14天。此外，研究设计为，在治疗具有ABSSSI的成年对象中，证明奥玛环素是安全的；并且观察到的临床反应是由于中和鉴定的ABSSSI致病病原体。最后，在这些成年对象中评估口服奥马西环素的药代动力学(PK)。

实验被设计为随机化(1:1)、双盲、双模拟、活性比较物对照、3期研究，其针对治疗具有已知或怀疑由于一种或多种革兰氏阳性病原体的ABSSSI的成年对象，比较奥玛环素和利奈唑胺。具有大脓肿的对象的入选可为随机化对象的至多30%。在随机化前72小时内接受单个剂量允许的短效抗生素的对象的入选限于随机化对象的不超过25%。通过感染类型(伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒或大脓肿)和接受先前允许的短效抗生素(是或否)，跨越治疗组分层对象随机化。

研究由3个方案定义的阶段组成：筛选、双盲治疗和随访。除血液培养外，所有筛选评估均在随机化前24小时内完成。在第一剂量测试物之前24小时内完成血液培养。符合纳入标准且不符合排除标准的对象被随机分配到治疗组，并在随机化后4小时内在该部位接受他们的第一剂量测试物(奥马西环素或利奈唑胺)。

研究根据U.S. FDA和European Medicines Agency (EMA)关于治疗ABSSSI开发抗微生物药物的指南、加上Infectious Diseases Society of America (IDSA)的指南和来自Biomarkers Consortium of the Foundation for the National Institutes ofHealth的2012更新设计。

比较物药物利奈唑胺已被世界范围内批准用于治疗由革兰氏阳性病原体引起的ABSSSI，并且具有可接受的和良好地限定的安全性概况。利奈唑胺可以口服施用，并且具有治疗由包括MRSA的革兰氏阳性病原体引起的ABSSSI的监管批准。

对象参与研究大约30天。筛选后，个合格的对象被随机分配接受用奥玛环素或利奈唑胺的7至14天的口服治疗。在最后剂量的测试物后大约7至14天发生随访办公室访问，并且在第一剂量的测试物后大约30至37天发生随访电话联系。

为了合格用于本研究中的随机化，除知情同意外，合格的对象满足所有下列关键标准：(1)雄性或雌性，年龄18岁或更高；(2)有合格的皮肤和皮肤结构感染。为了临床试验的目的，所有合格的损害的邻接的所牵涉组织的总表面积大于或等于75 cm²，其计算为最大长度(从头到脚)乘以最大宽度(垂直于长度测量)的乘积，如由调查者应用伤口尺测量的。牵涉的组织定义为表现出以下一种或多种的明确证据的组织：红斑、水肿或硬化；(3)合格的感染的分类是：伤口感染 -一种感染，其特征为来自伤口的脓性引流，具有周围红斑、水肿和/或硬化，在距伤口周缘最短距离中延伸至少5厘米；蜂窝组织炎/丹毒-一种弥漫性皮肤感染，其特征为红斑、水肿和/或硬化的扩散区域；大脓肿-一种感染，其特征为真皮或更深部内脓液的集合，具有周围红斑、水肿和/或硬化，在距脓肿周缘的最短距离中延伸至少5 cm；(4)具有随机化前24小时内全身炎性反应的证据，如通过下列中一项表明：升高的白细胞(WBC)计数(大于或等于10,000个细胞/mm³)或白细胞减少症(小于或等于4,000个细胞/mm³)；升高的不成熟嗜中性粒细胞(大于或等于15%杆状)，不论总外周WBC计数；淋巴受累：淋巴管炎或淋巴结病，其接近和位于建议从合格感染引流的位置；和由调查者记录的发热或体温过低(高于约38.0℃[100.4°F]或低于36.0℃[95.5°F]的温度)。

在筛选阶段期间，建立了每个对象的对象资格和基线特征(基于综合病史和体检，特别注意与研究下感染有关的病史)。如果对象呈现ABSSSI体征和症状，则他们对于筛选合格。例如，在筛选评估中，记录了ABSSSI的类型：伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒或大脓肿，如纳入标准中定义。为了合格，邻接的所牵涉组织(也即，周围红斑、水肿和/或硬化)的总表面积必须大于或等于75 cm²。

还记录了主要感染部位的解剖位置。对于具有多个非邻近感染区域的对象，在筛选时鉴定最严重受影响的部分并将其指定为主要损害部位。注意到存在于感染部位的任何异物(例如，木材、金属、塑料等)的存在和性质。记录了关于感染主要部位的以下信息：接近主要损害部位的淋巴结病的存在；和接近主要损害部位的淋巴管炎的存在；从主要损害部位的引流的存在和描述(浆液性/血清血液的、浆液脓性或脓性)。还提供以下特征的感染的半定量(无、轻度、中度、重度)描述：压痛、水肿、红斑和硬化。

在随机化之前4小时内收集损害大小的筛选评估测量。通过将总损害的从头至脚最大长度与最大宽度(垂直于最大长度)相乘来计算损害的表面积，包括邻近的受累(红斑、水肿和/或硬化)。研究者尺测量可用于记录损害大小。

此外，邀请每个对象报告与疾病状态和治疗效力相关的某些结果或参数，例如在主要ABSSSI损害部位的疼痛等级量表(Numerical Rating Scale for Pain)(0-10)；SF-36v2^® Health Survey(其被称为一般健康调查，因为它可以跨年龄(18岁及更高)、疾病和治疗组使用，如与致力于特定病症或疾病的疾病特异性健康调查相反)。此外，在筛选时局部进行尿试纸。

满足纳入标准但未达到排除标准的对象随机分配到治疗组，并在随机化后4小时内在现场接受他们的第一剂量的测试物。

将对象随机化(1:1)至以下2个治疗臂(arms)中的1个：

● 调查疗法：奥玛环素，450 mg口服每24小时(q24h)2个剂量，随后是300 mg口服q24h。总治疗持续时间为7至14天。

● 参考疗法：利奈唑胺，600 mg口服每12小时(q12h)。总治疗持续时间为7至14天。

研究采用双盲、双模拟设计，其使用奥玛环素安慰剂比较物片剂，所述片剂具有与活性奥玛环素片剂相匹配的大小和形状、并匹配过度包封的安慰剂和过度包封的活性利奈唑胺片剂。为了保持双盲，两个臂上的对象接受相同数量的片剂。

根据目前的实验，双盲治疗时期设计为持续时间7至14天。下表总结了安全性群体中的实际研究药物暴露：

暴露的持续时间的百分比基于接受至少一个剂量的对象。以天表示的研究药物暴露的持续时间 = 最后剂量的日期-第一剂量的日期+1。

随水服用所有剂量的测试物。由于食物对口服奥马西环素的影响，对于奇数剂量的施用有禁食要求。在确定对象服用他们的剂量时的时刻时，考虑这些禁食要求。

II. 效力和评估

在治疗完成后2次访问时评估对象：在对象最后一天研究疗法后7至14天的PTE(疗法后评估)访问，以及在第一剂量治疗后30至37天的最终随访评估。对于被认为是临床成功、并且在PTE访问时或之后没有注意到AE或临床上显著的实验室或ECG异常的对象，可通过电话联系或通过另一互动技术进行最终随访评估。否则，这一评估亲自研究访问进行。

效力分析基于下列关键评估列举

● 感染部位的临床评估

● 损害大小的评估

● 对辅助外科手术的需要的评估

● 感染的微生物学评估

● 通过调查者的临床反应的评估

● 全因死亡率的评估

下面更详细地描述每一个。

a. 感染部位的临床评估

感染部位的临床评估在筛选和每次预定评估时进行，且最终随访评估除外。感染部位的临床评估在第一剂量后48至72小时内进行。检查感染的主要部位，并记录以下信息：从主要损害部位的引流的存在和描述(浆液性/血清血液的、浆液脓性或脓性)；和对于以下特征的感染的半定量(无、轻度、中度、重度)描述：压痛、水肿、红斑和硬化。

b. 损害大小的评估

在筛选和每次预定的评估时进行通过尺的损害测量，除了最终随访评估。

通过将总损害的从头到脚最大长度与最大宽度(垂直于最大长度)相乘，计算损害的表面积，所述总损害包括邻近受累(红斑、水肿和/或硬化)。调查者尺测量用于记录损害大小。

c. 感染部位的微生物学评估

在筛选访问时，从感染部位收集材料并提交给部位当地的微生物学实验室进行革兰氏染色和培养。记录提交的样本类型。关于革兰氏染色的实验室报告包括每个低倍视野(也即，100×)的多形核白细胞数量的半定量描述和所见细菌的描述。还进行血液培养以评估并发的菌血症。

由于感染部位对治疗有反应，重复培养可能在临床上不合适和/或可能没有用于培养的材料。在EOT和/或PTE访问时，仅针对临床失败且需要对研究中的感染进行替代抗菌治疗的对象获得感染部位样本培养物和革兰氏染色。

所有提交到部位当地实验室的样本都针对需氧和适当情况下的厌氧培养评估。培养结果包括对原代培养板上的生物的半定量描述和所有分离物至属和种的水平的鉴定。对利奈唑胺的易感性测试使用实验室选择的标准方法局部进行。这一测试的结果连同临床发现应用以有助于指导疗法。

从感染部位样本或血液中鉴定的所有细菌分离物被提交给中心实验室，用于验证属和种，和用于对奥玛环素、利奈唑胺和一组目前批准的抗生素进行标准化最小抑制浓度(MIC)测试。

如果有革兰氏阴性或厌氧微生物或对利奈唑胺非易感性的微生物的证据，则基于研究者的临床判断进行继续或中止测试物并改变抗菌方案的决定，并记录在来源文档中。

d. 临床结果的评估

临床结果的评估发生在早期临床反应评估(编程方式)、EOT和PTE，如下所述。

i) 在早期临床反应评估的研究下感染的评估

在早期临床反应(第一剂量的测试物后48至72小时)对疗法的反应的正式确定是使用损害测量值以编程方式完成的。

在早期临床反应评估的“临床成功”定义为满足以下所有3项：对象存活；与筛查测量相比，原发损害的大小减少大于或等于20%，没有接受任何替代(救援)抗菌疗法；和对象不满足临床失败或不确定的任何标准(定义参见下文)。

“临床失败”定义为满足以下任何标准：与筛查测量相比，原发损害的大小未减少大于或等于20%；基于确定感染反应不充分以致需要替代(救援)抗菌疗法，测试物中止；对于与研究下的感染不同的感染，对象接受可对研究下的感染有效的抗菌疗法；对象在早期临床反应评估之前发展需要中止测试物的AE和需要替代(救援)抗菌疗法；或早期临床反应评估前死亡。

当对测试物的临床反应不能被充分推断时，给出“不确定”，因为：由于他们撤回同意、失去随访或其它原因，没有看到对象的早期临床反应评估。

ii) 在EOT的研究下感染的临床评估

在EOT访问时(在最后一剂量的测试物之后当天或2天内)，在下文详细表明感染的临床状态。

在治疗结束(EOT)时的“临床成功”评估定义为满足以下：对象存活；并且感染得到充分解决以致不需要进一步的抗菌疗法(这些对象可能有一些与需要辅助(即非抗生素)治疗的感染相关的残留变化，例如，愈合伤口上的绷带、未感染组织(也即，坏死的)的清创术)。

临床失败定义为满足以下任何标准，指定临床失败的主要原因：基于确定感染反应不充分以致需要替代(救援)抗菌疗法，测试物中止；对于与研究下的感染不同的感染，对象接受可对研究下的感染有效的抗菌疗法；或对象在完成计划的测试物方案之前发展需要中止测试物的AE和需要替代(救援)抗菌疗法；对研究下的感染无计划的大外科手术(也即，通常不会在床边进行的手术)；对象在评估前死亡；或其它。

如果对测试物的临床反应不能充分推定，则给出“不确定”。所有适用的均被标记：对EOT评估未见对象，因为他们撤回了同意、失去随访或其它原因。

iii) PTE时研究下感染的临床评估

在治疗后评估PTE访问(对象的研究疗法的最后一天后7至14天)时，表明了与研究下的原发感染相关的以下结果之一：

疗法后评估评价中的“临床成功”被定义为满足以下：对象存活；并且感染得到充分解决以致不需要进一步的抗菌疗法(这些对象可能有一些与需要辅助(即非抗生素)治疗的感染相关的残留变化，例如，愈合伤口上的绷带、未感染组织(也即，坏死的)的清创术。

“临床失败”定义为满足以下任何标准，指定临床失败的主要原因：感染需要用替代(救援)抗菌疗法的额外治疗；对于与研究下的感染不同的感染，对象接受可对研究下的感染有效的EOT和PTE之间的抗菌疗法；对EOT和PTE之间的研究下的感染无计划的大外科手术(也即，通常不会在床边进行的手术)；对象在评估前死亡；或其它。

当对测试物的临床反应不能充分推定时，给出“不确定”。所有适用的均被标记：对EOT评估未见对象，因为他们撤回了同意、失去随访或其它原因。

III. 药代动力学研究

使用群体PK模型分析PK数据。对于群体PK模型，使用稀疏采样方法收集血液样品用于PK分析。样本数量和收集时间表因个别对象而异。在第2天和第3天之间每个对象收集至多4个血液样品。通过新鲜静脉穿刺或通过仅用于该目的的套管收集血液。记录所有剂量的测试物和PK样品收集的日期和时间。将对象的标识、样品编号和至最近的分钟的样品收集时间立即记录在收集管上。将管以1500 × g离心10分钟；将分离的血浆以2个相等的等分试样转移到预先标记的管中；并且管在收集60分钟内在-70℃冷冻。将样品冷冻的时间记录至最近的分钟。

使用特异、灵敏且确证的液相色谱/串联质谱(LC/MS/MS)方法，分析对于奥玛环素的样品。

IV. 安全性监测

不良事件(AE)是在给予测试物的人中或在临床研究中发生的体征、症状、疾病或实验室或生理学观察形式的任何不利、不期望或无计划的事件。该事件不需要与测试物或临床研究因果相关。AE包括但不限于下列：之前存在的状况的任何临床显著恶化；由过量测试物引起的AE，无论是偶然的还是故意的。过量是高于方案中指定的剂量；由测试物的滥用(例如，非临床原因的使用)引起的AE；和与中止使用测试物相关的AE。

使用以下标准对AE的严重性(或强度)分类：

轻度：这些事件通常是短暂的，需要极少或不需要治疗，并且不干扰对象的日常活动。

中度：这些事件导致低水平的不便或对治疗措施的关注。中度事件可能对正常功能造成一些干扰但不造成显著的或永久的伤害风险。

重度：这些事件中断对象日常活动，并且可能需要全身药物疗法或其它治疗。重度事件通常是使无能力的。

严重的不良事件(SAE)是下列AE，其：导致死亡；危及生命(见下文)；需要住院或延长现有住院(见下文)；导致持续或显著的残疾或无能力(见下文)；导致先天性异常或出生缺陷；此外，当基于适当的医学判断，它们可危及对象并可需要医疗或外科干预以防止该定义中列出的结果中的任一(1)时，可不导致死亡、危及生命或需要住院的重要医学事件可被视为SAE。这些事件的实例包括需要在急诊室或家中强化治疗的过敏性支气管痉挛、不导致住院的血液恶液质或抽搐、或药物依赖或药物滥用的发展。

危及生命指按照报告者在事件发生时立即的死亡风险。危及生命的经历不包括以更严重的形式发生则可能导致死亡、但当其实际发生时不产生立即的死亡风险的经历。

住院是医院的正式准许。住院或延长住院构成AE严重的标准；但是，它本身不被视为SAE。在没有AE的情况下，住院或延长住院不由参与调查者报告为SAE。在以下情况中是这种情况：方案要求的程序需要住院或延长住院；住院或延长住院是常规程序的一部分，所述常规程序随后是中心(例如手术后支架去除)；和针对未恶化的之前存在状况的住院。

残疾被定义为人进行正常生活功能的能力的实质性破坏。如果对信息是否构成SAE有任何疑问，则将该信息作为SAE对待。

从签署知情同意书到最终随访评估的时间，记录并报告对象的AE和SAE。指示对象在此期间报告AE和SAE。向主办者报告在与对象最后一次接触后30天内的死亡报告，并且寻求并记录有关死亡原因的额外信息。

对象在所有AE和SAE上进行医学必要的随访，直到事件消退、状况恢复到基线、或者在永久性损伤的情况下直到状况稳定。

AE基于在体检期间检测的体征或症状以及基于对象的临床评估。如果AE需要手术或诊断程序，导致程序的疾病被记录为AE，而不是程序本身。死亡被记录为AE的结果。对于对象的任何意外风险都被迅速报告。

关于相关性，评估了所有AE和SAE的因果关系(也即，是否存在测试物引起事件的合理可能性)。使用以下分类表征关联：

● 不相关：此关联表明测试物与报告的事件之间没有关联。事件可通过其他因素解释，例如潜在的医疗状况、伴随疗法或事故，并且测试物和事件之间不存在合理的时间或生物关联。

● 相关：此关联表明测试物施用和AE之间存在明确的因果关联，或事件是由研究药物引起的合理可能性，和其它状况(并发疾病、疾病状态的进展/表达或并发药物反应)似乎不解释事件。

还评估AE和SAE与方案的潜在关联。方案相关的不良事件是与测试物无关，但被调查者或医学监测者(或指定人员)认为与研究状况有关、也即与对象参与研究的事实有关的不良事件。例如，方案相关的AE可能是与方案所需的医疗过程相关的不利事件。

使用以下标准对AE的严重性(或强度)分类：

● 轻度：这些事件通常是短暂的，需要极少或不需要治疗，并且不干扰对象的日常活动。

● 中度：这些事件导致低水平的不便或对治疗措施的关注。中度事件可能对正常功能造成一些干扰但不造成显著的或永久的伤害风险。

● 重度：这些事件中断对象日常活动，并且可能需要全身药物疗法或其它治疗。重度事件通常是使无能力的。

AE的严重程度的变化被记录为新事件，以允许进行在每个强度水平上评估事件的持续时间。

方案定义的安全性实验室测试结果作为特定实验室安全性分析的一部分来分析。其它时间点的额外实验室检测结果可作为标准临床实践的一部分得到。在整个研究中，实验室相关的异常仅在被认为临床显著、在给定对象的基线评估和临床过程的预期值范围之外、并且不知道是其它AE诊断的一部分时被记录为AE。

使对象合格进入研究的皮肤感染(“合格的ABSSSI”)是独特的，因为有关该感染进展的数据被捕获作为效力分析的一部分。因此，合格的ABSSSI的恶化或进展被记录为临床失败(作为效力评估的一部分)，而不是AE，除非恶化/进展也满足严重AE的标准(在这种情况下事件也报告为SAE)。与之相比，调查者认为与合格的ABSSSI不同的任何新的或继发感染(例如，在不同的解剖位置的继发皮肤脓肿)在所有情况下都被报告为AE，无论是非严重的还是严重的。

V. 数据分析

所有数据分析均符合International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH-E9)和主办者的指导文件和标准。使用Statistical Analysis Software(SAS)进行统计学分析。

在研究开始之前准备包含以下部分并且具有模拟表、图和列表(TFL)壳的SAP。该计划定义了用于分析的群体，概述了用于分析安全性和效力的所有数据处理惯例和指定的统计学方法。作为对主要效力结果和统计学分析的选择的不同监管要求的结果，准备2个单独的SAPs(FDA和EMA各一个)。以下部分表明分析的总体结构和方法。

如下所概述进行初级和次级结果的推论性统计学分析。提供描述性统计学，包括类别变量的数目和百分比、数目、均值、标准偏差(SD)、中值、连续变量的最小值和最大值。所有比较用于奥玛环素比利奈唑胺。也可进行探索性分析。产生个别对象的数据的列表。

分析群体

已经为各种效力和安全性分析定义了许多对象分析群体，如下：

意图治疗(ITT)群体由所有随机化对象组成。

安全性群体由接受测试物的所有随机化对象组成。

修改的意图治疗(mITT)群体由筛选时没有单独的一种或多种革兰氏阴性致病病原体的所有随机化对象组成。

微生物修改的意图治疗(micro-mITT)群体由mITT群体中的对象组成，其在筛选时具有至少1种革兰氏阳性致病病原体(例如，从血液培养物或从基线的主要ABSSSI位点获得的微生物样品的培养物鉴定的细菌病原体)。

临床可评估(CE)群体(CE-PTE和CE-EOT)由所有mITT对象组成，其接受至少一个剂量的测试物，具有合格的ABSSSI，调查者对PTE/EOT访问时临床反应的评估，没有不确定临床反应，并满足与所需评估相关的特定标准。

微生物学可评估(ME)群体包括CE群体中的对象，其在筛选时具有至少1种革兰氏阳性致病病原体(也即，micro-mITT和CE-PTE/EOT群体二者中的所有对象)。

如上定义参与研究的各种对象群体在下面总结：

ITT 群体中的对象处置在下面总结：

* 百分比基于ITT 群体，治疗组间差异的p-值来自Fisher精确检验。

[1] 完成研究治疗的对象。

[2] 完成研究的对象(也即，接受至少一个剂量的测试物和完成EOT、PTE和随访)。

mITT群体中的对象处置在下面总结：

* 百分比基于mITT 群体，治疗组间差异的p-值来自Fisher精确检验。

[1] 完成研究治疗的对象。

[2] 完成研究的对象(也即，接受至少一个剂量的测试物和完成EOT、PTE和随访)。

CE-PTE群体中的对象处置在下面总结：

* 百分比基于CE-PTE群体，治疗组间差异的p-值来自Fisher精确检验。

[1] 完成研究治疗的对象。

[2] 完成研究的对象(也即，接受至少一个剂量的测试物和完成EOT、PTE和随访)。

安全性群体的人口统计学和基线特征在下面总结：

* 年龄从出生日期到知情同意日期计算。

* 治疗组之间差异的p值来自Fisher精确检验(对于分类变量)或Wilcoxon秩和检验(对于连续变量)。

* 对于每个分类参数，百分比的分母是评估该参数的对象的数量。

* CrCl = 肌酸酐清除率。

mITT群体的人口统计学和基线特征在下面总结：

* 年龄从出生日期到知情同意日期计算。

* 治疗组之间差异的p值来自Fisher精确检验(对于分类变量)或Wilcoxon秩和检验(对于连续变量)。

* 对于每个分类参数，百分比的分母是评估该参数的对象的数量。

* CrCl = 肌酸酐清除率。

mITT群体中基线处的主要ABSSSI感染部位在下面总结：

* 百分比基于具有评估的具体参数的对象的数量。

* 如果感染覆盖多个部位，记录主要感染部位的超过一个位置。

[1] 如eCRF上报告的感染的实际类型。

micro-mITT群体中通过属和种的来自ABSSSI部位或血液培养物的基线病原生物在下面总结：

在上表中，百分比基于每个治疗组中的对象数量。从多个样本中分离的具有相同病原体的对象仅针对该病原体计数一次。具有从血液和原代ABSSSI培养物二者中鉴定的相同病原体的对象仅计数一次。MRSA和MSSA被认为是不同的病原体；VRE和VSE被认为是不同的病原体。当呈现金黄色葡萄球菌的按对象计数时，具有MRSA和MSSA二者的对象仅计数一次。当呈现肠球菌属物种的按对象计数时，具有VRE和VSE二者的对象仅计数一次。仅显示了代表性或最丰富的属/种。

主要效力分析

对于所有效力分析，在对象随机化的组中分析对象数据。对于FDA和EMA二者的初步分析，在他们随机化的层中分析对象。

早期临床反应可为临床成功、临床失败和不确定(先前定义的)。不确定反应包括在计算mITT群体中具有临床成功的对象百分比的分母中，并且因而对于FDA的初步分析目的基本上被认为是临床失败。

在PTE效力变量的调查者的临床反应评估被定义为在PTE访问的调查者的临床反应评估，具有在mITT群体中的临床成功、临床失败和不确定的结果(先前定义的)和在CE群体中的临床成功和临床失败。在EOT具有临床失败反应的对象被定义为在PTE的临床失败。不确定反应包括在计算mITT群体中具有临床成功的对象的百分比的分母中，并且因而对于EMA的初步分析目的基本上被认为是临床失败。

为了证明在使用ABSSSI的成年对象的治疗中，奥玛环素的效力不劣于利奈唑胺，通过临床成功率的分析评估以下假设。

在mITT群体中评估早期临床反应终点的零假设和替代假设如下：

H_o: θ_T – θ_C ≤ -∆

H_ai: θ_T – θ_C > -∆

其中临床成功率对于奥玛环素方案是θT和对于利奈唑胺是θC

∆是非劣性(NI)界值并且是0.10。

对于PTE终点可以设置类似的零假设和替代假设，且∆是0.10。对于早期临床反应(FDA)终点，用于临床成功率差异的双侧95%置信区间(CI)方法(使用差异的点估计：奥玛环素反应比例减去利奈唑胺反应比例)用于测试mITT群体中奥玛环素臂相比于利奈唑胺臂的NI。使用Miettinen和Nurminen提出的非分层方法计算95% CI。如果CI的下限高于-0.10(也即，-10%)，认为奥玛环素不劣于利奈唑胺。

对于mITT和CE群体二者中在PTE(EMA)主要效力分析的调查者临床反应评估，应用对于临床成功率差异的双侧95% CI方法(使用差异的点估计：奥玛环素反应比例减去利奈唑胺反应比例)测试奥玛环素臂相比于利奈唑胺臂的NI。使用Miettinen和Nurminen提出的分层(对于随机化分层因子)方法计算95% CI。如果CI的下限高于-0.10(也即，-10%)，认为奥玛环素不劣于利奈唑胺。

分开测试早期临床反应和在PTE的调查者临床反应评估，并且其不是共同主要终点。基于PTE效力批准无效药物的概率为2.5%，不管早期临床反应终点的结果，并且反之亦然。如果在至少1个终点上获胜将导致全球批准，则仅需要进行调整。此外，对于EMA(mITT和CE群体)的共同主要效力终点，不需要α调整，因为NI必须在两个群体中显示以推断NI。因此，对于多个终点没有调整。

mITT群体中在第一剂量的测试物(奥玛环素或利奈唑胺)后48-72小时的早期临床反应在下面总结：

在上表中，CI = 置信区间；差异是奥玛环素和利奈唑胺组之间早期临床成功率中观察的差异。95% CI是基于Miettinen和Nurminen方法构建的，没有分层。百分比基于每个治疗组中的对象数量。

对于奥玛环素和利奈唑胺二者，mITT群体中的早期临床成功率(48-72小时)描绘于图6。参见最左边的条形图对。数据显示，在95% CI(置信区间)，观察的临床成功率中的5.0%差异完全在-0.2％和10.3％之间的统计学非劣性的10%界值内，并且因而满足主要效力点(对于FDA批准)。

在micro-mITT群体中，通过来自ABSSSI位点或血液培养物的基线病原体的第一剂量的测试物(奥玛环素或利奈唑胺)后48-72小时的早期临床反应在下面总结：

在上面的表中，N1 =具有基线病原体的治疗组中micro-mITT群体中的对象的数量；n =特定类别中的对象的数量。百分比基于N1。具有从多个样本分离的相同病原体的对象仅针对该病原体计数一次。具有从血液和原代ABSSSI培养物鉴定的相同病原体的对象仅计数一次。百分比基于具有表明病原体的对象的数量。仅显示代表性或最丰富的属/种。

如果对于mITT群体中的早期临床反应拒绝劣性的零假设，并且对于奥玛环素观察的成功反应比例大于对于利奈唑胺观察的比例，进行优越性的正式统计学分析。如果对于治疗差异的双侧95％CI的下限大于0％，认为奥玛环素优于利奈唑胺。

在通过治疗组随机化层之前72小时，跨越感染类型和接受允许的抗菌疗法的分层因子单独评估主要效力结果。对于每种类型的感染层和每个先前的抗菌疗法层，针对mITT群体计算观察的早期临床反应率差异的双侧95％CI。主要效力结果的额外亚组分析可作为描述性分析进行。

跨越分层因素的这些单独评估的结果在下面总结。

具体地，mITT群体中通过感染类型的第一剂量的测试物(奥玛环素或利奈唑胺)后48-72小时的早期临床反应在下面总结：

在下表中，CI =置信区间；在奥玛环素和利奈唑胺组之间观察到早期临床成功率中的差异。基于Miettinen和Nurminen方法构建每一感染类型内的95% CI，没有分层。百分比基于每一感染类型内每个治疗组中的对象数量。[1] 实际感染类型 = eCRF上记录的感染类型。

通过来自ABSSSI位点或血液培养物micro-mITT群体的基线病原体基于调查者评估在PTE访问的总体临床成功在下面总结：

N1 = 具有基线病原体的治疗组中micro-mITT群体中的对象数量。n = 特定类别中对象的数量。百分比基于N1。具有从多个样本中分离的相同病原体的对象仅针对该病原体计数一次。具有从血液和原代ABSSSI培养物二者鉴定的相同病原体的对象仅计数一次。百分比基于具有表明的病原体的每个治疗组中的对象数量。

进行主要效力结果的额外和敏感性分析(早期临床反应和在PTE的调查者临床反应评估)(数据未显示)。敏感性分析包括：基于随机化分层和单独地基于对象实际所属的层对主要效力结果进行调整的分析，和进行其中所有具有不确定反应的对象被认为是临床成功的分析。

次要效力分析

对每个治疗组计算mITT和CE群体中通过在PTE的调查者评估分类为临床成功、临床失败和不确定的对象的数量和百分比(通过定义，具有不确定反应的对象从CE群体中排除)。应用Miettinen和Nurminen的方法，针对观察的临床成功率中的差异构建双侧未调整的95%CI。对于mITT和CE群体中在PTE的调查者临床反应评估，双侧95％CI仅用于描述性目的，并且未做出N1的结论。

对于micro-mITT群体，呈现早期临床反应的每个反应类别中每个治疗组中对象的数量和百分比。计算ME群体中在PTE访问的通过调查者分类为临床成功和临床失败的对象的数量和百分比。应用Miettinen和Nurminen的方法，对于观察的临床成功率中的差异构建双侧未调整的95% CI。

在micro-mITT和ME群体中提供具有早期临床成功反应的对象的数量和百分比以及通过病原体(包括革兰氏阴性致病病原体和MRSA)的临床成功在PTE的调查者的临床反应评估。

额外效力变量的分析

进行额外的效力分析，以支持主要和次要结果的效力发现。出于描述性目的确定CI，但没有做出NI的结论。

计算ITT群体中第一剂量的测试物后48至72小时分类为早期临床成功、临床失败和不确定的对象的数量和百分比。应用Miettinen和Nurminen的方法，对于观察的临床成功率中的差异构建双侧未调整的95% CI。

对每个治疗组计算mITT和CE群体中通过在PTE的调查者评估分类为临床成功、临床失败和不确定的对象的数量和百分比(通过定义，具有不确定反应的对象从CE群体中排除)。应用Miettinen和Nurminen的方法，对于观察的临床成功率中的差异构建双侧未调整的95% CI。

呈现通过研究访问的描述性总结，包括临床症状和体征(压痛、水肿、红斑、硬化和引流)的适当时从基线的变化、临床症状和体征的完全消退、温度、ABSSSI损害测量(包括损害面积的绝对减少和减少百分比，例如，0至< 5%、5至< 10%、10至< 20%、≥ 20%等)和全身体征。

在ITT群体中总结第一剂量的测试物后15和30天的全因死亡率(ACM)。失去随访的对象被认为对此分析死亡。对ACM计算观察的死亡率中的差异的双侧未调整的95% CI。

在EOT和PTE访问，对micro-mlTT和ME群提供按对象和按病原体的微生物学结果。对于按对象微生物学有利结果率中的差异提供双侧未调整的95% CI。

呈现在mITT分析集中早期临床反应和在PTE的调查者临床反应评估的一致性分析。

安全性结果测量

安全性变量包括在研究过程期间获得的AE的发生率、生命体征的变化、ECG参数和实验室测试结果。对于安全性分析，根据实际接受的治疗分析对象。

对所有治疗中出现的不良事件(TEAE)提供总结表。TEAE定义为在第一剂量的测试物之时或之后的开始日期和时间的AE。AE应用Medical Dictionary for RegulatoryActivities(MedDRA)编码，和通过系统器官类别(SOC)和优选术语(PT)呈现每个治疗组具有每个TEAE的对象的数量和百分比来总结。额外的表格通过经历SAE、重度TEAE、被判断为与测试物相关的TEAE、导致测试物中止的TEAE和特别感兴趣的TEAE的对象的SOC和PT提供总结。

安全性群体中的AE的概述在下面提供：

百分比基于安全性群体。TEAE定义为在第一剂量的活性测试物后发生的AE。

安全性群体中通过系统器官类别和优选术语导致研究药物中止的治疗中出现的不良事件(TEAE)的总结在下面提供：

系统器官类别和优选术语的编码基于MedDRA Version 17.1。百分比基于安全性群体。TEAE定义为在第一剂量的活性测试物后发生的AE。如果对象具有多于一个编码为相同MedDRA类别的TEAE，则该对象仅计数一次。

安全性群体中通过优选术语的最常见(≥2%)治疗中出现的不良事件(TEAE)的总结在下面提供：

优选术语的编码基于MedDRA Version 17.1。百分比基于安全性群体。TEAE定义为在第一剂量的活性测试物后发生的AE。如果对象具有多于一个编码为相同MedDRA类别的TEAE，则该对象仅计数一次。

安全性群体中最常见的GI治疗中出现的不良事件(TEAE)的总结在下面提供：

系统器官类别和优选术语的编码基于MedDRA Version 17.1。百分比基于安全性群体。TEAE定义为在第一剂量的活性测试物后发生的AE。如果对象具有多于一个编码为相同MedDRA类别的TEAE，则该对象仅在最高严重程度计数一次。未显示具有失去的严重程度的TEAE。

描述性地分析以下变量：生命体征(收缩压和舒张压、脉搏率、体温、呼吸率)，包括通过访问从筛选的变化；通过访问临床上值得注意的生命体征(满足SAP中指定的预定义标准)。列出了具有显著生命体征数据的对象。

ECG数据(RR间期，PR间期，QRS间期，QTc，QTc Bazett校正公式[QTcB]和QTcFridericia校正公式[QTcF])在每个预定的评估、并且对于总体最差的筛选后值描述性地总结。还提供在获得12导联ECG的每一访问从筛选的变化。基于最差的筛选后值进行异常值分析。

描述性地分析以下变量：通过访问的实验室变量；通过访问从实验室变量筛选的变化；和通过访问临床上值得注意的实验室值(满足SAP中指定的预定标准)。

生成个体对象实验室数据的列表。满足临床值得注意的预定义标准的值在列表中被标示。

药代动力学

进行群体PK分析以表征PK参数。从剂量的日期和时间以及沿着所有生物分析确定和对象背景信息的血液样品，构建包括具有1个或更多个定量奥玛环素浓度确定的对象的群体PK数据组。如果缺少血液样本或剂量的实际日期或时间，从所有分析中排除相关的PK浓度的生物分析测定。低于定量限的奥玛环素浓度在总结统计中和对于PK参数计算被视为缺失数据。

包括年龄(岁)、体重(kg)、性别和种族/种族特点以及先前确定为重要的其它协变量的变量被并入群体PK数据库。基于人口分析数据组中的对象，报告对于这些变量在筛选的描述性总结。可以从分析中排除异常值。这些是通过观察的浓度比报告的剂量后时间的散点图确定的。将按对象有助于基于模型的分析的样本数量分布制成表格。此外，计算通过研究天或周的样本浓度的简单总结描述性统计学。

关于群体PK模型，来自1期研究的结果表明，奥玛环素PK是线性的，并且静脉内输注后，血浆浓度-时间概况显示3房室配置。因此，可能的结构PK模型将是对静脉内输注具有零级输入和对口服施用具有一级输入的3房室模型。这一PK模型包含参数清除率、分布容积、生物利用度和吸收速率常数。相关的群体模型是非线性混合效应模型。群体模型增加随机效应和PK参数的协变量，以便识别对应于相同对象的跨越观察的个体间的差异和相似性。在群体建模的时间，将首先考虑先前报告的结构PK模型。最初考虑结合额外误差和比例误差的残余误差模型。如果模型的诊断建议虚假收敛，简化(例如，较少的随机影响或替代的残余误差模型)可为适当的。额外的协变量以图表方式(性别、种族/种族特点、年龄)调查，作为模型诊断的一部分，并且一些可保留在最终模型中且另一些在竞争模型中以递送可论证微不足道的影响的估计。观察的浓度比群体估计的和个别估计的浓度的散点图用作总体拟合质量评估的总体评估的一部分。在建模期间，遵循由FDA概述的广泛原则。

计算并总结在稳态的个别基于模型的暴露测量(曲线下面积[AUC]_0-24,ss、至最大值血浆浓度的时间[T_max,ss]、最大血浆浓度[C_max,ss])。

将对于数据适当检查奥玛环素暴露与反应(效力和安全性)之间的关联。群体PK模型将用于计算个别对象AUC和随后可能的AUC/MIC断点。

Claims (48)

1.治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向所述对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗所述对象，其中所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素作为450 mg或600 mg的每天一次口服剂量施用5天或更多天。

2.权利要求1的方法，其中所述每天一次口服剂量是450 mg，其施用5个或更多个连续天。

3.权利要求1的方法，其中所述每天一次口服剂量是600 mg，其施用5个或更多个连续天。

4.治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向所述对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗所述对象，其中所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以口服负荷剂量施用，随后是300-600 mg(例如，300 mg、450 mg或600 mg)的每天一次口服剂量5天或更多天。

5.权利要求4的方法，其中所述口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：一个口服剂量的600 mg的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其在所述300 mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时施用。

6.权利要求4的方法，其中所述口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：一个口服剂量的450 mg的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其在所述300 mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时施用。

7.权利要求4的方法，其中所述口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的300 mg的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在所述300mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前12小时和24小时施用。

8.权利要求4的方法，其中所述口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的450 mg的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在所述300mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前12小时和24小时施用。

9.权利要求4的方法，其中所述口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的600 mg的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在所述300mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时和48小时施用。

10.权利要求4的方法，其中所述口服负荷剂量基本上由下列组成/由下列组成：两个口服剂量的450 mg的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素，其分别在所述300mg、450 mg或600 mg的每天一次口服剂量的第一个之前24小时和48小时施用。

11.治疗人对象的方法，所述对象需要对细菌性皮肤或皮肤结构感染进行治疗，所述方法包括向所述对象口服施用有效量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐，以致治疗所述对象，其中所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素以约450mg/天的剂量口服施用2个连续天，然后以约300 mg/天的剂量施用5天或更多天。

12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述细菌性皮肤或皮肤结构感染是伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒、大脓肿、疖子/疖、痈、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征(SSSS)或深脓疱。

13.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述细菌性皮肤或皮肤结构感染是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。

14.权利要求13的方法，其中所述ABSSSI是社区获得性ABSSSI。

15.权利要求14的方法，其中所述ABSSSI包括伤口感染、蜂窝组织炎/丹毒和/或大脓肿。

16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述细菌性皮肤或皮肤结构感染是皮肤损伤的结果，所述皮肤损伤包括但不限于创伤、外科手术或IV药物应用。

17.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述细菌性皮肤或皮肤结构感染是血管功能不全或水肿的结果。

18.权利要求1-17中任一项的方法，其中在禁食条件下向所述人对象施用9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素。

19.权利要求1-18中任一项的方法，其中每天一次施用所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素(例如，每一口服剂量间隔约24小时施用)。

20.权利要求1-19中任一项的方法，其中治疗所述对象至多并包括约14天、至多并包括约10天、至多并包括约9天、至多并包括约8天、或至多并包括约7天、至多并包括约5天，以致治疗所述对象。

21.权利要求20的方法，其中治疗所述对象7-10天。

22.权利要求20的方法，其中治疗所述对象8天。

23.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述盐是甲苯磺酸盐。

24.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由革兰氏阳性病原体引起。

25.权利要求24的方法，其中所述革兰氏阳性病原体包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、路邓葡萄球菌(Staphylococcus lugdunensis)、链球菌属物种(Streptococcus species)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、轻型链球菌(Streptococcus mitis)、肠球菌属物种(Enterococcus species)(粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(诸如VRE或VSE)或屎肠球菌(Enterococcus faecium)(诸如VRE或VSE))、咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)组(咽峡炎链球菌、群集链球菌(S. constellatus)和中间链球菌( S. intermedius)，其为β-、α-或非-溶血性的)、草绿色组链球菌(Viridans group Streptococci，VGS)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magna)或其组合。

26.权利要求25的方法，其中所述金黄色葡萄球菌是甲氧西林-抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)或甲氧西林-易感性金黄色葡萄球菌(MSSA)。

27.权利要求25的方法，其中所述链球菌属物种包含咽峡炎链球菌组。

28.权利要求25的方法，其中所述链球菌属物种包含β-溶血性链球菌或咽峡炎链球菌。

29.权利要求25的方法，其中所述链球菌属物种包含非溶血性链球菌或中间链球菌。

30.权利要求25的方法，其中所述链球菌属物种包含α-溶血性链球菌或群集链球菌。

31.权利要求25的方法，其中所述肠球菌属物种包含粪肠球菌(VSE)。

32.权利要求25的方法，其中所述链球菌属物种包含酿脓链球菌。

33.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述细菌性皮肤或皮肤结构感染已知或怀疑由革兰氏阴性病原体引起。

34.权利要求33的方法，其中所述革兰氏阴性病原体包含阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、栖牙普氏菌(Prevotella denticola)、产黑普氏菌(Prevotella melaninogenica)或其组合。

35.权利要求1-34中任一项的方法，其中与治疗相关的GI不良事件(AE)主要是轻度的。

36.权利要求1-35中任一项的方法，其中与治疗相关的GI不良事件(AE)不导致疗法的中止。

37.权利要求1-36中任一项的方法，其中最初2个剂量的9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐之后的AUC_0-24是约10,000 ng*h/mL。

38.权利要求1-37中任一项的方法，其中每一剂量的所述9-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-甲基]-米诺环素或其盐作为150 mg片剂施用。

39.权利要求1-38中任一项的方法，所述方法具有约70-100%的临床成功率。

40.权利要求39的方法，其中所述临床成功率是约80-100%、约79-98%、约79-94%、约84-98%、约80-88%或约84-89%。

41.权利要求39或40的方法，其中所述临床成功率在第一口服剂量后48-72小时观察，并且是约79-94%、或约84-89%、或约87.5%。

42.权利要求41的方法，其中所述ABSSSI基本上由伤口感染组成，并且所述临床成功率是约84-94%或约89%。

43.权利要求41的方法，其中所述ABSSSI基本上由蜂窝组织炎/丹毒组成，并且所述临床成功率是约74-84%或约79%。

44.权利要求41的方法，其中所述ABSSSI基本上由大脓肿组成，并且所述临床成功率是约90-98%或约94%。

45.权利要求39或40的方法，其中所述临床成功率是在最后剂量的治疗后约7-14天观察的总体临床成功率，并且是约79-98%、约75-95%、约79-89%、84%、约95-100%或约98%。

46.权利要求45的方法，其中所述ABSSSI基本上由伤口感染组成，并且所述总体临床成功率是约80-85%、或是约82-83%。

47.权利要求45的方法，其中所述ABSSSI基本上由蜂窝组织炎/丹毒组成，并且所述总体临床成功率是约85-91%、约87-88%、或是约88%。

48.权利要求45的方法，其中所述ABSSSI基本上由大脓肿组成，并且所述总体临床成功率是约80-88%或约84%。