CN109771382A - 一种含富马酸替诺福韦二吡呋酯药物的缓释植入剂及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种能有效延长富马酸替诺福韦二吡呋酯在体内作用时间的缓释植入制剂及其制备方法。该植入剂有效延长了有效成分在体内作用时间，减少给药次数，消除了普通制剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷降低药物毒副反应，并且药物释放后经吸收进入体内，提高药物的利用度。药物在皮下组织或者粘膜处缓慢释放，一次给药后可延长药物作用时间1‑3个月，埋置后不影响患者正常生活，保护患者隐私，提高用药顺应性。

Description

一种含富马酸替诺福韦二吡呋酯药物的缓释植入剂及其制备

技术领域

本发明涉及一种抗HIV/HBV缓释植入剂，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯药物的缓释植入剂及制备方法。

背景技术

人类免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋病（AIDS）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属逆转录病毒的一种。

目前HIV感染在全球已呈爆发性流行趋势。迄今为止，全世界共有超过6000万人感染HIV，其中已有2200万人因进展到艾滋病而死亡，目前仍有4000万人为HIV感染者。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。发展中国家发病率高，据统计，全世界大约有20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，全球每年约100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。由于HBV缓慢的病毒清除动力学和自发的基因变异性，目前慢性乙型肝炎的临床疗效仍然不尽如人意。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和HBV反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ是弱抑制剂。目前市售的富马酸替诺福韦二吡呋酯多为口服固体制剂，每天给药一次，给药频繁且不方便，其口服生物利用度低于25%，大部分原料药以原型形式经肾脏和胃肠道排泄。并且，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗疾病为艾滋病和乙肝，两者均为传染性特殊疾病，患者服药期间因隐私问题适应性差。该发明将富马酸替诺福韦二吡呋酯成缓释植入片剂，一方面药物缓慢释放，通过皮下组织或者粘膜吸收，有效延长了有效成分在体内释放时间，减少给药次数，消除了普通制剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷降低药物毒副反应，并且药物释放后经吸收进入体内，提高药物的利用度。另一方面，将富马酸替诺福韦二吡呋酯制成缓释植入片剂，药物在皮下组织或者粘膜处缓慢释放，一次给药后可延长药物作用时间1-3个月，埋置后不影响患者正常生活，保护患者隐私，提高用药顺应性。

发明内容

本发明提供一种能有效延长富马酸替诺福韦二吡呋酯在体内作用时间的缓释植入制剂及其制备方法，该植入剂一方面有效延长了有效成分在体内作用时间，减少给药次数，消除了普通制剂多次给药产生的体内药物浓度峰谷降低药物毒副反应，并且药物释放后经吸收进入体内，提高药物的利用度。另一方面，将富马酸替诺福韦二吡呋酯制成缓释植入片剂，药物在皮下组织或者粘膜处缓慢释放，一次给药后可延长药物作用时间1-3个月，埋置后不影响患者正常生活，保护患者隐私，提高用药顺应性。

针对此问题，本发明制备了一种以富马酸替诺福韦二吡呋酯为主药的缓释植入剂，其特征在于将此药物包裹到由一定比例组成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料载体中，制备成缓释微球，通过制剂手段将缓释微球配合药剂学上可接受的辅料压制成具有一定形状的植入药片，供植入使用。该缓释植入药片中主药通过崩解和载体材料的降解这两条途径从药物中释放出来而发挥药效，从而进一步延长了药物在体内的作用时间。

本发明制备的缓释植入药片，可经皮下、皮内、肌肉、腔内等方式植入。其缓释微球处方中活性药物的重量百分比为0.1-60％，可生物降解的高分子载体材料的重量百分比为20-90％，药学上可接受的其他辅料的重量百分比为1-10％。

可降解的具有生物相容性高分子载体材料选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL) 中的一种或其混合物。

在缓释微球中，其药学上可接受的其他辅料包括乳化稳定剂、赋形剂及溶剂，所述乳化稳定剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、吐温-80等，优选聚乙烯醇(PVA)，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或其混合物。溶剂为可选用的有机溶剂，包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。

在植入药片中，还包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其填充剂可选自乳糖、可压性淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇等，其崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等；其粘合剂可选自羟丙基纤维素、PVP 等；其润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉等。

本发明还提供了该缓释植入片的制备方法，其工艺如下：

1. 将主药和乳化稳定剂溶于水，得内水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O 乳液；然后将W/O 乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W 复乳；

2. 将W/O/W 复乳室温下低速搅拌，除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释微球；

3. 在富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释微球中加入一定量的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，经直接压片，得富马酸替诺福韦二吡呋酯可植入含药植入片剂。

具体实施方式：

为更好地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的保护内容并非限定于实施例。

实施例1 ：

成分	重量/g
		富马酸替诺福韦二吡呋酯	150
聚丙交酯—乙交酯(PLGA)	300
		聚乙烯醇(PVA)	1
甘露醇	10

制备方法：

（1）将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；

（2）将聚丙交酯—乙交酯(PLGA) 溶于二氯甲烷中，得油相；

（3）将（1）步主药溶液移入（2）步溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm 的转速乳匀30秒，得W/O 型乳剂；

（4）配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。

（5）将（3）步所得W/O 型乳剂加入（4）步配好的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm 的转速，乳匀1 分钟，得W/O/W 型复乳室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2 小时，除去有机相，离心，固体用蒸馏水多次洗涤后再离心，收集得缓释微球。

（6）将（5）步中得的微球加入10g 甘露醇，冷冻干燥，得干燥的含药缓释微球。

（7）将100g 干燥的含药缓释微球与50g乳糖、羟丙基纤维素15g、8.5g羧甲基淀粉钠、1.7g 微粉硅胶按等量递增法混合，在压片机上压制成片即得植入片。

制备方法：

（1）将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；

（2）将聚丙交酯(PLA) 溶于二氯甲烷中，得油相；

（3）将（1）步主药溶液移入（2）步溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm 的转速乳匀30秒，得W/O 型乳剂；

（4）配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。

（5）将（3）步所得W/O 型乳剂加入（4）步配好的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm 的转速，乳匀1 分钟，得W/O/W 型复乳室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2 小时，除去有机相，离心，固体用蒸馏水多次洗涤后再离心，收集得缓释微球。

（6）将（5）步中得的微球加入20g 山梨醇，冷冻干燥，得干燥的含药缓释微球。

（7）将100g 干燥的含药微球与65g可压性淀粉、20g PVP、9g羧甲基淀粉钠、2g 微粉硅胶混合均匀，在压片机上压制片即得植入片。

（1）将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；

（2）将聚乙交酯(PGA) 溶于二氯甲烷中，得油相；

（3）将（1）步主药溶液移入（2）步溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm 的转速乳匀30秒，得W/O 型乳剂；

（4）配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。

（5）将（3）步所得W/O 型乳剂加入（4）步配好的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm 的转速，乳匀1 分钟，得W/O/W 型复乳室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2 小时，除去有机相，离心，固体用蒸馏水多次洗涤后再离心，收集得缓释微球。

（6）将（5）步中得的微球加入10g 甘露醇，冷冻干燥，得干燥的含药缓释微球。

（7）将100g 干燥的含药微球与70g乳糖、20g 羟丙基纤维素、15g PVP、2g 微粉硅胶混合均匀，在压片机上压制成片，即得植入片。

（1）将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶解、分散于蒸馏水中，得内水相；

（2）将聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA) 溶于二氯甲烷中，得油相；

（3）将（1）步主药溶液移入（2）步溶液中，室温下置于乳化分散机上以30000rpm 的转速乳匀30秒，得W/O 型乳剂；

（4）配制浓度为0.5％的聚乙烯醇溶液200ml。

（5）将（3）步所得W/O 型乳剂加入（4）步配好的聚乙烯醇溶液中，置于乳化分散机上以5000rpm 的转速，乳匀1 分钟，得W/O/W 型复乳室温下置于机械搅拌器上，以500rpm的转速低速搅拌2 小时，除去有机相，离心，固体用蒸馏水多次洗涤后再离心，收集得缓释微球。

（6）将（5）步中得的微球加入20g 山梨醇，冷冻干燥，得干燥的含药缓释微球。

（7）将100g 干燥的含药微球与115g 预胶化淀粉、20g 羟丙基纤维素、15g PVP、12g 交联羧甲基纤维素钠、2g 微粉硅胶混合均匀，在压片机上压制成片，即得植入片。

Claims (8)

1.一种含富马酸替诺福韦二吡呋酯药物的缓释植入剂及其制备，其特征在于：其药物活性成分为富马酸替诺福韦二吡呋酯，将此药物活性成分包裹到由一定比例组成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料载体中，制备成缓释微球，然后直接压制成具有一定形状的药片，供植入使用。

2.根据权利要求1 所述植入药片，其缓释微球处方中活性药物的重量百分比为0.1-60％，可生物降解的高分子载体材料的重量百分比为20-90％，药学上可接受的其他辅料的重量百分比为1-10％。

3.根据权利要求1 所述植入药片，其缓释微球中高分子载体材料选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL) 中的一种或其混合物。

4.根据权利要求1 所述植入药片，在缓释微球中，其药学上可接受的其他辅料包括乳化稳定剂、赋形剂及溶剂，所述乳化稳定剂选自聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、吐温-80等，优选聚乙烯醇(PVA)，赋形剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖中的一种或其混合物。

5.溶剂为可选用的有机溶剂，包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。

6.根据权利要求1 所述植入药片，其片剂中还包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。

7.根据权利要求1 所述植入药片，其填充剂可选自乳糖、可压性淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇等，其崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠等；其粘合剂可选自羟丙基纤维素、PVP 等；其润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉等。

8.根据权利要求1 所述的植入药片，其制备方法特征为：

（1）将主药和乳化稳定剂溶于水，得内水相；另将高分子材料溶于有机溶剂中，得油相；将油相和内水相置于搅拌器内，高速乳匀，形成W/O 乳液；然后将W/O 乳液加入到聚乙烯醇水溶液中，高速乳匀，形成W/O/W 复乳；

（2）将W/O/W 复乳室温下低速搅拌，除去有机相，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，加入赋形剂，冷冻干燥，即得富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释微球；

（3） 在富马酸替诺福韦二吡呋酯缓释微球中加入一定量的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，经直接压片，得富马酸替诺福韦二吡呋酯可植入含药植入片剂。